药物的结构、性质与生物活性.
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药物化学
第二章 药物的结构、性质 与生物活性
Structures, properties and
activities of drugs
学习目标
• 掌握药物立体结构对生物活性的影响，手性药物的活 性特点；先导化合物、生物电子等排、前药的概念， 前药设计的方法及作用；化学结构修饰的方法及作用。 • 熟悉药物的化学结构对活性的影响，包括药效团、药 动团、电荷分布、立体因素及药物与受体的相互作用； 理化性质包括溶解度、分配系数、解离度、晶型等因 素对活性的影响及特点；药物结构与毒性的关系；软 药、硬药、孪药的概念；先导化合物的发现途径。 • 了解组合化学、反义寡核苷酸及计算辅助药物设计。
•
•
若取代基太活泼，则极易与靶点反应而表现出毒性作用；
缺少功能基或杂原子基团，则难以同受体作用，使生物活性 减弱或无作用。
1.烷基对活性的影响
• 烷基为供电子疏水基团，随着碳原子数目的增加，其疏 水性及体积增大，但给电子能力几乎不变。 • 在药物设计中，为了增加药物亲脂性或延长作用时间， 引入苯基或烷基是首选方法。 • 烷基的引入可产生多种效应： ① 提高化合物的脂溶性、增加脂水分配系数（logP）。
呋喃、吡咯环 硝基、亚硝基化合物 偶氮化合物 氮芥、磺酸酯 亚硝基胺 多卤素化合物 乙烯
生物活化机制
氧化物 形成离子基团、血红素结合 氮烯离子、异构化正碳离子 吖丙啶离子 碳正离子、DNA烃化 形成基团、亚碳化合物 环氧化、破坏血色素
二、取代基对活性的影响
• 药效团是药物与受体作用的基本要素，取代基对药物 性质也有影响。 • 取代基对生物活性的影响程度取决于它的化学反应性 能和空间排布。基团的化学反应性能要适度。
一.药效团、药动团和毒性基团
1.药效团（pharmacophore）
• 具有相同药理作用的药物，其化学结构中的相同部分 称为药效团，它是与受体结合产生药效的药物分子在 空间分布的最基本的结构特征。 • 广义的药效团是指药物与受体结合时，在三维空间上 具有相同的疏水性、电性、立体性质和相似的构象。 • 受体与药物的结合在本质上是与药效团的结合。药物 作用的特异性越高，药效团越复杂。
• 羟基可增加药物分子的水溶性。
• 脂肪链上引入的羟基会使毒性下降，但一般活性也下降。
• 例如，山莨菪碱（anisodamine）在C-6位上比阿托品（atropine） 多一个羟基，脂溶性降低，其中枢副作用也随之减弱。
• 芳环的羟基由于共轭效应成为供电基，有利于与受体结合，使活 性增强，但一般毒性也相应增加。
典型药物药效团
类别
催眠镇静药物 局部麻醉药物 磺胺类抗菌药物 β受体拮抗剂 二氢吡啶类钙拮 抗药
药效团
类别
拟肾上腺素类药物 磺酰脲类降糖药物 β内酰胺类抗生素 H2受体拮抗剂 喹诺酮类抗菌药物
药百度文库团
HMG-CoA还原酶 抑制剂
芳烷酸类抗炎药物
2.药动团
• 药动团（kinetophore）：药物结构中决定药物的药代动 力学性质且参与体内吸收、分布、代谢和排泄过程的 基团称为药动团。
② 降低分子的解离度，影响生物活性。
③ 体积较大的烷基因立体位阻，可增加药物对代谢的稳 定性。
2.卤素对活性的影响
• 卤素是电负性大于碳，具有吸电子的诱导效应，疏水性及 体积均随原子序数的增加而增大（氟原子例外）。 • 卤素的引入可增加分子的脂溶性，改变分子的电子分布， 从而增强与受体的电性结合，使生物活性发生变化。
3.毒性基团
• 在病原体（微生物）或抗肿瘤化学治疗药物中，有相当一部分药 效团具有毒性，即为毒性基团（toxicophore）。 • 毒性基团一般有亲电性，在体内与核酸、蛋白质或其他重要成分 中的亲核基团发生反应，使发生不可逆的损伤，表现为毒性、致 癌性或致突变性。 • 毒性的出现可能是毒性基团通过烷化或氧化反应与生物靶点相互 作用的结果。
• 如氟尿嘧啶（fluorouracil）由于体积与尿嘧啶几乎相等，加之C-F 键特别稳定，在代谢过程中不易分解，是胸腺嘧啶合成酶抑制剂
• 当与氯原子结合的部位反应性较高时，可用CF3取
代氯原子。
• 溴和碘原子易引起急性过敏反应或致毒作用。治疗甲状腺 素缺失的疾病和放射性防护剂中常引入碘原子。
3.羟基与巯基对活性的影响
3.毒性基团
• 例如，对乙酰氨基酚（paracetamol）在高剂量给药时，在 CYP450的2E1酶氧化作用下，产生代谢物N-乙酰基亚胺醌 （NAPQI），很容易和谷胱甘肽或蛋白质的巯基反应产生 肝毒性。
•作用于组织、器官（除肿瘤外）的药物应避免含有毒 性基团。
毒性基团及生其生物活化机制
毒性基团
第一节 药物的化学结构与活性的关系
药效团、药动团和毒性基团 取代基对活性的影响 电荷分布对活性的影响 立体结构对活性的影响 5 药物和受体的相互作用对活性的影响
药物的化学结构与活性的关系
• 构效关系（structure -activity relationships，SARs）：药 物的化学结构与生物活性（包括药理和毒理作用）间的 关系。 • 构效关系阐明了药物的化学结构和理化性质的改变对活 性强度变化的影响规律，可推测药物与受体的作用方式 ，总结各官能团的不同生物效应，并区分药物分子中的 药效团、药动团及毒性基团。
• 巯基可与重金属络合，作为药效团用于治疗重金属中毒。
• 例如，卡托普利（captopril）的巯基可与ACE酶的锌离子络合，是 发挥酶抑制作用的关键药效团。
• 二巯丙醇（dimercaprol）的巯基可与重金属形成稳定的络合物， 用于治疗金、汞及含砷化合物的中毒。
• 可看做是药效团的载体。许多体外筛选出的活性分子 ，往往因首过效应或降解被代谢，表现出生物利用度 不高，靶点浓度低等缺点，使疗效降低。为了改善分 子的药代动力学性质，需要对其进行化学结构修饰。
2.药动团
•抗肿瘤药物卡铂（carboplatin）通过烷基链和胆酸结合 得到抗癌新药ChAPt，胆酸作为药动团使药物聚集在肝 胆部位，比传统铂类药物作用更强。 •磷霉素（fosfomycin）是强效的抗菌药。环氧基是活 性的药效团，膦酸基为转运到细胞内的药动团。
第二章 药物的结构、性质 与生物活性
Structures, properties and
activities of drugs
学习目标
• 掌握药物立体结构对生物活性的影响，手性药物的活 性特点；先导化合物、生物电子等排、前药的概念， 前药设计的方法及作用；化学结构修饰的方法及作用。 • 熟悉药物的化学结构对活性的影响，包括药效团、药 动团、电荷分布、立体因素及药物与受体的相互作用； 理化性质包括溶解度、分配系数、解离度、晶型等因 素对活性的影响及特点；药物结构与毒性的关系；软 药、硬药、孪药的概念；先导化合物的发现途径。 • 了解组合化学、反义寡核苷酸及计算辅助药物设计。
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若取代基太活泼，则极易与靶点反应而表现出毒性作用；
缺少功能基或杂原子基团，则难以同受体作用，使生物活性 减弱或无作用。
1.烷基对活性的影响
• 烷基为供电子疏水基团，随着碳原子数目的增加，其疏 水性及体积增大，但给电子能力几乎不变。 • 在药物设计中，为了增加药物亲脂性或延长作用时间， 引入苯基或烷基是首选方法。 • 烷基的引入可产生多种效应： ① 提高化合物的脂溶性、增加脂水分配系数（logP）。
呋喃、吡咯环 硝基、亚硝基化合物 偶氮化合物 氮芥、磺酸酯 亚硝基胺 多卤素化合物 乙烯
生物活化机制
氧化物 形成离子基团、血红素结合 氮烯离子、异构化正碳离子 吖丙啶离子 碳正离子、DNA烃化 形成基团、亚碳化合物 环氧化、破坏血色素
二、取代基对活性的影响
• 药效团是药物与受体作用的基本要素，取代基对药物 性质也有影响。 • 取代基对生物活性的影响程度取决于它的化学反应性 能和空间排布。基团的化学反应性能要适度。
一.药效团、药动团和毒性基团
1.药效团（pharmacophore）
• 具有相同药理作用的药物，其化学结构中的相同部分 称为药效团，它是与受体结合产生药效的药物分子在 空间分布的最基本的结构特征。 • 广义的药效团是指药物与受体结合时，在三维空间上 具有相同的疏水性、电性、立体性质和相似的构象。 • 受体与药物的结合在本质上是与药效团的结合。药物 作用的特异性越高，药效团越复杂。
• 羟基可增加药物分子的水溶性。
• 脂肪链上引入的羟基会使毒性下降，但一般活性也下降。
• 例如，山莨菪碱（anisodamine）在C-6位上比阿托品（atropine） 多一个羟基，脂溶性降低，其中枢副作用也随之减弱。
• 芳环的羟基由于共轭效应成为供电基，有利于与受体结合，使活 性增强，但一般毒性也相应增加。
典型药物药效团
类别
催眠镇静药物 局部麻醉药物 磺胺类抗菌药物 β受体拮抗剂 二氢吡啶类钙拮 抗药
药效团
类别
拟肾上腺素类药物 磺酰脲类降糖药物 β内酰胺类抗生素 H2受体拮抗剂 喹诺酮类抗菌药物
药百度文库团
HMG-CoA还原酶 抑制剂
芳烷酸类抗炎药物
2.药动团
• 药动团（kinetophore）：药物结构中决定药物的药代动 力学性质且参与体内吸收、分布、代谢和排泄过程的 基团称为药动团。
② 降低分子的解离度，影响生物活性。
③ 体积较大的烷基因立体位阻，可增加药物对代谢的稳 定性。
2.卤素对活性的影响
• 卤素是电负性大于碳，具有吸电子的诱导效应，疏水性及 体积均随原子序数的增加而增大（氟原子例外）。 • 卤素的引入可增加分子的脂溶性，改变分子的电子分布， 从而增强与受体的电性结合，使生物活性发生变化。
3.毒性基团
• 在病原体（微生物）或抗肿瘤化学治疗药物中，有相当一部分药 效团具有毒性，即为毒性基团（toxicophore）。 • 毒性基团一般有亲电性，在体内与核酸、蛋白质或其他重要成分 中的亲核基团发生反应，使发生不可逆的损伤，表现为毒性、致 癌性或致突变性。 • 毒性的出现可能是毒性基团通过烷化或氧化反应与生物靶点相互 作用的结果。
• 如氟尿嘧啶（fluorouracil）由于体积与尿嘧啶几乎相等，加之C-F 键特别稳定，在代谢过程中不易分解，是胸腺嘧啶合成酶抑制剂
• 当与氯原子结合的部位反应性较高时，可用CF3取
代氯原子。
• 溴和碘原子易引起急性过敏反应或致毒作用。治疗甲状腺 素缺失的疾病和放射性防护剂中常引入碘原子。
3.羟基与巯基对活性的影响
3.毒性基团
• 例如，对乙酰氨基酚（paracetamol）在高剂量给药时，在 CYP450的2E1酶氧化作用下，产生代谢物N-乙酰基亚胺醌 （NAPQI），很容易和谷胱甘肽或蛋白质的巯基反应产生 肝毒性。
•作用于组织、器官（除肿瘤外）的药物应避免含有毒 性基团。
毒性基团及生其生物活化机制
毒性基团
第一节 药物的化学结构与活性的关系
药效团、药动团和毒性基团 取代基对活性的影响 电荷分布对活性的影响 立体结构对活性的影响 5 药物和受体的相互作用对活性的影响
药物的化学结构与活性的关系
• 构效关系（structure -activity relationships，SARs）：药 物的化学结构与生物活性（包括药理和毒理作用）间的 关系。 • 构效关系阐明了药物的化学结构和理化性质的改变对活 性强度变化的影响规律，可推测药物与受体的作用方式 ，总结各官能团的不同生物效应，并区分药物分子中的 药效团、药动团及毒性基团。
• 巯基可与重金属络合，作为药效团用于治疗重金属中毒。
• 例如，卡托普利（captopril）的巯基可与ACE酶的锌离子络合，是 发挥酶抑制作用的关键药效团。
• 二巯丙醇（dimercaprol）的巯基可与重金属形成稳定的络合物， 用于治疗金、汞及含砷化合物的中毒。
• 可看做是药效团的载体。许多体外筛选出的活性分子 ，往往因首过效应或降解被代谢，表现出生物利用度 不高，靶点浓度低等缺点，使疗效降低。为了改善分 子的药代动力学性质，需要对其进行化学结构修饰。
2.药动团
•抗肿瘤药物卡铂（carboplatin）通过烷基链和胆酸结合 得到抗癌新药ChAPt，胆酸作为药动团使药物聚集在肝 胆部位，比传统铂类药物作用更强。 •磷霉素（fosfomycin）是强效的抗菌药。环氧基是活 性的药效团，膦酸基为转运到细胞内的药动团。