基于结构的药物设计
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精品课件
沙可来新 嘧啶苯芥
精品课件 双-β- 氯乙氨基
阿片类止痛药的药效基团
精品课件
1.2.2 毒性基团(toxicophore)
➢ 在一些药物中，如果药效基团所产生的生物效应 为毒性反应，该基团为毒性基团。 ➢ 毒性基团往往存在于对病原体（微生物或癌细胞
） 的化学治疗药物中，毒性的选择性越好，则药物 越安全。 ➢ 其他类药物应避免有毒性基团或潜在的毒性基团
精品课件
诱导力（induction force）：在极性分子—非极
性分子之间，极性分子—极性分子之间，都存在诱导 力。
极性分子与非极性分子接近时，极性分子的永 久偶极产生的电场使非极性分子极化产生诱导偶极。 永久偶极与诱导偶极间的吸引力称为诱导力。诱导力 同样存在于极性分子之间，对极性分子来说，诱导力 是附加的取向力。
精品课件
取向力（orientation force）
取向力发生在极性分子——极性分子之间。 当极性分子互相接近时，分子的永久偶极之间同
极相斥、异极相吸，使分子在空间按一定取向排列吸引， 而处于较稳定的状态。这种永久偶极间的吸引力称为取向 力。
取向力与分子的偶极矩平方成正比，即分子的极 性越大，取向力越大。
有机磷杀虫剂可以将乙酰胆碱酶中的丝氨酸残 基的羟基酯化，使其失去水解乙酰胆碱的活性。
有机磷 类
脱磷酰基 水解作用
其中PX：代表有机磷酸酯杀虫剂 ； X：代表脱离基；PE：磷酰化酶， 反应的三步为： （1）形成可逆性复合体（在酶的阴离子部位）。 （2）磷酰化反应。有机磷是通过酰化反应产生对AchE的抑制作用。 （3）酶的复活。
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氢键
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氢键
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离子键（ionic bond, ion-ion bond） 两个具有相反电荷的离子间的静电
引力。
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偶极-偶极作用（dipole-dipole interaction）
• 在药物和受体分子中， 当碳原子和其他电负 性较大的原子，如N、 O、S、卤素等成键时， 由于电负性较大原子 的诱导作用使得电荷 分布不均匀，导致电 子的不对称分布，产 生电偶极。
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疏水键（hydrophobic bond）：疏水键的本质跟两 个基团的疏水性有关，并非两个集团之间的共价或 非共价作用，就是两个集团的某区域都对水有排斥 作用所以将两个基团连接在一起。
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氢键（hydrogen bond）：
氢原子与负电性杂原子共价结合，与另一具有未共 用电子对的杂原子形成一种弱的静电引力。
产生相互作用，这种相互作用对稳定药物受体复合物起到 重要作用，但是这种离子-偶极的作用比离子产生的静电 作用要弱得多。
• 离子-偶极、偶极-偶极相互作用的例子通常见于羰基类
化合物。
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1.2 药物的结构与生物活性的关系 (SAR)
结构性质 分子体积 电荷分布 立体结构
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药物
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药效基团 药动基团 毒性基团
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1.1.1 药物-受体相互作用
• 空间形状契合 形状互补
• 诱导契合* 通过各自的变构作用——形状互补
• 相互作用力契合 性质互补
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A.空间形状契合： 受体生物大分子的结构具有不对称性，药物
和受体的形状互补才能结合起效。
异丙肾上腺素
肾上腺素
肾上腺素能激动α- 和β- 肾上腺素受体 而异丙肾上腺精素品课仅件能激动β-肾上腺素受体
生物活性物质： 内源性活性调节物：维持机体机能的基本 生理机制。 外源性药物：干预机体生理生化作用。
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外源性药物 受体激动剂（agonist）：药物与内源性物质
一样，产生相似的生物作用。 受体拮抗剂（antagonist）：药物与受体结
合后阻碍了内源性物质与受体结合，而导 致生物作用的抑制。
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C.相互作用力契合
化学反应（即成键）、分子间作用力（即缔合） 药物-受体相互作用力的类型和性质：
共价键>离子键>氢键>疏水精键品>离课子件—偶极键>范德华力>偶极偶极>诱导偶极
共价键（covalent bond）：两个或多个原子共同使用它们的外层
电子，达到电子饱和的状态，由此组成比较稳定的化学结构。
1.2.1 药效基团 （pharmacophore或biophore）
➢ 指一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起 决定作用的分子片段及其三维空间位置结构特征 。
➢ 能被受体所识别、与受体受点结合起关键作用。 ➢ 当与受体受点结合后，产生特定的生理活性。 ➢ 具有类似结构的化合物往往有着相近的药理作用
• 极性分子本身存在的 偶极，是固有偶极。
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诱导偶极作用（induced dipolwenku.baidu.com interaction）
极性分子对非极性分子或极性分子诱导产生的偶极。
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离子-诱导偶极作用（ion-induced dipole in•te药ra物ct分io子n)的偶极受到来自生物大分子的离子吸引，而
立体因素的影响
药物多种对应异构体中只有一个能与受体 发生特异性结合。
β-OH的立体结构对活性影响显著，β-碳为R构型的肾 上腺素左旋体是β-碳为S构型的右旋体的12倍。
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一个对映体完全占据受体结合部位 精品课件
另一个对映体仅能部分匹配
B. 诱导契合(induced-fit)
受体与配体相互作用时，受体结合 部位受药物的诱导而发生构象的变化；柔性 的药物分子也会发生构象变化，产生可逆的 、互补性的契合，即为诱导契合。
第四章 基于结构的药物设计
Structure-based drug design SBDD
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第一节 概述
1.1 受体理论和药物受体相互作用 1.2 药物结构与生物活性的关系 1.3 基于结构的药物设计
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1.1 受体理论和药物-受体相互作用
受体：能识别和结合生物活性物质，并产生 生物效应的结构。
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范德华力 (van der Waals force, VDW)
分为三种作用力：色散力、诱导力和取向力
色散力：所有分子或原子间都存在。分子由于电子的运 动产生的的瞬时偶极间的作用力。
分子的变形性越大(一般分子量愈大，变形性 愈大)，色散力越大。
分子的电离势越低(分子内所含的电子数愈多)， 色散力越大。
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沙可来新 嘧啶苯芥
精品课件 双-β- 氯乙氨基
阿片类止痛药的药效基团
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1.2.2 毒性基团(toxicophore)
➢ 在一些药物中，如果药效基团所产生的生物效应 为毒性反应，该基团为毒性基团。 ➢ 毒性基团往往存在于对病原体（微生物或癌细胞
） 的化学治疗药物中，毒性的选择性越好，则药物 越安全。 ➢ 其他类药物应避免有毒性基团或潜在的毒性基团
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诱导力（induction force）：在极性分子—非极
性分子之间，极性分子—极性分子之间，都存在诱导 力。
极性分子与非极性分子接近时，极性分子的永 久偶极产生的电场使非极性分子极化产生诱导偶极。 永久偶极与诱导偶极间的吸引力称为诱导力。诱导力 同样存在于极性分子之间，对极性分子来说，诱导力 是附加的取向力。
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取向力（orientation force）
取向力发生在极性分子——极性分子之间。 当极性分子互相接近时，分子的永久偶极之间同
极相斥、异极相吸，使分子在空间按一定取向排列吸引， 而处于较稳定的状态。这种永久偶极间的吸引力称为取向 力。
取向力与分子的偶极矩平方成正比，即分子的极 性越大，取向力越大。
有机磷杀虫剂可以将乙酰胆碱酶中的丝氨酸残 基的羟基酯化，使其失去水解乙酰胆碱的活性。
有机磷 类
脱磷酰基 水解作用
其中PX：代表有机磷酸酯杀虫剂 ； X：代表脱离基；PE：磷酰化酶， 反应的三步为： （1）形成可逆性复合体（在酶的阴离子部位）。 （2）磷酰化反应。有机磷是通过酰化反应产生对AchE的抑制作用。 （3）酶的复活。
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氢键
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氢键
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离子键（ionic bond, ion-ion bond） 两个具有相反电荷的离子间的静电
引力。
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偶极-偶极作用（dipole-dipole interaction）
• 在药物和受体分子中， 当碳原子和其他电负 性较大的原子，如N、 O、S、卤素等成键时， 由于电负性较大原子 的诱导作用使得电荷 分布不均匀，导致电 子的不对称分布，产 生电偶极。
精品课件
疏水键（hydrophobic bond）：疏水键的本质跟两 个基团的疏水性有关，并非两个集团之间的共价或 非共价作用，就是两个集团的某区域都对水有排斥 作用所以将两个基团连接在一起。
精品课件
氢键（hydrogen bond）：
氢原子与负电性杂原子共价结合，与另一具有未共 用电子对的杂原子形成一种弱的静电引力。
产生相互作用，这种相互作用对稳定药物受体复合物起到 重要作用，但是这种离子-偶极的作用比离子产生的静电 作用要弱得多。
• 离子-偶极、偶极-偶极相互作用的例子通常见于羰基类
化合物。
精品课件
1.2 药物的结构与生物活性的关系 (SAR)
结构性质 分子体积 电荷分布 立体结构
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药物
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药效基团 药动基团 毒性基团
精品课件
1.1.1 药物-受体相互作用
• 空间形状契合 形状互补
• 诱导契合* 通过各自的变构作用——形状互补
• 相互作用力契合 性质互补
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A.空间形状契合： 受体生物大分子的结构具有不对称性，药物
和受体的形状互补才能结合起效。
异丙肾上腺素
肾上腺素
肾上腺素能激动α- 和β- 肾上腺素受体 而异丙肾上腺精素品课仅件能激动β-肾上腺素受体
生物活性物质： 内源性活性调节物：维持机体机能的基本 生理机制。 外源性药物：干预机体生理生化作用。
精品课件
外源性药物 受体激动剂（agonist）：药物与内源性物质
一样，产生相似的生物作用。 受体拮抗剂（antagonist）：药物与受体结
合后阻碍了内源性物质与受体结合，而导 致生物作用的抑制。
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C.相互作用力契合
化学反应（即成键）、分子间作用力（即缔合） 药物-受体相互作用力的类型和性质：
共价键>离子键>氢键>疏水精键品>离课子件—偶极键>范德华力>偶极偶极>诱导偶极
共价键（covalent bond）：两个或多个原子共同使用它们的外层
电子，达到电子饱和的状态，由此组成比较稳定的化学结构。
1.2.1 药效基团 （pharmacophore或biophore）
➢ 指一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起 决定作用的分子片段及其三维空间位置结构特征 。
➢ 能被受体所识别、与受体受点结合起关键作用。 ➢ 当与受体受点结合后，产生特定的生理活性。 ➢ 具有类似结构的化合物往往有着相近的药理作用
• 极性分子本身存在的 偶极，是固有偶极。
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诱导偶极作用（induced dipolwenku.baidu.com interaction）
极性分子对非极性分子或极性分子诱导产生的偶极。
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离子-诱导偶极作用（ion-induced dipole in•te药ra物ct分io子n)的偶极受到来自生物大分子的离子吸引，而
立体因素的影响
药物多种对应异构体中只有一个能与受体 发生特异性结合。
β-OH的立体结构对活性影响显著，β-碳为R构型的肾 上腺素左旋体是β-碳为S构型的右旋体的12倍。
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一个对映体完全占据受体结合部位 精品课件
另一个对映体仅能部分匹配
B. 诱导契合(induced-fit)
受体与配体相互作用时，受体结合 部位受药物的诱导而发生构象的变化；柔性 的药物分子也会发生构象变化，产生可逆的 、互补性的契合，即为诱导契合。
第四章 基于结构的药物设计
Structure-based drug design SBDD
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第一节 概述
1.1 受体理论和药物受体相互作用 1.2 药物结构与生物活性的关系 1.3 基于结构的药物设计
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1.1 受体理论和药物-受体相互作用
受体：能识别和结合生物活性物质，并产生 生物效应的结构。
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范德华力 (van der Waals force, VDW)
分为三种作用力：色散力、诱导力和取向力
色散力：所有分子或原子间都存在。分子由于电子的运 动产生的的瞬时偶极间的作用力。
分子的变形性越大(一般分子量愈大，变形性 愈大)，色散力越大。
分子的电离势越低(分子内所含的电子数愈多)， 色散力越大。