药物动力学(PK)与药效动力学

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药物动力学(PK)与药效动力学

PD研究
评估药物的疗效和安全性，了解药物对生理功能的影响，确定药物的适应症和用法用量。源自新药临床试验中的PK/PD研究
VS
提供药物的吸收、分布、代谢和排泄数据，以及给药方案和剂量选择依据。
PD数据
提供药物的疗效和安全性数据，包括临床试验结果和不良反应监测数据，以支持新药的上市申请。
PK数据
新药上市申请中的PK/PD数据
药物吸收
研究药物在体内的吸收速率和程度，确定最佳给药途径和剂量。
药物分布
了解药物在体内的分布情况，预测药物在不同组织中的浓度和作用。
药物代谢
研究药物在体内的代谢过程，包括代谢产物的性质和作用。
药物排泄
研究药物从体内排出的途径和速率，评估药物的消除和半衰期。
新药临床前PK/PD研究
PK研究
通过临床试验，进一步了解药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，为临床用药提供依据。
生物信息学
开发新型的生物传感器和检测方法，实现药物在体内实时动态监测，为个体化用药提供更精确的指导。
实时监测技术
利用体外实验模型模拟体内环境，提高PK/PD研究的可靠性和可重复性。
体外实验与体内实验相结合
PK/PD研究技术的发展
个体差异大，不同个体对药物的反应不同，需要更精确的预测和调整用药方案。
02
CHAPTER
药效动力学(PD)概述
药效动力学(PD)是研究药物如何产生预期效果的科学，主要关注药物在体内的效应和作用机制。
定义
通过药效动力学研究，了解药物如何与靶点结合并产生作用，预测药物在不同个体内的效果和安全性，为临床用药提供科学依据。
目标
定义与目标
药物与靶点的相互作用
药物通过与体内的靶点（如受体、酶或离子通道）相互作用，产生药理效应。

药动学与药效学理论的简介

5.351±0.533 1.084±0.177 65.18±4.96
6.12
—
20.73
12.1±4.1
1.3±0.71
—
9
喹诺酮类抗生素的给药方案
❖ PK/PD疗效预测指标 ▪ Cmax/MIC >8 ▪ AUC0-24/MIC
AUC0-24/MIC
革兰氏阴性菌革兰氏阳性菌＞125～250 ＞30～175
不同给药间隔对不同细菌的T>MIC %
750mg/Q8h
1125mg/Q12h
71.6%
55%
60.5%
40.3%
52.7%
35.2%
2250mg/Qd
33.8% 20.1% 17.6%
17
头孢呋辛的给药方案
❖ 头孢呋辛的两种不同给药方案
以1500mg·d-1持续静脉滴注给药与750mg/Tid静脉注射相比，两种给药方案获得的稳态血药浓度相似，总体治愈率相同，但日均费用有明显差异。 β-内酰胺类抗生素的持续静脉滴注更能体现用药的经济学原则。
5
依据PK/PD理论制定给药方案
浓度依赖性抗生素——氨基糖苷类给药方案的制定合适的给药剂量恰当的给药间隔耳、肾毒性
6
庆大霉素的给药方案
❖ 一日一次大剂量给药
氨基糖苷类临床有效率由Cmax/MIC 决定，当Cmax/MIC>8～12时，临床有效率>90%
❖ 间隔24h给药，减少细菌耐药性
MIC(mg/L)
0.25 1 1
MPC(mg/L)
达稳后Cmax mg/L
达稳后Cmin mg/L
1
5.351±0.533 1.084±0.177

抗菌药物PKPD讲解

二、抗菌药物的药效动力学参数（ PD）
1、MIC、MBC
最低抑菌浓度（MICs; Minimal Inhibitory concentrations) 最低杀菌浓度（MBCs; Minimal Bactericidal Concentrations)
通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC 与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。
氨基甙类、氟喹诺酮类、
PK －PD相关性体外杀菌曲线研究
12
10
8
l
m
u/ f
6
c
lg
4
12
10
8
ml
fu/ gc
6
l
4
2
2
0
0
0
0.5
1
2
4
6
8
12 24
0
时间（h）
0MIC 8MIC
1/4MIC 16MIC
1MIC 64MIC
4MIC
0.5
1
0MIC 8MIC
2
4
6
8
时间(h)
1/4MIC 16MIC
3、杀菌曲线
是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。
曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。
9
8
7
CFU
6 5
Log
4 3
2
1
0
1234567
时间
耐药菌中敏菌敏感菌
4、联合药敏指数（FIC）
（Fractional inhibitory concentration index ）

临床药物代谢动力学和药效学

药物作用“量”的概念
量效曲线
药物作用“量”的概念
最大作用强度：指图上药物效应达最大高度，此后剂量增大时效应不再增大。效价强度：指药物产生某一强度的效应所需的剂量。曲线的斜率：大小表示效应随剂量变化的强弱。曲线数值变异程度：平均值的标准差药物安全性：治疗指数：TI=LD50/ ED50， CSF=LD1/ED99
影响药物作用的因素
影响因素主要分为三个方面：一、药物方面的因素： 1、剂量（包括量、间隔、时间等） 2、剂型 3、制药工艺 4、复方制剂

影响药物作用的因素
二、机体方面的因素： 1、年龄 2、性别 3、营养状况 4、精神因素 5、疾病因素 6、遗传因素、种族因素和种属差异
药物的体内过程
二、分布：药物进入血液后通过各种生理屏障向不同部位转运。影响因素：灌注速率、膜扩散屏障（血脑屏障、胎盘屏障）、与血浆蛋白、红细胞及组织成分的结合。有些药物与血管外组织蛋白的结合也明显影响药物的分布。药物的分布是可逆的，如药物可排入胆汁，储存于胆囊，然后排入小肠，最后又被吸收入血液，这个过程称之为肝肠循环。
群体药代动力学

群体药代动力学是研究给与标准剂量药物时，血药浓度在个体之间的变异性。研究这些变异性与个体的各种协变量如年龄、性别、身高、体重、疾病状况、联合用药等情况之间的关系。也就是说，群体药代动力学是建立病人的个体特征和药物动力学参数之间的相互关系的一门科学，它将经典的药物动力学模型与统计学模型结合起来研究药物在人体内的典型处置过程。其目的就是为患者用药个体化提供依据。

临床药物代谢动力学与药效学
河北医科大学第四医院临床药理教研室杜文力

药物动力学与药效动力学的相互关系

整理课件
20
上式整理得:
E
E0
kmt 2.303
(7-1-4)
整理课件
21
（7-1-4）式描述了时间与药理效应之间的
关系。当血药浓度随着时间呈指数函数衰
减时，药理效应则按km的恒定速率衰减，
表现出线性动力学的特性。这时可根据血
药浓度随时间的变化来推测药理效应的变
化规律，许多药物都具有这样的药效动力
C
m 50
不同的药物具有其特定的 E 和m值。 E C对5m0 于估算和确定药物的治疗浓度范围具有指导意义，而m值则能反映出药物在一定浓度范围内，药理效应的变化趋势。m值越大，曲线越陡，表示效应随浓度变化的幅度越大。
整理课件
30
同样根据（7-1-5）式，其药理效应经时变化规律可用下式来描述：
整理课件
53
可乐定血药浓度和血压变化曲线
整理课件
54
用血压的变化（mmHg）表示药效（E），并对（7-1-11）式中第一项和第二项分别作图，见上图。由图可知，血药浓度在 0.5ng/ml以下时，只有降庄效应（E2）；
整理课件
55
当大于0.5ng/ml时，开始山现升压效应 (E1），但总体药效仍表现为血压下降；当血药浓度达到大约10ng/ml时，升压效应和降压效应相等，即E1＋E2＝0,总体药效表现为无效应；
(7-1-8)
整理课件
33
根据（7-1-8）式，以
E lg
Emax E
对 lg C
作图可得一直线，该直线的斜率就是m，
设直线的截距为b，则
。
求出了EmC 5和m0arl，cgm 也()就确定了浓度－效
应关E系C方5m0 程。

抗菌药物的药动学和药效学参数对临床用药的指导作用

国际医药卫生导报２００７年第１３卷第１０期（半月刊）药物与临床药动学（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ＰＫ）和药效学（Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ，ＰＤ）是药理学重要组成部分。

抗菌药物的药物代谢动力学亦称药动学，指用动力学（ｋｉｎｅｔｉｃｓ）的原理与数学模式，定量描述抗菌药物进入体内的吸收（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）、分布（Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）、代谢（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）和排泄（Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）　过程中血药浓度随时间动态变化的规律　。

抗菌药物的效应动力学，简称药效学，是研究抗菌药物浓度和抗微生物效果之间的关系。

１　常用的药动学和药效学参数１．１　生物利用度（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）：系指药物吸收进入全身血循环的速度和程度。

１．２　半减期（ｈａｌｆ－ｌｉｆｅ，Ｔ１／２）：即指血药浓度下降一半所需要的时间。

１．３　ＭＩＣ：（ｍｉｎｉｍｕｍ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）：最低抑菌浓度，抑制细菌生长的最低的抗菌药物浓度。

１．４　ＭＩＣ９０：能抑制９０％以上细菌生长的抗菌药物浓度。

１．５　ＡＵＣ：２４ｈ内稳态血药浓度时间曲线下的面积。

即２４ｈＡＵＣ或ＡＵＣ０－２４，或ＡＵＣ２４。

１．６　ＡＵＣ／ＭＩＣ：即２４ｈＡＵＣ和ＭＩＣ的比值。

１．７　Ｐｅａｋ或Ｃｍａｘ：血药峰浓度，给药后达到的最高血药浓度。

１．８　Ｐｅａｋ／ＭＩＣ（Ｃｍａｘ／ＭＩＣ）：抗菌药物峰浓度和ＭＩＣ的比值。

１．９　ＰＡＥ（ｐｏｓｔ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ）：抗生素后效应，即在去除抗菌药物后，细菌生长仍然被抑制的时间。

１．１０　ｓｕｂ　ＭＩＣ　ｅｆｆｅｃｔ：亚抑菌浓度作用，即在抗菌药物浓度小于ＭＩＣ时，抗菌药物对细菌的抑制作用。

２　抗菌药物根据ＰＫ／ＰＤ分类抗菌药物可分为浓度依赖性抗菌药物和时间依赖抗菌药物。

２．１　浓度依赖性抗菌药物的抗菌作用决定于药物的峰浓度，峰浓度和ＭＩＣ比值越大，抗菌作用越强，ＡＵＣ／ＭＩＣ和Ｃｍａｘ／ＭＩＣ是主要指标，该类抗菌药物主要是氟喹诺酮类和氨基糖苷类。

抗菌药物PK-PD

抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一。
浓度依赖性药物
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax 不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：
结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物。
Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.)
给药方案设计
为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。
T>MIC AUC>MIC 时间依赖性药物T>MIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。
时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物
阿齐霉素等部分大环内酯类、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。主要评价指标：
AUC/MIC， T>MIC T1/2ß PAE 如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可获得较好疗效。
二、抗菌药物的药效动力学参数
5. 抗生素后效应（PAE）抗生素后效应（postantibiotic effects， PAE）
系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。
二、抗菌药物的药效动力学参数
6、抗生素后促白细胞效应（PLAE）
Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475

第九章药代动力学与药效学动力学结合模型

第九章药代动力学与药效动力学结合模型第一节概述药代动力学（Pharmacokinetics，PK）和药效动力学（Pharmacodynamics,PD）是按时间同步进行着的两个密切相关的动力学过程，前者着重阐明机体对药物的作用，即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程；后者描述药物对机体的作用，即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程，后者更具有临床实际意义。

传统的药效动力学主要在离体的水平进行，此时药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系，根据药物的量效关系可以求得其相应的药效动力学参数，如亲和力和内在活性等。

但药物的作用在体内受到诸多因素的影响，因而其在体内的动力学过程较为复杂。

以往对于药动学和药效学的研究是分别进行的，但实际上药动学和药效学是两个密切相关的动力学过程，两者之间存在着必然的内在联系。

早期的临床药动学研究通过对治疗药物的血药浓度的监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）来监测药物效应变化情况，其理论基础是药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系，这一关系是建立在体外研究的基础之上的，这里所说的浓度实际上是作用部位的浓度，但在临床研究中我们不可能直接测得作用部位的药物浓度，因而常常用血药浓度来代替作用部位的浓度。

随着药代动力学和药效动力学研究的不断深入人们逐渐发现药物在体内的效应动力学过程极为复杂，其血药浓度和效应之间并非简单的一一对应关系，出现了许多按传统理论无法解释的现象，如效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值，药物效应的持续时间明显长于其在血浆中的滞留时间，有时血药浓度和效应的曲线并非像在体外药效动力学研究中观察到的S形曲线，而是呈现出一个逆时针滞后环。

进一步研究发现血药浓度的变化并不一定平行于作用部位药物浓度的变化，因而出现了上述的一些现象，所以在体内不能用血药浓度简单地代替作用部位的浓度来反映药物效应的变化情况。

针对上述问题Sheiner等人于1979年首次提出了药动学和药效学结合模型，并成功地运用这一模型解释了上述的现象。

临床药物代谢动力学与药效学

3
药物的体内过程
药物的体内过程包括药物的吸收、分布、生物转化和排泄。
一、吸收：指药物未经化学变化而进入血液的过程。吸收部位有消化道、肌肉和皮下注射部位、皮肤、粘膜、肺等。 1、消化道吸收主要有口腔、胃、小肠、直肠。影响消化道吸收的主要因素有药物、剂型、食物、消化道的功能状态、首过效应、药物相互作用等。
4
药物的体内过程
2、从肌肉和皮下注射部位吸收：药物吸收速率与药物的水溶性和注射部位的局部血流量有关。与口服给药相比，肌注吸收较慢而完全，皮下注射的吸收均匀而缓慢。
3、从皮肤吸收：除小分子外，药物透皮吸收速率主要决定于脂/水分配系数。皮肤用药主要是发挥局部作用。
4、从肺吸收：吸入给药主要用于挥发性气体麻醉药。
t1/2=0.693/K 反映药物从体内消除快慢的指标,
是制定给药方案的重要依据。一次给药后经过3.32个t1/2体内剩10%，经过6.64 t1/2各体内剩1%。
11
药代动力学基本概念
3、生物利用度(F)：药物吸收进入体内的速度与程度。 F = AUCiv×100% 影响F的因素: 1) 吸收前的药物降解; 2) 吸收后的首过
临床药物代谢动力学与药效学
1
药代动力学概述
药物代谢动力学一般简称为药代动力学（pharmacokinetics,PK)，是将动力学原理应用于药物的一门科学，主要是研究体内药物及其代谢物随时间动态量变规律，即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系，研究这些动态行为如何影响药效，其本身又如何受药物输入方式（剂型、剂量、给药途径等）以及机体条件（种族、性别、年龄、疾病状况）的影响。药代动力学原理对涉及药物的实验设计及数据处理、对新药研制、药物制剂的体内质量控制，特别是临床合理用药具有重要的实用价值。

微透析技术在药动-药效学(PK-PD)结合研究中的应用

• 不仅可以提供PK信息,而且可以同时进行PD研究,对于全面反映药物、机体及微生物三者之间的关系,评价药物疗效,制定最佳的给药方案具有重要的理论和实际意义。
Delacher等利用MD技术研究了环丙沙星的体内PK行为,并将其与体外PD模拟实验相结合,预测药物的浓度-效应关系。对8名受试者注射环丙沙星各200 mg,采用MD技术监测其体内游离态环丙沙星浓度随时间的动态变化。随后将来自于患者体内的铜绿假单胞菌在体外培养,根据体内浓度-时间曲线模拟体外给药。
微透析技术在药动-药效学结合研究中的应用
• 中枢神经系统药物 • 自主神经药物 • 抗感染药 • 抗肿瘤药 • 其他药物
自主神经药物
• 对于自主神经药物,MD技术不仅能够持续监测其在血浆(Cp)及组织间液(CISF)中的游离态浓度,而且能够同时对组织及细胞外的生化指标进行测定,有利于对自主神经药物在体内的浓度-效应关系进行更加深入的了解。因此,在自主神经药物的PK-PD结合研究中具有重要意义。
综上所述,与传统取样技术相比,MD对动物的损伤较小,能够实现对组织的长时间取样而不引起体液损失,单个动物获得的信息量大,减少了动物个体差异对实验造成的误差,是PK-PD结合研究的重要工具。
通过MD/PK-PD实现对组织或细胞外游离态药物浓度及其相应药理效应的同时研究,不仅有利于进一步明确药物的剂量-效应关系,制定临床最佳给药方案,而且也为个体化给药提供了科学依据。
结果表明,通过MD/PK-PD能够有效地将环丙沙星的药物浓度与其所产生的效应相联系,预测药物的体内PD行为,为确定合理的给药剂量提供科学依据。
微透析技术在药动-药效学结合研究中的应用
• 中枢神经系统药物 • 自主神经药物 • 抗感染药 • 抗肿瘤药 • 其他药物

PKPD理论

1、血药峰浓度（Cmax或Ppeak）:指给药后所能达到的最高血药浓度。
2、达峰时间（tmax或tpeak）：指给药后达到血药峰浓度所需的时间。
3、药-时曲线：是指药物进入人体后其浓度随时间变化的动态曲线，该曲线下面积即为药-时曲线下面积（AUC）。 4、生物利用度（F）：指药物吸收进入血液循环的速度和程度，一般采用 Cmax和tmax表示吸收速度，AUC表示吸收程度。 5、半衰期(t1/2):指药物自体内吸收、分布、消除一半所需的时间，有吸收半衰期（t1/2ka）、消除半衰期（t1/2ke）等。肾功能减退患者使用主要经肾排泄出的药物是t1/2可明显延长，使药物在体内蓄积。 6、表观分布容积（Vd）：指血药浓度与给药剂量或体内药量间的一个比值，与人体体液的真实容积无关，无直接的生理意义。 7、清除率（Cl）：指药物经肾、肝、肺和皮肤等各途径自体内清除的速率。肾功能损害时某些经肾排泄的药物清除率明显降低，清除减慢。
4、防突变浓度（MPC）：指防止耐药突变株被选择性富集生长所需的最低抗菌药物浓度。 5、突变选择窗（MSW）：指MIC与MPC之间的浓度范围。 6、选择指数（SI）：指MPC与MIC的比率。SI值越大，说明抗菌药的防突变能力越低；SI值越小，说明抗菌药的防突变能力越强。
7、抗菌药物折点：折点是药敏试验中用来判断菌株对抗菌药物的敏感性或耐药性的界值。根据试验方法的不同，折点可用浓度(mg/L或μg/ml)或抑菌圈直径(mm)表示。通常情况下，所有药敏试验均需依据折点将实验结果解释为敏感、中介或耐药。“折点”有多种解释：(1) 野生型折点指用于区分野生株菌群、获得性或选择性耐药菌群的MIC界值，有时也称为微生物学折点； (2)临床折点：用于区分预后良好的感染病原菌和治疗失败的感染病原菌，临床折点来源于感染患者的前瞻性临床研究；(3)PK/PD折点：来源于感染动物模型，并依据抗菌药物的PK/PD参数，通过数学或统计学方法推广至临床。

药物的药代动力学与药效动力学研究

药物的药代动力学与药效动力学研究药物的药代动力学（Pharmacokinetics, PK）和药效动力学（Pharmacodynamics, PD）是药物研究领域中两个重要的方面。

药代动力学主要研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，而药效动力学则关注药物与生物体之间的相互作用及其产生的治疗效果。

一、药代动力学药代动力学是研究药物在体内经历吸收、分布、代谢和排泄各个过程的科学，它不仅可以评价药物在体内的行为和转化过程，还可以为合理用药提供理论依据。

1. 吸收过程药物的吸收是指药物从给药部位进入血液的过程。

给药途径的不同会对药物的吸收速度和程度产生影响。

常见的给药途径有口服、注射、贴敷等。

药物在吸收过程中常常受到生物利用度的影响，生物利用度反映了药物经过吸收后进入循环系统的百分比。

2. 分布过程药物吸收后，会通过血液循环到达不同的组织和器官。

药物的分布取决于药物本身的特性，如疏水性、亲脂性等。

另外，药物分布还受到组织灌注率、药物与组织结合等因素的影响。

3. 代谢过程药物在体内经过代谢被转化为代谢产物，常通过肝脏中的酶系统进行代谢作用。

代谢过程会使药物变为活性或无活性物质，并进一步影响药物的药效和副作用。

4. 排泄过程药物代谢后生成的代谢产物通过排泄途径离开体内。

主要的排泄途径包括肾脏排泄、肝脏排泄、胆汁排泄和肠道排泄。

药物的排泄速率可以通过药物在体内的消除半衰期来评估。

二、药效动力学药效动力学研究药物与生物体之间的相互作用，旨在了解药物对生物体产生治疗效果的机制和过程。

1. 药物与受体结合药物的药效是通过与特定的受体结合而发挥作用的。

药物与受体的结合方式可以分为竞争性结合和非竞争性结合。

受体结合后药物即可引发一系列的生物反应。

2. 药物的效应药物的效应与剂量和响应之间的关系密切相关。

药物的有效剂量（Effective Dose, ED）指的是引起预期效应的最小剂量，而最大效应则由最大可接受剂量（Maximum Tolerated Dose, MTD）决定。

pk-pd关系

m kmt 0 m kmt 0
（7-1-6）
• 利用（7-1-5）式，可根据血药浓度和药理效应
数据，对药动学和药效学关系进行研究。对
（7-1-5）式进行变换得：
E C m Emax E EC50
m
（7-1-7）
• 两边取对数得：
E m lg m lg C lg EC50 Emax E
产生治疗作用。
• 如以胃酸分泌的抑制率为药理效应强度指
标，测定静脉注射给药后，不同时间法莫
替丁血药浓度以及相应时刻的胃酸分泌抑
制率，可研究其药物动力学和药效动力学
的关系。
•
研究选择健康志愿者10例．静脉给予法莫替丁20mg，于给药后不同时间分别取静脉血测定血药浓度，同时测定相应时间的胃酸分泌量，根据下式计算胃酸分泌抑制率：
•
如何描述S形曲线的特点，进一步揭示药
理效应和血药浓度之间的关系，最初由
A.V.Hill提出了用如下方程来描述：
Emax .C E m m EC50 C
m
（7-1-5）
•
式中E为血药浓度等于C时所对应的药理效应强
度； Emax为药理效应强度的最大值，即当C
m 为药理效应强度达最大值的 50
物动力学原理和药时曲线方程，我们很容
易计算得到药物作用的持续时间。
要有以下几种：
（1）药理效应部位在外周房室
• 通常一些二房室或三房室模型药物，其药
理作用具有上述现象（见下图）。
药理效应部位在外周房室的药效曲线
• 即当初始血药浓度很高时，其药理效应并
不强，甚至很弱。因为作用部位不在中央
室，而在周边室。
• 当血药浓度进一步分布到周边室后，才逐

药物动力学-药效动力学联合模型的研究概况

药物动力学-药效动力学联合模型的研究概况胡苹;李玉平【摘要】@@ 药物动力学(pharmacokinetics,PK)-药效动力学(pharmacodynamics,PD)联合模型是将PK与PD紧密结合,用于研究药理效应随时间变化规律的一种模型.此模型可应用于药物开发的临床前和临床试验的各个阶段.本文介绍了该领域的一些概念和国内外研究概况,包括:效应室理论和Hill's方程,PK-PD联合模型的属性,常用计算程序,应用及国内外研究实例.【期刊名称】《湖南中医药大学学报》【年(卷),期】2011(031)006【总页数】3页(P62-64)【关键词】药物动力学;药效动力学;药物动力学-药效动力学联合模型【作者】胡苹;李玉平【作者单位】上海市肺科医院药剂科,上海200433;上海市肺科医院药剂科,上海200433【正文语种】中文【中图分类】R96药物动力学（pharmacokinetics, PK）-药效动力学（pharmacodynamics, PD）联合模型是将PK与PD紧密结合，用于研究药理效应随时间变化规律的一种模型。

此模型可应用于药物开发的临床前和临床试验的各个阶段。

本文介绍了该领域的一些概念和国内外研究概况，包括：效应室理论和Hill’s方程，PK-PD联合模型的属性，常用计算程序，应用及国内外研究实例。

PK是定量研究药物在体内随时间变化规律的科学，PD是定量地研究药物的药理效应随浓度变化规律的科学，长期以来，二者被认为是两门分离的学科。

药物的药理效应是我们最关注的内容，许多药物药效过程很复杂，PK虽然提供了药物的体内行为，但不能提供药效信息，这就需要将PK与PD的结合。

近年来，PK-PD联合模型能定量描述药物的效应-时间过程，还能解释造成这种效应-时间过程的原因[1]。

通常PK提供的是血液中药物浓度的变化，但药物的作用部位一般不是血液。

药物从血液分布到作用部位需要一定时间，这就导致了药物效应的变化滞后于血药浓度的变化[2]。

抗菌素-专业术语

血中浓度
在允许范围内增加单次剂量：相当于相对降低了MIC值
MIC
B
A 时间依赖型抗菌素
B’
A’ 时间
抗生素后效应
(Postantibiotic effect,PAE)
指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于MIC或清除后，细菌的生长仍然受到持续的抑制效应。
即细菌暴露于抗菌药物后，洗去抗菌药物后，数量增加十倍（1log10单位）所需的时间与对照组的差值。
最小杀菌浓度（minimum bactericidal concentration,MBC）
指能使活细菌减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标
MIC和MBC参数的不足，反应体外抗菌活性，不能真实反应体内的时间过程
血药浓度与疗效及毒性关系
血药浓度
PAE（抗生素后效应）
对革兰阳性细菌大多数b-内酰胺类抗生素和许多其他抗生素均具有约1〜2hr的PAE
对革兰阴性细菌大多数b-内酰胺类抗生素的PAE可以忽略氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗生素具有≥2hr的PAE
PAE与细菌和药物种类的关系
当药物作用于敏感的革兰氏阳性球菌时，几乎所有抗菌药物均产生PAE；
仅有部分抗菌素对革兰氏阴性杆菌产生PAE。
对于革兰氏阴性杆菌，氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素、氯霉素以及利福平等可产生PAE；
β-内酰胺类中仅有碳青霉烯类对革兰氏阴性杆菌产生较
长的PAE。
抗生素后促白细胞效应（PALE）
是抗生素产生PAE效应公认的学说之一。PALE指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更容易被吞噬细胞识别与杀伤。吞噬细胞能摄取高浓度阿奇霉素，并转运至感染部位，在感染靶组织释放药物，从而产生了抗生素与吞噬细胞的协同杀菌作用，并极大提高了感染部位的药物浓度。该效应也称“特洛伊木马现象”。

药物动力学(PK)与药效动力学