倍他受体阻滞剂与心衰讲义
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505 505
0
Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.
处于危险的例数
389 388
6
291 277
12
87 76
18
月
整个研究期总住院率 (ITT分析)
无住院比例%
100 先使用比索洛尔 先使用依那普利t
90
80 70 60 50
B/E 比 E/B 151 比 157 例病人住院治疗 RR 0.95 (95% CI 0.76-1.19) P=0.66
B/E 比 E/B 65例 比 73例 死亡 RR 0.88 (95% CI 0.63-1.22) P=0.44
危险降低 12%
倍他受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的
指南和临床
The Nobel Price Committee in recognition of Sir Black’s work declared 1988:
“…… -blockers were the greatest breakthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago ……”
ß-Blockers in Chronic Left Heart Failure
Drug n Mortality Placebo B-Blocker 11.0% 7.2% 17.3% 11.8% 18.5% 11.4% Rel.Risk Reduction Mortality -34% Risk.Red. Sudden Death -41%
与先使用ACE抑制剂后使用β受体阻滞剂 比较安全性和疗效的临床研究
CIBIS III研究的合理性
• ACE抑制剂和β受体阻滞剂，特别是后者，没有很 好地使用或增加剂量
• 与ACE抑制剂相比，β受体阻滞剂使用的病人数量 更少，而且使用的病人也往往达不到理想剂量
Cleland JG et al. IMPROVEMENT. Lancet 2002; 360: 1631-9. Komajda M et al. The MAHLER survey. Eur Heart J 2005; 26: 1653-59. Komajda M et al. The EuroHeart Failure Survey. Eur Heart J 2003; 24: 464-74.
Neuro-humoral endocrine system， cell function change
NA level in blood plasma increase CHF，sympathetic nervous system activation is earlier than RAAS excitement
CIBIS II MERIT-HF US Carvedilolprogram
relative Risk and 95%-Interval
Established Therapy of Chronic Left Heart Failure
1. Diuretics 2. ACE-Inhibitors or/and AT1-receptor antagonists 3. ß –blockers (Bisoprolol,Carvedilol,Metoprolol, Nebivolol) 4. Aldosterone antagonists(spironolactone,eplerenone) 5. Digital(low doses) 6. Devices(CRT,ICD)
* * * * ……….……. * * *
依那普利 b.i.d
第一种药剂量递增 维持治疗
* * * * *
周
0
*
*
2
4
*
6
*
8 10
26 28 30 32 34 36
*
*
*
研究结束 1 - 2.5 年
*
*
Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.
ESC Guidelines,Eur Heart J 2005
AHA/ACC Guidelines,Circulation (2005)
2004 ESC共识 – β 阻滞剂治疗心力衰竭
“小量开始, 缓慢加量”
美托洛尔控释制剂
12.5-25mg QD 每2周剂量加倍至200mg QD
卡维地洛 （达利全）
主要联合终点
无终点事件%
100 90 80 70 60 50
按方案治疗(PP)人群
先使用比索洛尔 先使用依那普利
在按方案治疗人群，先使用比索洛尔 不劣于先使用依那普利
B/E 比 E/B 163例 比 165 例 RR 0.97 (95% CI 0.78-1.21) 非劣性 P=0.046
503 498
CIBIS III研究的合理性
• 新诊断的CHF病人，在早期具有较高的死亡率
• 主要是死于猝死
• β 受体阻滞剂减少猝死的作用可能优于ACE抑制剂
• β 受体阻滞剂与ACE抑制剂从未进行过直接比较
CIBIS III研究的合理性
• 交感神经系统在疾病早期即被激活
• RAAS系统则在较晚时期被激活
• 在病理生理学方面，以β 受体阻滞剂作为起始治疗 药物是合理的 • 研究以β 受体阻滞剂或ACE抑制剂作为治疗CHF起始 药物具有重要价值
3.125mg BID 每2周剂量加倍直至 25mg BID
比索洛尔（康忻）
1.25mg QD 每2周剂量加倍直至 10mg QD
每2-4周增加一次剂量；达最大耐受剂量后维 持，不按照患者的治疗反应来定剂量。
心力衰竭的起始治疗
传统做法是开始使用一种ACE抑制剂，例 如依那普利 1.25-2.5 mg 每日两次 通常每隔2-4周剂量加倍，直至 10 mg 每日 两次 以后再开始使用β受体阻滞剂
ACEI
Mortality decrease
Add betablockade Using beta-blockade at first
Mortality decrease further sudden death decrease
β 受体阻滞剂治疗心衰的里程碑试验
CIBIS-II MERIT-HF COPERNICUS Lancet 1999年;353:9-13 Lancet 1999年;353:2001-07 N Engl J Med 2001年;344:1651-8
European Heart Journal (2004) 25, 1341–1362
2005年ESC急性心力衰竭诊断治疗指南
• 在明确急性心力衰竭且肺部湿罗音较多的病人，使用β受 体阻滞剂应当很小心。当这些病人伴有心肌缺血和心动过 速时，可考虑静脉注射美托洛尔。 推荐强度Ⅱb级，证据水平C
然而，在急性心肌梗死病人发生急性心力衰竭而病情稳定 后，应当尽早使用β受体阻滞剂。
发明者英国James Black爵士因此荣获 1988年诺贝尔奖
• 1970s以来广泛用于治疗高血压、冠心病，近年心力衰竭 • 2004年 ---- 欧洲ESC关于β受体阻滞剂专家共识
β -受体阻滞剂在心衰中的应用历史
• Waagstein于1975年第一次报告在7例病人中静注 普萘洛尔改善心衰的症状 • Ikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验,观察 了扩张性心肌病中β-阻滞剂治疗的经验 • 80年代初，在B-HAT试验中，首次观察到急性心 肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡率和 猝死率
All-Cause Mortality
B-Blocker-Therapy in CHF
NYHA II
NYHA III Effect of beta-blockade on survival in CHF
Level of Evidence A
NYHA IV
Ischemic Non ischemic
0 0.5 1 1.5 2
ESC共识 -- 阻滞剂治疗慢性心力衰竭
• • • • • • 有症状、稳定、LVEF降低 NYHA II–IV(改善生存率) I A 无症状，有心梗史、左室收缩功能不良 IA 无症状，无心梗史、左室收缩功能不良 IB CHF 收缩功能尚好 （降低心率) IIa C AMI后，急性，代偿性心力衰竭 IIa B CHF急性失代偿后病情稳定 IA
研究设计
先使用比索洛尔 (o.d.)
2.5 3.75 5.0 7.5 10.0 mg 2.5 5.0 10.0 mg
依那普利 b.i.d.
1.25
比索洛尔 o.d.
第一种药剂量递增 维持治疗
比索洛尔 o.d.
第二种药剂量递增 第二种药维持Leabharlann Baidu疗 22-100 周
* * * * ……….……. * *
0
危险降低 3%
处于危险的例数
265 259
12
356 353
6
80 73
18
月
无终点事件% 在意向治疗人群，先使用比索洛尔不 劣于先使用依那普利并具有显著性。
100 90 80 70 60 50
意向治疗 (ITT) 人群
危险降低 6%
B/E 比 E/B 178例 比 186例 RR 0.94 (95% CI 0.77-1.16) 非劣性 P=0.019
“……自从200年前发现洋地 黄以来，-受体阻滞剂是药 物防治心脏疾病的最伟大突 破……”
β-受体阻滞剂发展史
• • • • 1894年 ---- 发现肾上腺，肾上腺激素 1948年 ---- Ahlquist发现α和β受体 1958年 ---- 发现β受体阻滞剂 1962年 ---- pronethalol（丙萘洛尔）治疗心绞痛，后因 致癌性被淘汰 • 1964年 ---- 心得安上市，治疗心绞痛和高血压，
危险下降 5%
0
6 386 387
12 289 277
18 85 76
月
处于危险 的例数
505 505
Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.
整个研究期总死亡率 (ITT分析)
存活率%
100 95 90 85 80 75 先使用比索洛尔 先使用依那普利
推荐强度Ⅱa级，证据水平B
慢性心力衰竭病人在急性发作且病情稳定后（通常4天后） 应当开始使用β受体阻滞剂。
推荐强度Ⅰ级，证据水平A
β- 阻滞剂抗心力衰竭机制
• 改善左室结构和功能，缩小LV容量，增加EF • 降低心率—延长舒张期充盈和冠脉舒张期灌注时 间 • 降低心肌耗氧量 • 抑制儿茶酚胺介导的脂肪组织游离脂肪酸释放— 改善心肌能量代谢 • 上调β受体密度和亲和力 • 减少氧化应激 • 有一定的抗心律失常的作用
周
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
0
2
4
6
8 10
26 28 30 32 34 36
研究结束 1 - 2.5 年
*
*
*
* = 随访
先使用依那普利 (b.i.d.)
2.5 5.0 10.0 mg
1.25
2.5
3.75
5.0
7.5
10.0 mg
比索洛尔 o.d. 依那普利 b.i.d
第二种药剂量递增 第二种药维持治疗 16-94 周
Metoprolol MERIT-HF Bisoprolol CIBIS-II Carvedilol COPERNICUS
3991
2647
-34%
-44%
2289
-35%
-36%
The three landmark trials on betablockers in CHF
Beta-Blockers in Heart Failure
The Evolving History --- Beta-blockade in CHF
CHF mechanism Recognition Process Heart mechanical kinetics change Treatment status Cardiac & diuresis Clinical Benefit symptom Improving Mortality increase
若您将β受体阻滞剂（例如比索洛尔）作为 起始药物，且将获得怎样的结果呢 ?
CIBIS-III
• 目的：用非劣效分析比较先用比索洛尔然后合用 依那普利或相反用法在减少总死亡和总住院率的 疗效
• 入选标准：≥65岁，NYHA II-III级，EF≤0.35
是第一个也是迄今惟一一项在CHF病人
先使用β受体阻滞剂后使用ACE抑制剂
0
Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.
处于危险的例数
389 388
6
291 277
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87 76
18
月
整个研究期总住院率 (ITT分析)
无住院比例%
100 先使用比索洛尔 先使用依那普利t
90
80 70 60 50
B/E 比 E/B 151 比 157 例病人住院治疗 RR 0.95 (95% CI 0.76-1.19) P=0.66
B/E 比 E/B 65例 比 73例 死亡 RR 0.88 (95% CI 0.63-1.22) P=0.44
危险降低 12%
倍他受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的
指南和临床
The Nobel Price Committee in recognition of Sir Black’s work declared 1988:
“…… -blockers were the greatest breakthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago ……”
ß-Blockers in Chronic Left Heart Failure
Drug n Mortality Placebo B-Blocker 11.0% 7.2% 17.3% 11.8% 18.5% 11.4% Rel.Risk Reduction Mortality -34% Risk.Red. Sudden Death -41%
与先使用ACE抑制剂后使用β受体阻滞剂 比较安全性和疗效的临床研究
CIBIS III研究的合理性
• ACE抑制剂和β受体阻滞剂，特别是后者，没有很 好地使用或增加剂量
• 与ACE抑制剂相比，β受体阻滞剂使用的病人数量 更少，而且使用的病人也往往达不到理想剂量
Cleland JG et al. IMPROVEMENT. Lancet 2002; 360: 1631-9. Komajda M et al. The MAHLER survey. Eur Heart J 2005; 26: 1653-59. Komajda M et al. The EuroHeart Failure Survey. Eur Heart J 2003; 24: 464-74.
Neuro-humoral endocrine system， cell function change
NA level in blood plasma increase CHF，sympathetic nervous system activation is earlier than RAAS excitement
CIBIS II MERIT-HF US Carvedilolprogram
relative Risk and 95%-Interval
Established Therapy of Chronic Left Heart Failure
1. Diuretics 2. ACE-Inhibitors or/and AT1-receptor antagonists 3. ß –blockers (Bisoprolol,Carvedilol,Metoprolol, Nebivolol) 4. Aldosterone antagonists(spironolactone,eplerenone) 5. Digital(low doses) 6. Devices(CRT,ICD)
* * * * ……….……. * * *
依那普利 b.i.d
第一种药剂量递增 维持治疗
* * * * *
周
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8 10
26 28 30 32 34 36
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研究结束 1 - 2.5 年
*
*
Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.
ESC Guidelines,Eur Heart J 2005
AHA/ACC Guidelines,Circulation (2005)
2004 ESC共识 – β 阻滞剂治疗心力衰竭
“小量开始, 缓慢加量”
美托洛尔控释制剂
12.5-25mg QD 每2周剂量加倍至200mg QD
卡维地洛 （达利全）
主要联合终点
无终点事件%
100 90 80 70 60 50
按方案治疗(PP)人群
先使用比索洛尔 先使用依那普利
在按方案治疗人群，先使用比索洛尔 不劣于先使用依那普利
B/E 比 E/B 163例 比 165 例 RR 0.97 (95% CI 0.78-1.21) 非劣性 P=0.046
503 498
CIBIS III研究的合理性
• 新诊断的CHF病人，在早期具有较高的死亡率
• 主要是死于猝死
• β 受体阻滞剂减少猝死的作用可能优于ACE抑制剂
• β 受体阻滞剂与ACE抑制剂从未进行过直接比较
CIBIS III研究的合理性
• 交感神经系统在疾病早期即被激活
• RAAS系统则在较晚时期被激活
• 在病理生理学方面，以β 受体阻滞剂作为起始治疗 药物是合理的 • 研究以β 受体阻滞剂或ACE抑制剂作为治疗CHF起始 药物具有重要价值
3.125mg BID 每2周剂量加倍直至 25mg BID
比索洛尔（康忻）
1.25mg QD 每2周剂量加倍直至 10mg QD
每2-4周增加一次剂量；达最大耐受剂量后维 持，不按照患者的治疗反应来定剂量。
心力衰竭的起始治疗
传统做法是开始使用一种ACE抑制剂，例 如依那普利 1.25-2.5 mg 每日两次 通常每隔2-4周剂量加倍，直至 10 mg 每日 两次 以后再开始使用β受体阻滞剂
ACEI
Mortality decrease
Add betablockade Using beta-blockade at first
Mortality decrease further sudden death decrease
β 受体阻滞剂治疗心衰的里程碑试验
CIBIS-II MERIT-HF COPERNICUS Lancet 1999年;353:9-13 Lancet 1999年;353:2001-07 N Engl J Med 2001年;344:1651-8
European Heart Journal (2004) 25, 1341–1362
2005年ESC急性心力衰竭诊断治疗指南
• 在明确急性心力衰竭且肺部湿罗音较多的病人，使用β受 体阻滞剂应当很小心。当这些病人伴有心肌缺血和心动过 速时，可考虑静脉注射美托洛尔。 推荐强度Ⅱb级，证据水平C
然而，在急性心肌梗死病人发生急性心力衰竭而病情稳定 后，应当尽早使用β受体阻滞剂。
发明者英国James Black爵士因此荣获 1988年诺贝尔奖
• 1970s以来广泛用于治疗高血压、冠心病，近年心力衰竭 • 2004年 ---- 欧洲ESC关于β受体阻滞剂专家共识
β -受体阻滞剂在心衰中的应用历史
• Waagstein于1975年第一次报告在7例病人中静注 普萘洛尔改善心衰的症状 • Ikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验,观察 了扩张性心肌病中β-阻滞剂治疗的经验 • 80年代初，在B-HAT试验中，首次观察到急性心 肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡率和 猝死率
All-Cause Mortality
B-Blocker-Therapy in CHF
NYHA II
NYHA III Effect of beta-blockade on survival in CHF
Level of Evidence A
NYHA IV
Ischemic Non ischemic
0 0.5 1 1.5 2
ESC共识 -- 阻滞剂治疗慢性心力衰竭
• • • • • • 有症状、稳定、LVEF降低 NYHA II–IV(改善生存率) I A 无症状，有心梗史、左室收缩功能不良 IA 无症状，无心梗史、左室收缩功能不良 IB CHF 收缩功能尚好 （降低心率) IIa C AMI后，急性，代偿性心力衰竭 IIa B CHF急性失代偿后病情稳定 IA
研究设计
先使用比索洛尔 (o.d.)
2.5 3.75 5.0 7.5 10.0 mg 2.5 5.0 10.0 mg
依那普利 b.i.d.
1.25
比索洛尔 o.d.
第一种药剂量递增 维持治疗
比索洛尔 o.d.
第二种药剂量递增 第二种药维持Leabharlann Baidu疗 22-100 周
* * * * ……….……. * *
0
危险降低 3%
处于危险的例数
265 259
12
356 353
6
80 73
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月
无终点事件% 在意向治疗人群，先使用比索洛尔不 劣于先使用依那普利并具有显著性。
100 90 80 70 60 50
意向治疗 (ITT) 人群
危险降低 6%
B/E 比 E/B 178例 比 186例 RR 0.94 (95% CI 0.77-1.16) 非劣性 P=0.019
“……自从200年前发现洋地 黄以来，-受体阻滞剂是药 物防治心脏疾病的最伟大突 破……”
β-受体阻滞剂发展史
• • • • 1894年 ---- 发现肾上腺，肾上腺激素 1948年 ---- Ahlquist发现α和β受体 1958年 ---- 发现β受体阻滞剂 1962年 ---- pronethalol（丙萘洛尔）治疗心绞痛，后因 致癌性被淘汰 • 1964年 ---- 心得安上市，治疗心绞痛和高血压，
危险下降 5%
0
6 386 387
12 289 277
18 85 76
月
处于危险 的例数
505 505
Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.
整个研究期总死亡率 (ITT分析)
存活率%
100 95 90 85 80 75 先使用比索洛尔 先使用依那普利
推荐强度Ⅱa级，证据水平B
慢性心力衰竭病人在急性发作且病情稳定后（通常4天后） 应当开始使用β受体阻滞剂。
推荐强度Ⅰ级，证据水平A
β- 阻滞剂抗心力衰竭机制
• 改善左室结构和功能，缩小LV容量，增加EF • 降低心率—延长舒张期充盈和冠脉舒张期灌注时 间 • 降低心肌耗氧量 • 抑制儿茶酚胺介导的脂肪组织游离脂肪酸释放— 改善心肌能量代谢 • 上调β受体密度和亲和力 • 减少氧化应激 • 有一定的抗心律失常的作用
周
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2
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26 28 30 32 34 36
研究结束 1 - 2.5 年
*
*
*
* = 随访
先使用依那普利 (b.i.d.)
2.5 5.0 10.0 mg
1.25
2.5
3.75
5.0
7.5
10.0 mg
比索洛尔 o.d. 依那普利 b.i.d
第二种药剂量递增 第二种药维持治疗 16-94 周
Metoprolol MERIT-HF Bisoprolol CIBIS-II Carvedilol COPERNICUS
3991
2647
-34%
-44%
2289
-35%
-36%
The three landmark trials on betablockers in CHF
Beta-Blockers in Heart Failure
The Evolving History --- Beta-blockade in CHF
CHF mechanism Recognition Process Heart mechanical kinetics change Treatment status Cardiac & diuresis Clinical Benefit symptom Improving Mortality increase
若您将β受体阻滞剂（例如比索洛尔）作为 起始药物，且将获得怎样的结果呢 ?
CIBIS-III
• 目的：用非劣效分析比较先用比索洛尔然后合用 依那普利或相反用法在减少总死亡和总住院率的 疗效
• 入选标准：≥65岁，NYHA II-III级，EF≤0.35
是第一个也是迄今惟一一项在CHF病人
先使用β受体阻滞剂后使用ACE抑制剂