基因突变和损伤DNA的修复
第二章基因突变和损伤DNA的修复
二、基因突变的类型
基因突变可从突变发生方式、引起的表型和遗传物质改变等几 个方面进行分类。
按突变体表型特征可将突变体分为以下4类。如： 失去产生孢子、荚膜和鞭毛的能力。 2 生化突变型： 没有任何形态效应的突变体。常见的是营养缺陷型，由于 代谢过程的缺陷，其生长必需在培养基中加入某种物质。抗药 性突变也这种类型。
5 稀有性：突变的稀有性是指在正常情况下，突变率往往是很 低的。
第二节 基因突变的分子基础
一 碱基置换及其对遗传信息的影响
碱基置换：是指DNA分子上的一种碱基被另一种碱基所替代
碱基置换又可分为两种类型：
一种嘌呤核苷酸被另一种嘌呤核苷酸， 或一种嘧啶核苷酸被另一种嘧啶核苷酸 所替代称为转换（transition） 一种嘌呤核苷酸被一种嘧啶核苷酸，或 一种嘧啶核苷酸被一种嘌呤核苷酸所替 代称为颠换（transversion）
突 变 可 分 为 自 发 突 变 和 诱 发突 变 。 自发 突 变 （ spontaneous mutation）是指在自然条件下出现的基因突变。 诱发突变（induced mutation）简称诱变，是指利用物理、化 学和生物因素人工诱发产生的基因突变。
自发突变并不是无缘无故地发生的，而只是相对诱发突变而言。 事实上，自发突变也是在自然条件下各种理化和生物因素作用 的结果，只是无人为因素干扰。因此，自发突变和诱发突变并 没有本质的差异，所不同的是通过人工诱变，显著地提高了突 变频率。
直至1988 年, Cairns 等人通过实验向这一传统观点提出了 挑战. 他们以大肠杆菌乳糖利用缺陷株F’40为材料, 采用非致 死的乳糖为选择条件,对适应突变的可能性作了考查, 结果发现 , 当F’40细胞被涂布于以乳糖为惟一碳源的选择平板延长培养 时, Lac+回复子菌落可在涂平板后的几天内不断产生, 而在同 一时期内, 未被选择的中性基因的突变频率没有增加, 这些回 复子可归于两种来源, 即依赖于生长的发生在涂平板前的随机 突变和不依赖于生长发生在选择平板上的非随机突变, Cairns 称后者为定向突变，其后被称之为适应突变(adaptive mutation). 根据上述结果, Cairns 提出了适应突变假设: 在非致死的选 择条件下, 处在静止期的细胞具有选择有利突变的某种机制. 这一开创性研究成果, 在国际上引起了强烈反响. 在其后的10 多年中, 已在细菌和真核生物酵母的许多基因位点上观察到了 适应突变现象.
第十三章基因突变与DNA损伤修复
13.5 DNA损伤修复机制
13.5.1 光复活(photoreactivation) １概念：可见光存在的条件下，在光复活酶作用
下将UV引起嘧啶二聚体分解为单体的过程。 ２过程 ①光复活酶与T=T结合形成复合物; ②复合物吸收可见光切断T=T之间的C-C共价键,
使二聚体变成单体; ③光复活酶从DNA链解离。
2）错义突变: 一个氨基酸的密码子被另一个氨基酸的密码子所 取代。
有些错义突变严重影响蛋白质活性甚至完全无活性，从而影 响了表现型。如果该基因是必须基因，则称为致死突变。
有些错义突变的产物仍有部分活性，使表型介于野生型与 突变型之间的中间类型，称为渗漏突变。
有些错义突变不影响或基本上不影响蛋白质的活性，不表现 明显的性状变化，称为中性突变。
连接酶活性来完成，以修复AP位点。
13.5.3 错配修复系统
修复杂种DNA错配碱基及基因转变。
13.5.4 重组修复
(1)复制：以损伤单链为模板复制时，越过损伤部位，对应位 点留下缺口；未损伤单链复制成完整双链。 (2)重组：缺口单链与完整同源单链重组，缺口转移到完整链， 使损伤单链的互补链完整，损伤单链仍然保留。 (3)再合成：转移后的缺口以新的互补链为模板聚合补齐。
13.4 动态突变
在基因的编码区、3’或5’-UTR、启动子区、内含子区 出现的三核苷酸重复，及其他长短不等的小卫星、微卫星序 列的重复拷贝数，在减数分裂或体细胞有丝分裂过程中发生 扩增而造成遗传物质的不稳定。亦称为基因组的不稳定性， 可造成基因功能丧失或获得异常改变的产物。可能的原因是 重复序列可诱发复制滑动。
重组修复：
1）复制：当合成到损伤部位时， 子代DNA链中与损伤部位相 对应的部位出现缺口。
基因突变与DNA损伤修复
烷基化和自然脱氧核糖核 苷酸降解等原因可能引起 复制错误，导致基因突变。
现代分子生物学技术可以 快速准确地检测出基因突 变和DNA结构机制等问题。
DNA损伤的原因
紫外线
紫外线是引起DNA损伤最常见的因素之一，可 导致单链断裂和交联。
氧化应激
氧化应激会造成氧自由基产生过多，从而导致 DNA碱基的氧化损伤。
结论与展望
DNA损伤与基因突变不可避免，但保护机制和修复工具应用的全面提高，为基因突变导致的病症的治疗与 预防带来新的可能。
• 因修复机制本身出错 • 特定 DNA 片段受到修复机制的攻击而发生突变
DNA修复与肿瘤治疗
1 DNA损伤修复与放疗 2 DNA修复抑制剂的应 3 单倍型复制机制治疗
敏感性
用
单倍型复制技术是现代医
癌细胞在放疗过程中的
利用药物抑制癌细胞的
学常用的生物基因治疗方
ห้องสมุดไป่ตู้
DNA 损伤和修复不如正常
DNA 修复机制，达到治疗
法之一，也具有巨大的发
细胞，临床上也用此方法
的目的。
展前景。
达到治疗肿瘤的目的。
DNA修复的临床应用
1
抗肿瘤药物筛选
根据药物抑制细胞生长的机制和细胞的 DNA 修复状况来优化方案。
2
个体化肿瘤治疗
根据患者的 DNA 修复能力和药敏信息量身定制治疗方案，提高治疗效果。
3
预防癌症
结合家族遗传病史和部分癌症与 DNA 修复相关的报道，开展“DNA九项检测”等预防性检测。
基因突变与DNA损伤修复
基因突变与DNA损伤修复是生物学研究的重要领域。本次演讲将从DNA结构、 损伤原因、修复机制、与基因突变关系和肿瘤治疗等多个方面为大家深入阐 述。
基因突变与DNA损伤修复机制的关系
基因突变与DNA损伤修复机制的关系人们常说，基因决定我们的一切。
基因是人类遗传信息的媒介，它决定了我们的生命基因，我们的体质和性格，部分决定了我们的疾病易感性。
每个人都有基因突变的可能，多数情况下，人体有自己的DNA损伤修复机制来纠正基因突变。
然而，一旦出现对修复机制来说复杂或无法处理的严重损伤，可能会增加基因突变的风险。
基因突变和DNA损伤修复机制之间的关系是怎样的呢？一、基因突变的形成基因突变是指DNA序列发生了一些突变，引起蛋白质合成发生变化。
虽然基因突变本身不一定造成问题，但某些基因突变可能导致疾病。
基因突变可以分为两类，一是基因点突变，二是基因大片段突变。
基因点突变是指一种或多种碱基发生变化，例如碱基替换（由一种碱基替换为另一种碱基）和插入或删除碱基。
基因大片段突变是指一段基因长度发生了变化，通常是由一些插入或删除事件引起。
基因突变的发生主要有两个原因。
第一个原因是自然突变，自然有一定比例的错误率。
在DNA复制过程中，DNA聚合酶（polymerase）会偶尔插入错误的碱基或产生插入或缺失。
这种错误可能最终导致基因突变。
第二个原因是暴露于致突变性物质中，例如化学物质，辐射和病毒等。
二、DNA损伤修复机制在人体内，DNA损伤是难以避免的。
DNA受到大量的化学，物理，生物诱导因素的侵害，包括氧自由基，辐射和其他环境因素。
我们的机体内包含了各种各样的DNA损伤修复机制，可以帮助我们纠正DNA损伤。
DNA损伤修复机制包括直接修复，错配修复和核苷酸切除修复等。
直接修复基本上不改变DNA碱基序列，而是对损伤进行修复。
错配修复修复碱基的错误配对。
核苷酸切除修复首先切除一个带有损伤的DNA碱基，并用新碱基代替它。
三、基因突变和DNA损伤修复机制之间的关系虽然DNA损伤修复机制可以极大地减少基因突变的发生概率，但有时错误的修复机制可能会导致基因突变或DNA损伤。
例如，一个DNA双链断裂可能被误修复成一个包括不完整的碱基配对的单链。
基因突变和DNA损伤修复疗法对癌细胞治愈效果
基因突变和DNA损伤修复疗法对癌细胞治愈效果癌症是一种严重威胁人类健康的疾病，但随着科学技术的进步，人们对于癌症的治疗方法也在不断创新和发展。
基因突变和DNA损伤是癌症发生和发展的关键因素，因此，研究基因突变和DNA损伤修复疗法对癌细胞的治愈效果具有重要意义。
基因突变是指生物体遗传物质中某个基因发生改变，可能导致基因表达异常或功能异常。
在癌症中，基因突变是一种常见现象，它可以使正常细胞转化为癌细胞，并促使癌细胞的增殖和扩散。
因此，研究基因突变对癌细胞治愈的效果十分重要。
DNA损伤是指DNA分子链上发生的各种结构和化学上的改变，包括环境因素、放射线等引起的损伤。
DNA损伤是癌症的一个主要诱因，因为损伤的DNA容易导致细胞遗传信息的改变，从而使细胞发生突变。
研究DNA损伤修复疗法对癌细胞治愈的效果，有助于寻找治疗癌症的新途径。
基因突变和DNA损伤修复疗法的研究已经取得了一些突破性进展。
一种重要的治疗方法是基因治疗，它通过改变癌细胞的基因表达，抑制癌细胞的增殖和扩散。
例如，通过激活肿瘤抑制基因，可以抑制癌细胞的生长。
另外，通过改变细胞的DNA修复机制，也可以增强对癌细胞的治疗效果。
例如，DNA损伤修复酶PARP在DNA双链断裂修复中起着重要作用，研究发现通过抑制PARP可以增强对癌细胞的杀伤作用。
这种治疗方法被称为PARP抑制剂疗法。
除了基因治疗和PARP抑制剂疗法，还有一些其他的基因突变和DNA损伤修复疗法被用于治疗癌症。
例如，免疫治疗是一种通过免疫系统来识别和杀死癌细胞的治疗方法。
通过改变癌细胞的基因表达，使免疫系统能够更好地识别和攻击癌细胞，从而达到治愈癌症的效果。
此外，还有一些靶向治疗方法，如激酶抑制剂和抗血管生成剂等，通过靶向突变基因或影响癌细胞的DNA修复机制，以达到治愈癌症的目标。
虽然基因突变和DNA损伤修复疗法在癌症治疗中取得了一些重要进展，但仍然存在一些挑战。
首先，癌症是一种极其复杂的疾病，其中涉及的基因突变和DNA损伤修复机制非常复杂。
13 基因突变与DNA损伤修复
a基因是由野生型基因a+改变成的一种 非野生型等位形式，a基因的出现，可看作 发生了一个突变事件（mutation event）。
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离开野生型等位基 因的变化称正向突变
（forward mutation）：
回复到野生型 的变化称反突变
（reverse mutation）
a+→a 或 （B+→B）。
在植物中如果切割包含突变体细胞区的 一段枝条栽培，长成的植株可能产生来自突 变体区的生殖组织，这就意味着突变的体细 胞可以产生具有花朵的枝条而传递。
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（2）生殖细胞突变（germinal mutation）
生殖细胞突变发生在种系（germ line） 中。如突变的性细胞参与受精过程，突变基 因就会传给下一代。
取代DNA中碱基； 改变碱基使之发生错配； 破坏碱基使之在正常情况下无法和任何 碱基配对。
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①碱基类似物
某些化学物质和正常碱基结构类似，有 时它们会替代正常碱基而掺入DNA分子。
这些碱基类似物进入DNA后，由于它 们的配对能力不同于正常碱基，便引起DNA 复制过程中其对应位置上插入不正确碱基。
例，T4噬菌体的温度敏感突变型 在25℃时能在E．coli细胞中正常生长，形 成噬菌斑， 但在42℃时不能生长。 利用条件致死突变体（型）可以研究基因作 用的敏感时期。
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以上只是从突变对于表型的效应的大致 分类，实际上各类突变间无法明确划分而是 互相交叉的。 从基因作用的角度来说，几乎所有基因 的突变都是生化突变， 任何基因的表达都依赖于体内或体外各 种条件， 从广义说，任何突变都是条件型的。
DNA修复与基因突变
DNA修复与基因突变DNA是构成生物遗传信息的基本单位，也是决定个体遗传特征和生物功能的关键分子。
然而，由于各种内外因素的干扰，DNA分子会产生各种损伤和突变。
为了保证遗传信息的稳定传递和维持细胞功能的正常运作，生物体进化出了一套复杂的DNA修复机制。
一、DNA损伤与修复DNA损伤是指DNA分子在生物体内受到各种内源性和外源性刺激后发生的结构和序列上的改变。
常见的DNA损伤包括单链断裂、双链断裂、碱基损伤以及DNA交联等。
1. 单链断裂单链断裂是指DNA链的一个核苷酸碱基与DNA链的延伸方向之间连接的破裂。
单链断裂可以通过碱基切除修复（base excision repair，BER）或核苷酸切除修复（nucleotide excision repair，NER）等方式进行修复。
2. 双链断裂双链断裂是指DNA的两条链同时发生破裂，造成染色体断裂。
双链断裂主要通过非同源末端连接（non-homologous end joining，NHEJ）或同源重组（homologous recombination，HR）来修复。
3. 碱基损伤碱基损伤是指DNA分子中碱基的结构发生改变，包括氧化损伤、甲基化损伤、链脱氧核糖酸（deoxyribose）丢失等。
碱基损伤的修复主要通过BER、NER和直接修复等途径进行。
4. DNA交联DNA交联是指DNA分子中两个不同的链之间发生连接，导致DNA链的断裂和损伤。
DNA交联的修复主要通过NER和HR等方式进行。
二、基因突变与遗传变异基因突变是指DNA序列中的错误或改变，可以分为点突变、插入突变和删除突变等几种形式。
基因突变是生物进化和种群遗传多样性的重要原因之一。
1. 点突变点突变是指DNA序列中一个或几个碱基发生改变，包括错义突变、无义突变和错码突变等。
点突变可以导致蛋白质的氨基酸序列发生改变，进而影响蛋白质的功能。
2. 插入突变插入突变是指DNA序列中插入了额外的碱基，导致DNA序列的改变。
DNA损伤和基因突变的机制和修复机制
DNA损伤和基因突变的机制和修复机制DNA是组成我们的生命的关键分子，它有着一套非常复杂的结构和功能。
然而，在生物体内，DNA受到了大量的损伤，例如来自辐射、化学品或其他环境压力的损伤等。
这种损伤可能导致基因突变，从而损害DNA的完整性和稳定性，进而损害人体健康甚至导致致命的疾病。
因此，研究DNA损伤和基因突变的机制和修复机制是极为重要的。
1. DNA损伤的机制DNA损伤主要包括单链损伤和双链损伤两种类型。
单链损伤包括碱基损伤、骨架损伤和交叉链接等，这些损伤的产生与环境的压力有关。
双链损伤则是由于DNA复制过程中出现的错误、放射线等原因造成的。
碱基损伤是最常见的DNA单链损伤类型，例如氧化损伤、烷基化、烯烃化、烷基化和糖基化等。
这些损伤可能导致DNA序列改变、细胞周期失控、细胞凋亡或肿瘤等疾病的发生。
双链损伤是DNA分子的最严重的损伤之一，其中包括直接断裂、间接断裂和复合损伤等。
直接断裂是由于辐射或某些化学物质直接作用于DNA分子而造成的损伤；间接断裂则是由于环境压力作用于DNA中的水分子而产生活性自由基，进而造成DNA双链断裂；而复合损伤则是DNA的单链损伤同时发生导致的复合损伤。
DNA的双链损伤会导致基因突变、染色体异常、细胞凋亡和肿瘤等疾病的发生。
2. 基因突变的机制基因突变是指DNA序列的改变，这些改变可能来源于环境引起的DNA损伤，或是由于某些遗传因素引起的错误。
基因突变主要有三种类型，即点突变、插入突变和缺失突变。
点突变是DNA中单个碱基的改变，它可能导致错配、替换或插入/缺失。
插入突变是指在DNA序列中插入了额外的碱基，而这些碱基可能来自外部环境或是由遗传转移得到。
缺失突变则是指DNA序列中发生了缺失或漏洞。
基因突变可能导致功能失调、信号传递失控和癌症等严重健康问题的发生。
有时，基因突变甚至可能发生在人类胚胎中，并会遗传给下一代。
3. DNA损伤和基因突变的修复机制为了避免DNA损伤和基因突变对健康的破坏，生物体进化出了一套非常复杂的DNA修复机制。
DNA的损伤修复及突变
紫外线引起的DNA损伤 －－最易形成胸腺嘧啶二聚体（TT）
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2. 电辐射引起的DNA损伤
➢ 碱基变化
细胞中的水经辐射解离后产生大量OH-自由基，使 DNA链上的碱基氧化修饰、形成过氧化物的、导致碱 基环的破坏和脱落等。
➢ 脱氧核糖变化
脱氧核糖上的每个碳原子和羟基上的氢都能与OH-反 应，导致脱氧核糖分解，最后会引起DNA链断裂。
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着色性干皮病（xeroderma pigmentosis，XP） 是一种切除修复有缺陷的遗传性疾病。
在研究其发病机制时，发现一些相关的基 因，称为 XPA、XPB、XPC等。这些基因的表达产物起辨认 和切除损伤DNA作用的。
XP病人是由于XP基因有缺陷，不能修复紫外 线照射引起的DNA损伤，因此易发生皮肤癌。
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体外培养的肝癌细胞吖啶橙荧光染色
荧光显微镜下（选用蓝色激发滤片），可见含DNA的细 胞核显示黄绿色荧光，含RNA的细胞质及核仁显示橘红 色荧光。
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第二节 DNA的突变
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如果DNA的损伤得不到有效的修复，就会造 成DNA分子上可遗传的永久性结构变化，称为 突变（mutation）。少数突变甚至有可能对细胞 是有利的。有利突变的累积可以使生物进化，使 其能更好地适合于其生存的环境。但绝大部分突 变是有害的，对于单细胞生物，不少有害突变是 致死的，对于多细胞的高等生物，有害突变会造 成病变，如代谢病和肿瘤。
通常以酮式存在，有时也以烯醇式存在。当BU先以 酮式掺入DNA，继而又变成烯醇式时，进一步复制使 DNA中 A- T对变成 G- C对。同样道理也引起 G- C向 A- T的转换，BU可以使细菌的突变率提高近万倍。26
除BU外，还有5-溴脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、5氯尿嘧啶及它们的脱氧核苷。
DNA损伤修复与基因突变的发生
DNA损伤修复与基因突变的发生DNA是构成生命体的基础，是生命的重要组成部分。
但是在生命的过程中，DNA受到了各种外界环境因素的干扰，如放射线、紫外线、化学物质等，这些因素会导致DNA受损和突变。
然而，出现了DNA损伤，如何修复和维护DNA的稳定性成为了一个重要的问题。
本文将从DNA损伤与修复的关系、基因突变的发生机制以及DNA修复和突变应用方面对这一问题进行讨论。
DNA损伤与修复的关系DNA在生物体内为避免损伤的发生，具有详细的修复系统和机制，以保持DNA的完整性和稳定性。
DNA损伤主要分为两类：基因突变和染色体畸变。
前者是DNA的单个碱基或小片段发生突变，如：DNA碱基损伤（如硝基化、脱氨基、酸化等）和DNA单链断裂；后者是染色体片段的变异、插入、缺失等。
多种机制负责DNA修复，包括基础修复、核苷酸切换修复、异源结束修复、同源重组修复以及DNA电子传输修复等多个层面和路径。
每个机制都具有独特的异同，各自适用于不同类型、不同程度的DNA损伤。
基础修复机制又称为直接修复，适用于对DNA双链断裂具有良好修复能力，重要的是它可以修复简单而单一的损伤。
对于单个碱基损伤，真核生物细胞通常通过两个酶进行修复：O6-甲基-鸟嘌呤-DNA甲基转移酶和构成II的酶。
O6-甲基-鸟嘌呤-DNA甲基转移酶负责从DNA中将甲基基团转移到基团中，而构成II的酶，则负责恢复鸟嘌呤的结构。
因此，基础修复机制对DNA的双链断裂修复很有帮助。
核苷酸切换修复机制是针对DNA中插入的碱基和缺失的碱基进行修复。
这种机制通过分解未成对碱基，在一个互补核苷酸插入到未成对的位点上，在DNA聚合酶的作用下修复了某一段DNA序列的完整性。
此机制对大量、复杂碱基损伤有良好作用。
异源结束修复机制主要利用两条不同的染色体，通过交换DNA中的部分，来维持信号序列的完整性。
正确地，它主要用于DNA双链断裂、复制错误等比较复杂情况下DNA的修复。
同源重组修复机制则是一种在DNA双链断裂情况下的修复机制，主要通过病变染色体找到另一个同源的染色体，以其作为模板，在染色体的可替代区域引进修复甚至重组事件。
第五章 DNA损伤修复和基因突变基因突变
•
•
3 基因突变
• 一个正常的生物体叫作野生型（wild type, WT） • 如果DNA发生改变，就会使生物体的某 些性状有所改变，这种改变了性状的生 物体相对于正常的生物体来说，就成为 突变体（mutant）。
• 所有的组织都有可能随机地与环境反应产生 突变，这种突变叫做自发突变（spontaneous mutagenesis）。 • 自发突变的发生率对每个组织来说都是特征 性的，这种特征是背景水平（background lever）的突变。 • 使用了诱变剂的突变叫诱发突变（induced mutagenesis）。
•
¾2.1.2错配修复系统
• 错配修复(mismatch repair）对DNA复制忠 实性的贡献率达10-2-10-3 ，DNA子链中的错 配几乎完全被修正，这充分反映了母链的 重要性。 • 该系统识别母链的根据来自Dam甲基化酶， 它能使位于5‘GATC序列中腺苷酸的6N位甲基 化。
• 一旦复制叉通过复制起始位点，母链就会 在开始DNA合成前的几秒至几分钟内被甲 基化。 • 只要两条DNA链上碱基配对出现错误，错 配修复系统就会根据“保存母链，修正子 链”的原则，找出错误碱基所在的DNA链， 并在对应于母链甲基化腺苷酸上游鸟苷酸 的5’位置切开子链，再根据错配碱基相对 于DNA切口的方位修复路径，合成新的子 链片段。
次黄嘌呤
Lac I，复制平均错误率10-9 DNA复制中的错误水平10-7—10-11 研究发现有一些基因的突变可以大 大提高整个基因组其它基因的突变率，这些 基因被称为增变基因(mutator genes)。
多个碱基改变造成的突变
转座子插入、重组错误
•
突变如何对表型产生影响
同义突变（synonymous mutation）指没有改变 产物氨基酸序列的密码子变化，与密码子的简 并性有关。 错义突变 （ missense mutation ）指碱基序列的 改变引起了产物氨基酸序列的改变。 无义突变（nonsense mutation或null mutation)指 某个碱基的改变使代表某种氨基酸的密码子变 为蛋白质合成的终止密码子，导致肽链合成过 早终止。
12基因突变与DNA损失修复
脱嘌呤
ATGTC TACAG ATG TC TACAG ATGTC TACAG ATG GC TACCG A ATGGC TACAG ATGC C TACAG
A
A
ATG TC TACAG
Fig 13-18
脱氨基
NH 2 H N Deamination H N osine O H N Uracil O H N O H
放射 线
黄曲霉素 B1 (aflatoxin B1, AFB1)
紫外线激发碱基水合作用
水合胞嘧啶：使DNA复制时碱基错配
将H2O加到的胞嘧啶C4、C5位置上成为水合胞 嘧啶，削弱C-G之间的氢键，使DNA链发生局 部分离或变性。
紫外线诱发嘧啶二聚体
O
H N CH3 H N
O
CH3
UV
H N
O
CH3 CH3
此外，当某个基因A突变成a以后，也可以再向反方向发生突 变，回复成原来的A，并使表型恢复原状，这叫回复突变（ reverse mutations/ reversion/back mutation）
突变
A
回复
a
正向突变（Forward mutation）是引起基因型从野生型变为 突变型的突变。 回复突变（reverse mutation）是使得基因型从突变型为野生 型的突变。
③无义突变（nonsense mutation）：
由于某一碱基被替换后，原来编码某一氨基酸的密码子突 变成为终止密码子（UAG、UAA或UGA），从而造成蛋白质尚未 全部合成就终止了翻译，形成无功能的多肽链。 因为一个无义突变使多肽链在不正确的地方链终止，这种 突变提前使肽链终止。 如果无义突变发生在靠近基因的末端， 则所产生的蛋白质有可能保有一些生物学功能，但多数的无 义突变产物的功能往往会完全丧失。
DNA修复与基因突变
DNA修复与基因突变DNA修复和基因突变是生物学中两个关键的概念。
DNA修复是指细胞修复DNA损伤的过程，而基因突变则是指DNA序列发生改变的现象。
本文将探讨DNA修复和基因突变的关系，以及它们在生物体中的重要性。
一、DNA修复的概述DNA是生物体中存储遗传信息的重要分子，但它容易受到各种内外因素的损伤，如化学物质、辐射和自然代谢产物等。
为了维护遗传信息的完整性，细胞拥有多种DNA修复机制。
1. 直接修复直接修复是最简单和最原始的修复方式，它通常发生在辐射引起的损伤中。
该修复机制通过去除DNA中的损伤部分，将其恢复为原来的结构。
典型的直接修复方式包括光反应修复和链切割修复。
2. 错配修复错配修复是细胞中一种常见的DNA修复机制，目的是修复DNA链上的碱基错误匹配。
该修复机制通过检测和去除错误的碱基，然后将其替换为正确的碱基。
错配修复系统的主要组分包括错配修复酶和外切酶。
3. 核苷酸切割修复核苷酸切割修复是一种高度复杂的修复机制，用于处理损坏的碱基和DNA链。
该修复方式涉及到多个酶和蛋白质，可以修复各种类型的DNA损伤，包括氧化、甲基化和单链断裂等。
二、基因突变的类型基因突变是指DNA序列的改变，它可能发生于单个碱基、插入/缺失或染色体水平。
当基因突变发生时，可能会影响基因的功能、蛋白质的结构或调控机制。
1. 点突变点突变是基因突变中最简单的一种类型，它只涉及到单个碱基的改变。
点突变包括错义突变、无义突变和错码突变，可以导致蛋白质的结构或功能改变，进而影响生物体的表型。
2. 插入/缺失突变插入/缺失突变是指在DNA序列中插入或删除一个或多个碱基，导致序列的改变。
这种突变类型可能导致移码突变，使得蛋白质合成中的氨基酸顺序发生改变，从而影响蛋白质的功能。
3. 染色体突变染色体突变是指整个染色体水平的改变，包括染色体结构重排、起源点复制等。
这些突变可能导致染色体不稳定性，影响基因的表达和调控。
三、DNA修复与基因突变的关系DNA修复和基因突变之间存在着密切的关系。
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二、基因突变的类型
1.按突变体表型特征的不同，分为： 形态突变型；生化突变型；致死突变型；条件致死突变型
2.按遗传信息的改变，分为： 错义突变；同义突变；无义突变；
3.按遗传物质的结构改变，分为碱基置换、移码、DNA片段插入 和缺失等。
4.按突变发生的方式，可分为自发突变和诱发突变。
突变
染色体畸变
aa Tyr Och Amb Tyr Tyr Tyr Ser
二、移码突变及其产生
插入或缺失非3的倍数的核苷酸 三、缺失和重复
表 21-1 突变的各种类型
点突变，碱基替换
转换 Py 与 Py，Pu 与 Pu 之间变换，多见 颠换 Py 与 Pu 之间变换，少见
移码突变
插入 1-2 个碱基 丢失 1-2 个碱基
基因突变
自发突变
诱发突变
复制错误
碱基错配 DNA 复制跳格
脱嘌呤 化学错误 脱氨基
氧化损伤 放射线----产生嘌呤二聚体
碱基类似物:5BU,2AP 化学诱变剂 碱基修饰物:NA,HA,烷化剂
DNA 插入剂:吖啶类
• 染色体畸变(chromosome aberration)
指染色体的结构改变 –染色单体型畸变(chromatid-type aberration) –染色体型畸变(chromosome aberration)
光复活(photoreactivation) 1. 概念：在可见光存在的条件下，在光复活酶作用下将
UV引起嘧啶二聚体分解为单体的过程。 2. 条件：可见光(300~600nm)、PR酶、嘧啶二聚体 3. 作用过程： ①光复活酶与T=T结合形成复合物; ②复合物吸收可见光切断T=T之间的C-C共价键,使二聚
有正常状态和稀有状态两种异构体，可
分别与T和C配对结合。当2-AP掺入到
DNA复制中时，由于其异构体的变换而
导致A∶T
G ∶C
A 2AP
T
T
2AP* G
C
C
2. 碱基的修饰剂
• (1) 亚硝酸（introus acid, NA）有氧化脱氨作用，可 使G第2个碳原子上的氨脱去，产生黄嘌呤（X）， 黄嘌呤 仍和C配对，故不产生转换突变。但C和A脱 氨后分别产生U和次黄嘌呤(H) ，产生了转换，使 C∶G转换成A∶T，A∶T转换成G∶C。
HNO2
A
H
GG
A
A
T
C
CC
U
T
HNO2
• （2）羟胺只特异地和胞嘧啶起反应，在 第4个C原子上加-OH，产生4-OH-C，此 产物可以和A 配对，使C∶G转换成
G
A
A
• (3)烷化剂如甲基黄酸乙脂（EMS）,氮芥(NM), 甲基黄酸甲脂（MMS）,亚硝基胍（NG）等，
二、自发突变的机制
三、适应突变（adaptive mutation）：微生物细胞 群体在非致死的选择条件下，延长培养时间时处在 不分裂或缓慢分裂的状态下，细胞发生的一种自发 突变。
1943年，Luria和Delbrück根据统计学原理，设计了波动实验， 验证了基因的自发突变，而且证明了自发突变与环境条件是不相 对应的。
例如：着色性干皮病（Xeroderma pigmentosum）是一种切除修复酶的缺陷
切除修复（暗修复）
人类DNA损伤的主要 修复方式。
Damage Mutant base is mismatched and/or distorts stractur
Incision Endonuclease cleaves on both sides of damaged ba
它们的作用是使碱基烷基化，EMS使G的第6位
烷化，使T的第4位上烷化，结果产生的O-6-EG和 O-4-E-T分别和T、G配对，导致G∶C对转 换成A∶T对；T∶A对转换成C∶G
G O-6-E-G A T O-4-E-T C
C
TTA
G
G
3.嵌合剂 和移码
突变
(a) 增加碱基
插入剂分子
模板链 5’ ATCAG TTACT3’ 新合成链 3’TAGTC G AATGA5’
无义突变：突变导致终止子的形成，使mRNA的翻译提前终 止。
表 21-2 点突变的类型(以 Tyr 的密码子为例)
无义突变
同义突变 错义突变
DNA TAC→TAA , TAG TAC → TAT TAC→ TCC ↓↓↓↓ ↓ ↓ ↓ ↓
RNA UAC UAA UAG UAC UAU UAC UCC ↓↓↓↓ ↓ ↓ ↓ ↓
酸介导的体外定点突变。
A
A
T
G
G
A
图 21- DNA 的体外定点突变
用 Ames法检测诱变剂
Rat
Isolate and Grind liver
Centrifuge
Experiment 1
Experiment 2
his base-pair
substitution
mutant
Rat liver
Potential
发生移码
缺失突变
缺失大片段 DNA（十几到几千个碱基）
第三节 诱变剂和诱变机制
1.碱基类似物
• （1）5-溴尿嘧啶和T很相似，仅在第5个 碳元子上由Br取代了甲基 5-BU有酮式， 烯醇式两种异构体，可分别与A及G配对 结合
A
A
G
G
T
BUK
BUE
C
酮式
烯醇式
• (2) 2-氨基嘌呤(2-AP)也是碱基的类似物，
染色体畸变
(insertion) (duplication) (translocation) (inversion)
(minute body) (fragment) (deletion) (break) (gap)
裂 断 缺 断 微 无 环 双 倒 易 重插 辐
隙 裂 失 片 小 着 状 着 位 位 复入 射
颠换（transversion）:一个嘧啶（嘌呤）被另一个嘌呤 （嘧啶）所取代。
转换（transition）:一个嘧啶（嘌呤）被另一个嘧啶 （嘌呤）所取代。
A
G
T
C
转换 颠换
图 21-1 转换与颠换
同义突变：遗传密码在的简并性，不造成氨基酸的变化。
错义突变：引起氨基酸序列的改变，蛋白质改变、表型改变
Excision Exonuclease removes DNA Between nicks
Synthesis Polymerase synthesizes Replacement DNA
Ligase seals nick
• 艾姆氏实验是一种利用细菌营养缺陷型 的回复突变来检测环境或食品中是否存 在化学诱变剂的一种间便有效方法。是 1970年发现的。
• 采用鼠伤寒沙门氏菌的组氨酸营养缺陷 型进行，其在基本培养基上不能生长， 而发生回复突变后就可以生长。
• 结果
1）无菌落产生，说明无诱变剂
2）产生大量菌落，说明有诱变剂存在
Mix solutions and plate
his+ revertant colonies
his+ revertant colonies
Fig. 21- Ames test for potential mutagens.
Mix solutions and plate
Spontaneous revertant
基因突变和损伤DNA的修复
第一节 基因突变的符号、 类型及规律
突突变：变遗：传物质突然发生了稳定的可遗传的变化。
突变体：
基因符号及命名规则：
1.每个基因用斜体小写的三个字母来表示，这三个字母取自该基因特性的 一个或一组英文单词的前三个字母。
2.产生同一表型的不同基因，在三个字母后用不同的大写斜体英文字母表
Enzyme
mutagen
his frameshift mutant
Rat liver Enzyme
Potential mutagen
Rat liver enzymes Experiment 3
Rat liver Enzyme
his mutant strain
Mix solutions and plate
0．68nm
随机选择碱基 嵌入插入剂处
下一轮复制 5’ ATCAG C TTACT 3’ 3’TAGTC G AATGA 5’
(b)缺失碱基
模板链 5’ ATCAG T TACT3’
新合成链 3’TAGTC ATGA5’
插入剂失去
后复制
插入剂
5’ ATCAGTACT 3’ 3’TAGTCATGA 5’
体 丝染 丝 点色点
体
环体染
色
和
体
和
染色体缺失及环状染色体的形成图 染色体插入和重复示意图
染色体的臂间倒位 染色体相互易位示意图
三、遗传学上常用的几个突变株
1.营养缺陷型突变株（auxotrophic mutant） 由于代谢障碍而成为必须添加某种物质才能生长的突变 株。 2.温度敏感突变株（temperature sensitive mutant） 可在某一温度下生长而在另一温度下不生长的突变株。 3.抗性突变株（resistant mutant） 对某种药物具有一定抵抗能力的突变株
五、辐射诱变
1.紫外线（UV）的诱变机制 引起DNA断裂、DNA分子双链的交联、胞嘧啶和
尿嘧啶的水合作用以及嘧啶二聚体的形成等。主要效 应是形成胸腺嘧啶二聚体。 2.电离辐射的诱变作用 3.激光诱变 4.离子束诱变 P45
小结
第四节 自发突变和适应突变
一、突变的自发性的证实 （1）变量实验 （2）涂布实验 （3）影印培养实验