精神神经疾病治疗药

二苯并环庚二烯类
36
氟西汀Fluoxetine
• 氟西汀，又名百忧解，可选择性抑制中枢神经系统对5-HT的 再吸收，而对中枢的NA和DA再摄取比对5-HT再摄取弱100 倍，与三环类抗抑郁药相比，疗效相当，–较少抗M受体的 副作用和较少心脏毒性。为疗效好、不良反应小、安全性高 、耐受性好的抗忧郁药。 • 氟西汀t1/2=70h， 去甲氟西汀t1/2=330h，故长效。
3
经典的抗精神病药的分类
• • • • • 一、吩噻嗪类 二、噻吨类（硫杂蒽类） 三、丁酰苯类 四、苯酰胺类 五、二苯并二氮卓类和二苯并氧氮卓类
4
一、吩噻嗪类 （Phenothiazines）
S N R
CH2CH2CH2NR'R''
5
1. 吩噻嗪类药物的发现、发展及构效关系研究
S
7 6 5 S 10 N 4 3 2 Cl
37
三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 （Norepinephrine-Reuptake Inhibitors）
• 去甲肾上腺素重摄取抑制剂通过抑制神经突触前 膜对NA的重摄取，从而增加脑内NA的含量而起 作用。 • 去甲肾上腺素重摄取抑制剂的结构主要是三环类， 吩噻嗪母核中硫―CH2CH2―和氮原子都可以用其 电子等排体来取代，形成抗抑郁药。
• 抑郁症为情感活动发生障碍的精神失常，表现为情 绪异常低落、常有强烈的自杀倾向、自主神经或躯 体性伴随症状。
30
抑郁症产生原因
• 1. 可能是脑内肾上腺素能突触部位的去甲肾上腺 素（NA）相对减少。 • 2. 也可能与5－羟色胺（5-HT）相对缺乏有关。
OH HO HO NH2 HO N H NH2
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奋乃静 (Perphenazine)
S N Cl N N CH2CH2OH
CH2CH2CH2
• 化学名：4-(3-(2-氯-10H-10-吩噻嗪基)丙基)-1-哌 嗪乙醇 • 4-(3-(2-Chloro-10H-phenothiazin-10-yl)propyl)-1piperazine ethanol • 治疗精神分裂症、躁狂症，比氯丙嗪强6~10倍。
CH3 N
N Cl N
N H
• 氯氮平属于二苯并二氮卓类，选择性多巴胺神经抑制剂，是 一种非典型精神病药物，它特异性作用于中枢皮层的多巴胺 神经元。 • 本品不仅对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果， 而且较少产生锥体外系反应副作用，基本不发生迟发性运动 27 障碍。因导致粒细胞减少症，一般不宜作为首选药。
CH(CH2)3 N R2
F
CO(CH3)3 N
6
5
R1 R2
长效的抗精神分裂症药
匹莫齐特
R1 H
F
五氟利多 OH
氟司必林
O NH
R2
N O
NH
CF3 Cl
N C6H5
一天一次
两周一次
一周一次
22
氟哌啶醇(Haloperidol)
2 3
OH
4 5
F
CO(CH2)3 N
1 6
Cl
• 化学名：4-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-(4-氟苯基)1-丁酮 • 4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-piperidine-yl]-1-(4fluorophenyl)-1-butanone • 本品1985年上市，阻断脑内多巴胺受体而发挥作用。 • 特点：作用强而久，主要治疗急、慢性精神分裂症及躁狂 症。对精神分裂症与其它精神病的躁狂症状都有效。镇吐 作用亦较强，但镇静作用弱。降温作用不明显。锥体外系 23 副作用高达80%。
第一节 经典的抗精神病药 （Classical Antipsychotic Drugs)
• 精神分裂症的病因是由于脑内神经递质多巴胺 （Dopamine, DA) 系统的功能亢进，使得脑部多巴 胺过量、或者多巴胺受体超敏所致。 • 抗精神病药主要与阻断多巴胺受体有关，大部分 药物是多巴胺受体的抑制剂。 • 多巴胺神经还和运动功能有关，因此抗精神病药 阻断多巴胺受体，也必然损伤运动功能，引起锥 体外系反应和迟发性运动障碍。
距离相隔3个碳原子时作用最强，它是此类药的基本结构。
2位取代能增强活性，作用强度与其吸电子性成正比，CF3> Cl> COCH3>H>OH。
• （5）修饰成前药可延长作用时间
12
2. 吩噻嗪类药物与受体的作用方式
X
R
H
• 1964年，Gordon等用三点论学说加以说明。其中 B区的立体专属性最高，C区次之。
2 1 3 4
F
CO(CH3)3 N
6
H3C
N
5
R1 R2
COOC2H5
哌替啶
氟哌啶醇 R1 R2 OH
三氟哌多 OH
广泛用于治疗急、慢性 精神分裂症和躁狂症
Cl
CO(CH2)3 N N O N
CF3
F
氟哌利多
21
二苯丁基哌啶(Diphenylbutylpiperidines)
R1 F
2 1 3 4
38
二苯并氮杂卓类
S N R
R N (CH2)3NR'R''
CH2CH2CH2NR'R''
生物电子等排
丙咪嗪类 抗抑郁作用增强
R N (CH2)3NR'R''
39
丙咪嗪 Imipramine
R
CH3
Cl N (CH2)3NRCH3
丙咪嗪 地昔帕明
H
作用快，副作用小 丙咪嗪同时抑制神经末梢对NA和5-HT的重摄取，增加突 触间隙NA和5-HT的浓度而产生抗忧郁作用。 丙咪嗪具有较强的抗抑郁、抗胆碱能作用，镇静作用较弱。 主要用于治疗各种抑郁症：内源性抑郁症，反应性抑郁症、更 年期抑郁症，也可用于小儿遗尿。 40
15
吩噻嗪类药物的合成
R
S
S
S +
R
N H
R I2
N H
N H 少量
Cl(CH2)3NR2
/
NaNH2
S N Cl
/
16
CH2CH2CH2NR2
盐酸氯丙嗪的化学性质
• A.具有吩噻嗪结构，易氧化，在空气中或日光中 放置，渐变为红棕色，日光及重金属离子有催化 作用。溶液中加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫 酸氢钠或维生素C等抗氧剂，均可阻止其变色。 • B.本品水溶液遇氧化剂时氧化变色。如加硝酸后 即显红色，渐变为淡黄色。与三氯化铁作用，显 稳定红色。 • C.与苦味酸成盐，熔点175℃。
氟哌啶醇代谢的主要途径
OH F CO(CH2)3 N Cl F CO(CH2)2CHO F CO(CH2)2COOH
OH OH F CH(CH2)3 N Cl F
OH CH(CH2)2CHO F
OH CH(CH2)2COOH
• 本品口服吸收快，中间代谢物无活性，与葡萄糖醛 酸结合后排出体外。
24
舒必利
第二节 非经典的抗精神病药
近年来抗精神病药重点集中在抗阴性症状的药 物和减少副作用方面的研究，特别针对锥体外系反 应和迟发性运动障碍两个方面，如氯氮平。 至20世纪80年代第二代抗精神病药物的研发和推出， 使精神疾病的治疗又迈上了新台阶。 第二代抗精神病药物： 氯氮平、利培 酮、奥氮平、 奎硫平等 • 新型药在疗效和副作用等方面普遍优于传统药， 推荐优先使用，但价格较贵
N N N CH2CH2OH N CH2CH2OH
S X CHCH2CH2R
CH2CH2CH2R X
Cl Cl CF3
氯普噻吨 珠氯噻醇 氟哌噻吨
• 氯普噻吨的抗精神病作用较弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强， 并有明显的抗抑郁和抗忧郁作用，以及抗呕吐作用。 • 此类化合物的活性一般是顺式大于反式。 20
（三）丁酰苯类 (Butyrophenones)
N CH2CHN(CH3)2 CH3 异丙嗪
8 9
1 CH2CH2CH2N(CH3)2
氯丙嗪
氯丙嗪是1950年代初第一个用于治疗精神分裂症和躁狂症 的抗精神病药，开创了药物治疗精神疾病的历史。 氯丙嗪的发现改变了精神分裂症患者的预后。西方国家掀起 了非住院化运动，使许多精神病患者不必被终身强迫关锁在医 院里。 6
18
奋乃静的化学性质
• A.本品具有吩噻嗪结构，易氧化。 如在盐酸的酸性下，加热至80℃，加入过氧 化氢数滴，即呈深红色，放置后，红色渐退去； 加入浓硫酸，溶液呈品红色，加热红色变深。
• B.与苦味酸成盐，熔点246℃。
19
(二) 噻吨类(硫杂蒽类) (Thioxanthenes)
S N X
R -N(CH3)2
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单胺氧化酶抑制剂
异烟肼

苯乙肼
反苯环丙胺

异烟肼强烈抑制单胺氧化酶，减少单胺类递质的代 谢失活而达到抗抑郁作用，1957年用于治疗抑郁症。 但是肼类化合物毒性大，副作用多。 34
吗氯贝胺 Moclobemide
• 单胺氧化酶有两种亚型，MAO-A和MAO-B。 MAO-A与 NA和5-HT的代谢源自文库关。吗氯贝胺是第一个特异性MAO-A 的可逆抑制剂。 • 特点：无催眠副作用和明显的镇静作用。停药后MAO的 活性恢复快，不良反应轻。
R1 N(CH3)2 N(CH3)2
R2 COCH3 乙酰丙嗪 毒性小 CF3 三氟丙嗪
4
10 50 13
10
氟奋乃静
1天注射一次
庚酸酯
1~2周注射一次
葵酸酯
2~3周注射一次
吩噻嗪类药物的化学结构修饰
• （1）苯环上取代的影响
• （2）苯环2位以硫取代，可降低锥体外系副作用 • （3）吩噻嗪10位氮原子的取代基对活性的影响 碱性基团常为叔胺，以含哌嗪侧链的作用较强。 • （4）吩噻嗪10位N到侧链N的距离对活性的影响
第三节 精神神经疾病治疗药 （ Psychoterapeutic Drugs)
• 精神失常表现为各种精神分裂症、焦虑症忧郁症 和躁狂症。 • 世界人口0.5%~1.5曾经历精神疾病发作。
1
精神神经疾病治疗药的分类
• 一、抗精神病药（Antipsychotic Drugs)：主要用于各 种精神分裂症使病人恢复正常理智。 • 二、抗抑郁药：主要用于治疗情绪过分低落的情 感障碍性疾病。 • 三、抗焦虑药：主要用于消除精神官能症的焦虑 状态及改善睡眠。 • 四、抗躁狂药：主要用于治疗情绪过分高涨的情 感障碍性疾病。
去甲肾上腺素
5－羟色胺
抗抑郁药按其作用机理分类
• • • • 一、单胺氧化酶抑制剂 二、5-羟色胺重摄取抑制剂 三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 四、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）
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一、单胺氧化酶抑制剂 (Monoamine Oxidase Inhibitors, MAOI )
• NA和5－HT等单胺类递质主要经单胺氧化酶氧化 灭活，单胺氧化酶抑制剂可以抑制单胺类递质 （NA、5-HT、DA)的代谢失活而达到抗抑郁的目 的。
二、5-羟色胺重摄取抑制剂 （Serotonin-Reuptake Inhibitors）
• 5-羟色胺（Serotonin，5-HT）重摄取抑制剂在20 世纪80年代发展，可选择性抑制神经细胞对5-HT 的重摄取，提高其在突触间隙中的浓度，从而改 善病人的低落情绪。 • 该类药疗效与三环类药物相当，但胆碱能副作用 小。 • 氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙 明
13
氯丙嗪和多巴胺的X射线衍射结构
吩噻嗪类药物与多巴胺受体结合，阻断多巴胺 受体，从而产生抗精神病活性。
吩噻嗪类药物
多巴胺
吩噻嗪类的构象与多巴胺重叠
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盐酸氯丙嗪 ( Chlorpromazine Hydrochloride)
S N Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2.HCl
• 化学名： 2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐， 又名冬眠灵。 • 2-Chloro- N,N-dimethyl-10H-phenothiazine-10propanamine hydrochloride • 治疗精神分裂症、躁狂症、镇吐、人工冬眠。 • 主要不良反应有口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘、 心悸，有时可引起抑郁状态。
CONHCH2 OCH3 N C2H5 H2NO2S
抗精神病作用与氯丙嗪相似，且止吐并抑制胃 酸分泌，用于顽固性呕吐的对症治疗或精神分裂症 等重症精神病的治疗。
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五、二苯并二氮卓类及其衍生物 (Dibenzodiazepines and Derivatives)
• 代表药为氯氮平和洛沙平。
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氯氮平
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锥体外系反应
中枢神经系统中，多巴胺为抑
制性递质，乙酰胆碱为兴奋性 递质。
在正常情况下，纹状体中多巴
胺和乙酰胆碱之间保持平衡， 从而在维持锥体外系功能上起 着重要的作用。
当多巴胺含量减少，而乙酰胆
碱含量不变，破坏了多巴胺和 乙酰胆碱之间的平衡，导致肌 张力亢进等运动障碍。
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第三节 抗抑郁药 （Antidepressant Drugs）