奥美拉唑杂质列表及其合成路线

奥美拉唑原料药杂质列表
序号
名称
结构
合成路线及操
作
1 奥美拉唑杂质I 详见第2页
2 奥美拉唑杂质H
详见第2页
3 奥美拉唑杂质F/G
详见第3页
4 奥美拉唑杂质E 详见第3页
5 奥美拉唑杂质D 详见第4页
6 奥美拉唑杂质C 详见第4页
7 奥美拉唑杂质B
详见第5页
8 奥美拉唑杂质A 详见第5页
奥美拉唑杂质合成路线及合成操作
奥美拉唑杂质I
4-methoxy-2-(((6-methoxy-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)sulfonyl)methyl)-3,5-dimethylpyridine 1-oxide
杂质I合成路线
杂质I合成操作：
取18g硫醇化合物及18.5g苄氯化合物，加入200ml无水乙醇，加热升温至40~50℃溶解，保温40~50℃条件下加入氢氧化钠水溶液（氢氧化钠质量分数为25%），氢氧化钠溶液加入完毕后，反应5‐6h，反应结束后，加入饮用水200ml，析出大量固体物质，过滤，滤饼使用无水乙醇精制两次，得到目标化合物中间体；
取10g中间体，加入无水乙醇溶解，加入3当量过氧化氢；缓慢加热升温至70~80℃，保持70~80℃反应5~6小时，TLC监控，反应结束后，用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，淬灭
完成后，加入乙酸乙酯萃取三次，每次100ml，合并有机相，将有机相浓缩至干，加入无水
乙醇精制，过滤，滤饼送制备液相进行制备；
奥美拉唑杂质H
2-(((4-chloro-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)-6- methoxy-1H-benzo[d]imidazole
杂质H合成路线：
杂质H合成操作：
取18g硫醇化合物及20g苄氯化合物，加入200ml无水乙醇，加热升温至40~50℃溶解，保温40~50℃条件下加入氢氧化钠水溶液（氢氧化钠质量分数为25%），氢氧化钠溶液加入完毕后，反应5‐6h，反应结束后，加入饮用水200ml，析出大量固体物质，过滤，滤饼使用无水乙醇精制两次，得到目标化合物中间体；
取10g目标化合物中间体加入200ml二氯甲烷，搅拌溶解至‐10~‐15℃；在‐10~‐15℃条件下，缓慢加入20g间氯过氧苯甲酸，TLC监控，保温反应4‐5小时，加入硫代硫酸钠水溶液
淬灭，升温至20‐30℃，搅拌10‐12小时，静置分液，取二氯甲烷相浓缩，拌硅胶柱层析分
离，收集主成分；将主成分使用乙醇重结晶，得到淡黄色固体物质‐杂质H；
奥美拉唑杂质
F/奥美拉唑杂质G
9-methoxy-1,3-dimethyl-12-thioxobenzo[4',5']imidazo[2',1':2,3]imidazo[1,5-a]pyridin-2(12H)
-one AND 8-methoxy-1,3-dimethyl-12-thioxobenzo[4',5']imidazo
N
N
N
O
S
O
杂质G
杂质F
及杂质G 合成路线：
杂质F 及杂质G 合成操作：
取5g 奥美拉唑于100ml 单口瓶中，加入20ml 浓盐酸，加热升温至50~60℃反应，保温反应1.5~2
小时，
TLC 监控（取样，调节pH 值至中性后监控），反应结束后，将反应液加入氢氧化钠溶液（氢氧化钠质量分数为25%
）中，调节pH 值至中性后，过滤，取滤饼送制备液相进行制备分离；
奥美拉唑杂质 E
4-methoxy-2-(((5-methoxy-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)sulfinyl)methyl)-3,5-dimethylpyridine
1-oxide
杂质
E 合成路线：
杂质E 合成操作：
取18g 硫醇化合物及18.5g 苄氯化合物，加入200ml 无水乙醇，加热升温至40~50℃溶解，保温40~50℃条件下加入氢氧化钠水溶液（氢氧化钠质量分数为25%），氢氧化钠溶液加入完毕后，反应5‐6h ，反应结束后，加入饮用水200ml ，析出大量固体物质，过滤，滤饼使用无水乙醇精制两次，得到目标化合物中间体杂质C ；
取10g 目标化合物中间体加入200ml 四氢呋喃，搅拌溶解至0~10℃；在0~10℃℃条件下，缓慢加入20g 双氧水，TLC 监控，保温反应4‐5小时，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭，升温至20‐30℃，搅拌10‐12小时，加入乙酸乙酯萃取三次，每次100ml ，合并有机相，浓缩拌硅胶柱层析分离，收集主成分；将主成分使用乙醇重结晶，得到淡黄色固体杂质E ；
奥美拉唑杂质 D
6-methoxy-2-(((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl)sulfonyl)-1H-benzo[d]imidazole
杂质D 合成路线：
N H
N
O
SH
N
Cl
O
N H
N
O
S N
O
+
NaOH
CH 3CH 2OH/H 2O
NaClO/THF
N H
N O
S N
O
O O
杂质D
杂质C 杂质A
CAS 号：84006-10-0
CAS 号：88546-55-8
杂质D 的合成操作：
在反应瓶中加入65.00g 奥美拉唑硫醚，加入200ml 四氢呋喃和19.2g 氢氧化钠水溶液（氢氧化钠质量分数为75%），20~30℃下搅拌至溶清后，再降温至-20~-15℃，加入催化剂七钼酸铵59.3g （0.06mol ），控制温度为-20~-15℃，在60min 内缓慢滴加198.7g 次氯酸钠（有效氯为10%，0.56mol ）溶液，滴加完毕后保持温度为-20~-15℃，继续搅拌反应5小时，TLC
检测反应完全。

向反应液中加入96g
饱和亚硫酸钠水溶液（质量分数21%），
搅拌30-60min ；
向体系内加入乙酸乙酯萃取，每次200ml ，萃取三次，合并有机相，有机相减压浓缩得到杂质D 粗品；将杂质
D 粗品加入到氢氧化钠的甲醇溶液中，室温（20~30℃）搅拌3h ，抽滤得到杂质D 的钠盐，将钠盐溶解于水溶液中，用1N
盐酸调节pH 值至中性，得到杂质D 湿品，湿品干燥后得到杂质D 纯品；
奥美拉唑杂质C
5-methoxy-2-(((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl)thio)-1H-benzo[d]imidazole
杂质C 合成路线：
杂质C 合成操作：
取18g 硫醇化合物及18.5g 苄氯化合物，加入200ml 无水乙醇，加热升温至40~50℃溶解，保温40~50℃条件下加入氢氧化钠水溶液（氢氧化钠质量分数为25%），氢氧化钠溶液加入完毕后，反应5‐6h ，反应结束后，加入饮用水200ml ，析出大量固体物质，过滤，滤饼使用无水乙醇精制两次，得到目标化合物；
奥美拉唑杂质B
2-(((3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)-5-methoxy-1H-benzo[d]imidazole
杂质B合成操作：
取18g硫醇化合物及18.5g苄氯化合物，加入200ml无水乙醇，加热升温至40~50℃溶解，保温40~50℃条件下加入氢氧化钠水溶液（氢氧化钠质量分数为25%），氢氧化钠溶液加入完毕后，反应5‐6h，反应结束后，加入饮用水200ml，析出大量固体物质，过滤，滤饼使用无水乙醇精制两次，得到目标化合物；
奥美拉唑杂质A
6-methoxy-1H-benzo[d]imidazole-2-thiol
杂质A合成路线：
杂质A合成操作：
取10g2‐氨基‐4‐甲氧基苯基乙酰胺与250ml反应瓶中，加入100ml乙醇溶解，加热升温至70‐80℃，加入10ml二硫化碳，保温反应8‐10小时，TLC监控至原料消耗完全，反应结束后，降温至0‐10℃，过滤，滤饼使用乙醇重结晶，重结晶样品置于真空干燥箱中干燥；得到杂质A；。