尿酸持续达标是难治性痛风治疗的关键_刘湘源

·专家笔谈·尿酸持续达标是难治性痛风治疗的关键刘湘源△，郑晓娟（北京大学第三医院风湿免疫科，北京100191）［关键词］尿酸；痛风；治疗［中图分类号］R589．7［文献标志码］A［文章编号］1671-167X （2012）02-0168-03doi ：10．3969/j．issn．1671-167X．2012．02．002△Corresponding author ’s e-mail ，liu-xiangyuan@263．net 网络出版时间：2012-3-2714ʒ53ʒ28网络出版地址：http ：//www．cnki．net /kcms /detail /11．4691．R．20120327．1453．012．html 难治性痛风是急性痛风性关节炎反复发作数年后，出现慢性多发性、破坏性关节炎伴痛风石形成和（或）尿酸性肾结石，常规量降尿酸药难以使血尿酸达标的痛风［1］。

临床上，难治性痛风患者越来越多见，临床医师易忽视尿酸“持续达标”治疗的重要性。

1难治性痛风应受重视随着人民生活水平的不断提高，痛风患病率逐年增加，在我国男性和女性分别为1．26% 1．59%和0．30% 0．36%，而难治性痛风约占痛风总人数的1%，如在美国约610万例的痛风患者中，难治性痛风患者约有5万例左右。

难治性痛风患者的血尿酸水平难以达标，关节炎反复发作且对常规镇痛药疗效不佳，多伴痛风石形成、关节畸形、肾功能不全、高血压、糖尿病及冠心病等，给患者带来巨大痛苦，并影响患者的生活质量和寿命。

2“持续达标”治疗的提出“持续达标”含“持续”和“达标”两层含义，“持续”指降尿酸的持续，疗程需数年、数十年乃至终身，病程越长，体内痛风石越多，降尿酸持续时间可能越长。

“达标”即“达到血尿酸控制标准”，对于一般的痛风患者而言，理想的血尿酸目标为＜360μmol /L （6mg /dL ），而对于难治性患者，应控制在240μmol /L （4mg /dL ）以下［2］，这可为患者带来如下益处。

2.1关节炎急性发作频率降低Becke 等［3］的研究发现，血尿酸＞480μmol /L （8mg /dL ）的756例痛风患者用非布索坦120mg /d 1年使血尿酸持续达标后，因痛风急性发作所需治疗的患者比例从23%降至6%。

2．2痛风石溶解快血尿酸水平与尿酸结石溶解速率呈线性负相关，达标治疗后有助于痛风石的快速溶解。

血尿酸366 420μmol /L （6．1 7．0mg /dL ）、306 360μmol /L （5．1 6．0mg /dL ）、246 300μmol /L （4．1 5．0mg /dL ）和＜240μmol /L （4mg /dL ）痛风患者的痛风石溶解速度分别为（0．53ʃ0．59）mm /月、（0．77ʃ0．41）mm /月、（0．99ʃ0．50）mm /月和（1．52ʃ0．67）mm /月［4］。

2．3有助于减慢肾功能不全的进展如采用高剂量别嘌醇治疗伴慢性肾功能不全的痛风患者使血尿酸持续达标后，肾功能恶化需长期透析患者的比例从46．1%（对照组）降至16%［5］。

2．4改善合并心力衰竭患者的预后针对25090例痛风患者的回顾性研究发现，连续服30d 以上的别嘌醇可使伴心力衰竭痛风患者的心力衰竭再入院率及全因死亡率明显下降（调整后的RR 值分别为0．69和0．74）［6］。

·861·北京大学学报（医学版）JOURNAL OF PEKING UNIVERSITY （HEALTH SCIENCES ）Vol．44No．2Apr．20123尿酸“持续达标”的策略对于难治性痛风患者，首先要强调非药物疗法，并贯穿治疗的始终，如严格控制高嘌呤饮食、软饮料和果糖摄入，禁饮啤酒和白酒，多饮水（饮水量应使24h 尿量超过2000mL ）和碱化尿液（使尿pH 值维持在6．2 6．8）等。

另外，药物疗法中有以下需强调的地方。

3．1已有药物的剂量多数临床医师使用抑制尿酸合成药别嘌醇的常规剂量为300mg /d ，其主要目的是避免致死性过敏综合征的发生等，然而，多数研究显示，长期中低剂量的别嘌醇并不能降低致死性过敏综合征的发生，且降尿酸疗效不佳，不过，从低剂量如50 100mg /d 起始用药，逐步增加剂量可能降低致死性过敏综合征的风险，但最高剂量可达800 900mg /d ［7］。

在高剂量下，疗效明显增加，而不良反应并未增加［8］。

同样，其他降尿酸药［如苯溴马隆（benzbromarone ）等］在严格监测不良反应的基础上，也可从小剂量逐步增加剂量，最终也可超过常规剂量，以使血尿酸达标。

3．2提倡用“一箭双（三）雕”药不少药物在降血压、降血脂和（或）降血糖同时也能降低血尿酸，而有“一箭双雕”甚至“一箭三雕”的作用。

氯沙坦和非诺贝特在分别降压和降甘油三酯的同时，可通过促进尿酸排泄而使血尿酸降低15% 30%［9］，它们还分别有增高尿pH 值不增加尿路结晶，以及有抗炎特性而不诱发痛风急性发作的优势，分别适于合并高血压和高甘油三酯血症的痛风患者。

阿托伐他汀在降低血胆固醇水平同时，也可通过抑制尿酸合成而使血尿酸降低6．4% 8．2%，适于合并高胆固醇血症的痛风患者。

卤芬酯和Arholofenate 在降糖和降甘油三酯的同时，还以剂量依赖性的方式促进尿酸排泄而使血尿酸降低15% 29%［10］，适用于同时有糖尿病和高血脂症的痛风患者。

3．3联合用药对于单一用药无效或疗效不佳的患者，可通过联合用药提高降尿酸效果。

联合用药的方式主要为促进尿酸排泄药与抑制尿酸合成药间的联合，如稳定剂量下的别嘌醇（200 600mg /d ）分别与苯溴马隆（100mg /d ）、丙磺舒（0．5g /d ）或尿酸转运蛋白1抑制剂RDEA594（lesinurad ，200 600mg /d ，第二代促尿酸排泄药）的联合降尿酸作用均明显优于单用别嘌醇［11－12］，尿酸转运蛋白1抑制剂RDEA594（600mg /d ）与非布索坦（febuxstat ，40 80mg /d ）联合降尿酸作用也明显优于单用非布索坦［13－14］。

当然，也可以有其他方式的药物联合，如两种抑制尿酸合成药间的联合，别嘌醇（100 300mg /d ）与嘌呤腺苷磷酸化酶抑制剂BCX4208（20 80mg /d ）联合比单用别嘌醇使更多痛风患者的尿酸水平达标，并随两种药物剂量的增加而达标率增加［15］。

以上这些药物还可与那些降尿酸作用相对较弱的“一箭双（三）雕”药物联合。

3．4新型降尿酸药3．4．1抑制尿酸合成新药———非布索坦非布索坦的降尿酸作用明显强于别嘌醇，服用3 5年仍有良好的疗效和安全性，尤其适用于有尿结石不能充分水化、尿酸产生过多、促尿酸排泄药有禁忌及别嘌醇过敏或不耐受的患者。

3．4．2第二代促尿酸排泄药———尿酸转运蛋白1抑制剂RDEA-594该药的突出特点是肝毒性很小，其疗效与别嘌醇相当，对轻、中度肾功能不全者有效，诱发肾结石风险极低，无严重不良事件。

3．4．3促进尿酸分解新药———普瑞凯希（puricase ）该药降尿酸和溶解痛风石的速度快，可用于传统降尿酸治疗无效的成年难治性痛风患者，不过，价格昂贵、输液反应和使用初期痛风的频繁发作限制了其广泛应用。

综上所述，难治性痛风治疗较为困难，无论采用哪一种或哪几种降尿酸药，越早达标，越持续达标，则预后越好，尿酸持续达标是难治性痛风治疗的关键。

值得注意的是，在难治性痛风降尿酸治疗早期，需预防痛风的急性发作。

一方面，对于首次用降尿酸药者，应从小剂量逐步递增剂量；另一方面，可用小剂量秋水仙碱（0．5mg ，每日3次）或非甾类抗炎药来预防急性发作，无效者可用生物制剂包括抗白细胞介素-1和抗肿瘤坏死因子α制剂，减轻关节炎发作带来的痛苦，并提高患者的依从性。

参考文献［1］刘湘源．难治性痛风石性痛风的治疗［J ］．中华临床医师杂志，2008，2（6）：619－623．·961·刘湘源，等尿酸持续达标是难治性痛风治疗的关键［2］Terkeltaub R．Update on gout：new therapeutic strategies and options［J］．Nat Rev Rheumatol，2010，6（1）：30－38．［3］Becker MA，Schumacher HR Jr，Wortmann RL，et al．Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout［J］．N Engl J Med，2005，353（23）：2450－2461．［4］Perez-Ruiz F，Calabozo M，Pijoan JI，et al．Effect of urate-lowering therapy on the velocity of size reduction of tophi in chronic gout［J］．Arthritis Rheum，2002，47（4）：356－360．［5］Siu YP，Leung KT，Tong MK，et al．Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level ［J］．Am J Kidney Dis，2006，47（1）：51－59．［6］Thanassoulis G，Brophy JM，Richard H，et al．Gout，allopurinol use，and heart failure outcomes［J］．Arch Intern Med，2010，170（15）：1358－1364．［7］Chao J，Terkeltaub R．A critical reappraisal of allopurinol dosing，safety，and efficacy for hyperuricemia in gout［J］．Curr Rheumatol Rep，2009，11（2）：135－140．［8］Stamp LK，O＇D onnell JL，Zhang M，et al．Using allopurinol above the dose based on creatinine clearance is effective and safe in patients with chro-nic gout，including those with renal impairment［J］．Arthritis Rheum，2011，63（2）：412－421．［9］Takahashi S，Moriwaki Y，Yamamoto T，et al．Effects of combination treatment using anti-hyperuricaemic agents with fenofibrate and/or losartan on uric acid metabolism［J］．Ann Rheum Dis，2003，62（6）：572－575．［10］Gopal CS，David BK，Choi Y，et al．Arhalofenate，a potential novel treatment for hyperuricemia，with or without metabolic co-morbidities，in pa-tients with gout：meta-analysis of urate lowering in four phase2studies in type2diabetes［J］．Arthritis Rheum，2011，63（Suppl10）：S1014．［11］Oh JS，Choi SW，Koo BS，et al．Efficacy of combined treatment with allopurinol and benzbromarone in gout patients with chronic renal impairment ［J］．Ann Rheum Dis，2011，63（Suppl10）：S401．［12］Stocker SL，Graham GG，McLachlan AJ，et al．Pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction between allopurinol and probenecid in patients with gout［J］．J Rheumatol，2011，38（5）：904－910．［13］Fleischmann R，Shen Z，Yeh LT，et al．Lesinurad（RDEA594），a novel oral uricosuric agent，in combination with febuxostat shows significant additive urate lowering effects in gout patients with100%response achieved for all combination dose regimens［J］．Ann Rheum Dis，2011，63（Suppl10）：S402．［14］Sundy J，Perez-Ruiz F，Krishnan E，et al．Efficacy and safety of lesinurad（rdea594），a novel uricosuric agent，given in combination with allo-purinol in allopurinol-refractory gout patients：preliminary results from the randomized，double-blind，placebo-controlled，phase2B extension study ［J］．Ann Rheum Dis，2011，63（Suppl10）：S398．［15］Hollister AS，Becker M，Terkeltaub R，et al．BCX4208shows synergistic reductions in serum uric acid in gout patients when combined with allo-purinol［J］．Ann Rheum Dis，2011，63（Suppl10）：S397．（2012-01-16收稿）（本文编辑：王蕾）·消息·北京大学人民医院黎晓新教授当选国际眼科科学院院士2012年2月26日，国际眼科科学院主席保罗·理查德博士致函北京大学人民医院黎晓新教授，正式通知她当选为国际眼科科学院院士。