抗生素与凝血功能异常

致凝血功能障碍的抗菌药物
利巴韦林无血小板减少不良反应报道。 影响血小板的抗病毒药物中，阿昔洛韦（血小板减少性紫癜、弥散 性血管内凝血、血小板减少）、更昔洛韦和伐昔洛韦（血栓性血小板 减少性紫癜）最为严重。
致凝血功能障碍的抗菌药物
➢二、抗血小板聚集
拉氧头孢、头孢米诺钠、头孢他啶、头孢克肟、头孢布烯。此类药 物 7 位碳原子的取代基中有 -COOH 基团，有阻抑血小板凝集功能， 但影响较轻。
此类药物具有 N-甲基硫化四氮唑侧链，可与维生素 K 竞争，从而 阻碍谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血障碍，引起意外出 血。
肝肾功能不全、老年病人、营养不良及合并使用其他影响凝血作用 的药物（如华法林）时，影响较为显著。
以上药物中以头孢哌酮、拉氧头孢影响凝血功能较为严重。
致凝血功能障碍的抗菌药物
致凝血功能障碍的抗菌药物
➢三、抑制肠道菌群，减少维生素 K 吸收
所有头孢菌素类药物，长期应用时，作用尤为明显。 氯霉素及甲砜霉素，长期口服可抑制肠道菌群，使维生素 K 合成受 阻。
致凝血功能障碍的抗菌药物
➢四、干扰维生素 K 循环、阻抑凝血因子生成
头孢哌酮、拉氧头孢、头孢孟多、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺 、头孢替安、头孢匹胺、头孢唑啉、头孢曲松。
影响VitK合成广谱抗菌药物可抑制肠道内产生维生素K2的菌群，而致维生 素K缺乏，由此致维生素K依赖性凝血过程阻断而出血。
影响谷氨酸γ-羧基化反应（拉氧头孢、头孢哌酮、头孢米诺、氟氧头孢、 头孢孟多、头孢美唑、头孢甲肟、头孢尼西等，主要的原因可能是其分子 结构中带有N-甲基硫四氮唑侧链基团，这种结构与谷氨酸相似，可直接干 扰维生素K参与谷氨酸γ-羧化反应，导致依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、 Ⅸ、Ⅹ等的水平降低，从而导致出血。
应
药物自身免疫性 药物的半抗原性
VitK1-来源于食物（40%~50%） VitK2-肠道合成（50%~60%）
抗菌药物致凝血功能障碍可能机制
骨髓抑制作用
免疫性 PLT减少
影响 VitK合成
影响谷氨酸 γ-羧基化反应
抗菌药物致凝血功能障碍机制
骨髓抑制作用（骨髓巨核细胞数减少，血小板数量减少。代表：氯霉素、两 性霉素B。严重程度多与用药剂量相关，在血小板减少的同时常伴有其他血 细胞减少。应常规监测PLT。及时停药多可恢复）
发现问题
审核、干预
PDCA循环
概述
➢致凝血功能障碍的药物涉及各大类： ✓β-内酰胺类 ✓氟喹酮类 ✓糖肽类 ✓唑烷酮类 ✓氯霉素 ✓磺胺类 ✓利福霉素类 ✓……
概述
➢抗菌药物引起凝血障碍
抗菌药物是临床常用药物，相关报道表明,在药物引起血小板减少的患 者中，抗感染药在其中所占的品种和几率都很大。其所引起血小板减少 、凝血因子生成障碍、甚至严重的出血性疾病越来越被临床关注。 当人体内血小板计数（PLT）<100×109·L-1时，可确诊为血小板减少 症。
目前有报道致血小板减少或血小板减少性紫癜的喹诺酮类包括：培 氟沙星、加替沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、莫西沙星、 环丙沙星。
举例
患者，男性，74岁，因外伤致右眼结膜下出血、视网膜震荡伤， 予庆大霉素、眼宁肌注，每日2次；50% 葡 萄 糖注 射 液40ml 加 维 生 素 C lg、地塞米松5mg静脉推注，每日1次；0.25% 氯霉素滴 眼液点眼，4小时1次。治疗第5天患者 出现氯霉素点眼后刺痛感加重 ，双上肢出现多处红紫色片状的引致血小板减少症的抗菌药物斑块， 并有疼痛。查血小板 90 ×109·L-1，出凝血 时间正常。停用氯霉素滴 眼液，其他治疗不变，皮肤疲斑逐渐变小，色泽变浅，10天 后 疲 斑 消 失，血 小板计数 200×109·L-1。
致凝血功能障碍的抗菌药物
致凝血功能障碍的抗菌药物
根据抗凝血机制可以将抗菌药物分为以下几类： ➢一、减少血小板 ➢二、抗血小板聚集 ➢三、抑制肠道菌群，减少维生素K吸收 ➢四、干扰维生素K循环、阻抑凝血因子生成 ➢五、凝血酶原时间延长等其他机制
致凝血功能障碍的抗菌药物
➢一、减少血小板
大部分抗菌药物可减少血小板致凝血功能障碍。 以下为无血小板减少不良反应报道的药物： 头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢丙烯（国外报道凝血酶时间延长）、头 孢他美酯（血小板增多）、 链霉素、卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、大观霉素、依 替米星、 红霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素、磷霉素、 多粘菌素、 去甲万古霉素、诺氟沙星、左氧氟沙星、罗氟沙星、依诺沙星、 替硝唑、奥硝唑、 呋喃妥因、 克霉唑、益康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、 吡嗪酰胺、乙胺丁醇、帕尼培南-倍他米隆等。
举例
29例因应用万古霉素致血小板减少的患者中，10例有严重出血，面 颊黏膜有鲜红的点状出血和渗出。 10例患者中还有胃肠道出血2例， 肺内出血2例，肉眼血尿1例。在万古霉素治疗开始后8 d，血小板计数 平均下降93%。平均最低值计数为13.6×109·L-1。停用万古霉素1周后 血小板恢复至正常值。
➢出血性不良反应的临床表现
皮肤黏膜出血（皮下瘀斑、紫癜），胃肠道和泌尿道出血，甚至脑出 血导致死亡。
抗菌药物致凝血功能障碍 机制
抗菌药物致凝血功能障碍机制
A
骨髓抑 制作用
代表药物： 氯霉素、 两性霉素B
可能机制
B
免疫性 PLT减少
C
影响 VitK合成
分子结构： N-甲基硫四氮唑 侧链基团
D影响谷氨酸 γ-羧基化反 Nhomakorabea举例
利奈唑胺用于治疗50例革兰阳性菌感染的老年患者中，24例出现血 小板减少症，血小板计数显著下降，平均出现在治疗的第7天，最低 值出现在停药后1 ~2 d。
3例男性患者，年龄46 ~ 91岁，给予利奈唑胺600 mg，静脉滴注， bid。给药前PLT正常，治疗3 ~ 17 d后均出现血小板减少。 PLT分别 为95×109·L-1、74×109·L-1、86×109·L-1。停用利奈唑胺，改用亚胺培南 /西司他丁钠、万古霉素、美罗培南等药物，其他治疗不变，2 ~9 d后 PLT恢复正常。
举例
患者，男性，74岁，因胸腔积液和慢性阻塞性肺疾病给予左氧氟沙 星0. 3 g，静脉滴注，qd。用药前查PLT 108 ×109·L-1，用药至13 d时 PLT降至10×109·L-1，立即停用左氧氟沙星，连续3 d输注血小板，同 时给予其他支持治疗，治疗12 d后患者血小板恢复至105 ×109·L-1。
常见引起凝血障碍的抗菌药物 及其处理措施
一、概述 二、抗菌药物致凝血功能障碍机制 三、致凝血功能障碍的抗菌药物 四、抗感染药引起血小板减少症的影响因素
五、对策
举例
患者，女，86岁，因肺部感染合并慢性肾功能不全（尿毒症期）入 院。入院实验室检查:血浆凝血酶原时间（PT） 15. 4 s，凝 血 酶 原 活 动 度（PTA） 82%，国际 标 准 化 比 值（INR）1. 23，活化 部分凝血 活 酶 时 间（ APTT）36. 4 s，血小板123×109·L-1。给予 头孢哌酮/舒巴坦钠1. 5 g ivgtt tid。用药至第7天，实验室检查：PT 105. 8 s，PTA 13%，INR 3. 82，APTT 49. 7 s，血小板123×109·L-1。 患者凝血功能出现严重异常，患者出现全程肉眼血尿，面颊部可见大 小约2 cm×3 cm瘀斑1处。立即停用头孢哌酮/舒巴坦钠，输注新鲜冰冻 血浆400 mL，之后每日输注200 mL，并同时给予维生素K1 10 mg im bid；卡络磺钠60 mg ivgtt qd。至第15天，患者血尿消失，皮肤未见 有新出血点。复查凝血功能恢复正常。
联合应用对血小板有影响的药物、肝药酶抑制 药或经相同代谢途径的药物，凝血功能障碍 的发生率增加。
年龄、疾病状态、饮食、个体差异等因素。
对策
对策
治疗时注意预防和处理相关不良反应 避免进一步出血的发生
严重者可使用糖皮质激素、 人免疫球蛋白、输血小板或
血浆置换，必要时输血
减少活动，避免饮食、生活刺激
一般可自行恢复
➢五、凝血酶原时间延长等其他机制
青霉素 G（大剂量使用时）、哌拉西林、阿莫西林、头孢噻吩（大 剂量一日 300mg/kg，减量至 200mg/kg 时，症状消失）、头孢噻肟、 头孢吡肟、亚胺培南西司他汀、克拉霉素、环丙沙星、洛美沙星（纤 维蛋白溶解增多，引起止血障碍）、莫西沙星（凝血因子Ⅱ减少）。
此外，大环内酯类、喹诺酮类、甲硝唑、奥硝唑、替硝唑、硝酸咪 康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑等抗菌药物可以抑制肝药酶，增加 华法林的血药浓度，与华法林合用时，增加华法林的抗凝作用。
举例
患者，女性，38 岁，行全子宫及左侧卵巢切除，术后 予青霉素 800万 U 及 0.2% 甲硝唑注射液静脉滴注，术后3天患者乏力、头晕 ，查血小板100×109·L-1，第 4 天查血小板 106×109·L-1，即停用甲硝 唑，改用卡那霉素，2天后患者头晕症状减轻，血小板升至218×109·L-1 。
免疫性PLT减少（①药物自身免疫性（磺胺类，与血浆蛋白载体结合形成抗原 ，激发机体产生抗体，抗原与抗体结合形成免疫复合物并特异性地吸附在血小 板上，以药物-血小板-抗药物抗体三重复合物激活补体，导致血小板破坏。② 药物的半抗原性（β-内酰胺类、大环内酯类，作为半抗原首先与血小板表面的 蛋白牢固结合使之具有免疫原性，刺激机体产生抗体，抗体与抗原结合后被单 核巨噬细胞系统吞噬破坏。）
举例
患儿，男，56 d，患儿母亲口服阿莫西林0. 5 g，tid，用药期间未 停止哺乳，患儿母亲服药4次后，患儿全身皮肤出现散在针尖大小出 血点，以双下肢为主，左下肢可见瘀斑。实验室检查，PLT 4×109·L-1 ，诊断为血小板减少性紫癜，入住儿科重症监护室。急输入血小板支 持治疗，给予人免疫球蛋白和甲泼尼龙对抗免疫反应。治疗过程中未 见新出血点，血小板指标逐渐改善，治疗至第12天PLT上升至 469×109·L-1，患儿瘀斑完全消退，痊愈出院。
抗感染药引起血小板减 少症的影响因素
抗感染药引起血小板减少症的影响因素
用药剂量 用药时间 肝肾功能 联合用药
其他
剂量越大血药浓度越高，发生概率越高。
因药物及其作用机制不同而异。时间短者用药 后数小时出现血小板减少，一般在用药后1 ~2周发病，时间长者数周甚至数月发病。
肝肾功能不全的患者，往往药物代谢和排泄减 慢，血药浓度增高，发生血小板减少的概率 增加。
一旦发现，及时停药
注意监护，尤其高危人群， 长期用广谱抗菌药必要时
可予VitK1并监测 重视凝血功能障碍ADR，预防为主
小结
推进临床药学工作中DUR/DUE的开展，促进药 物利用评价工作的推广应用，建立医院合理用药 持续改进机制，更好地为患者的生命健康服务
提高医生处方质量，合 理利用医疗资源
计算、评估