软骨肉瘤诊断难点和分级标准

软骨肉瘤诊断难点和分级标准

本文经《中华病理学杂志》授权发布，其他媒体转载或引用须经《中华病理学杂志》同意，否则追究法律责任。软骨肉瘤是三大常见骨原发性恶性肿瘤(骨肉瘤、软骨肉瘤和多发性骨髓瘤)之一。在日常工作中，软骨肉瘤的诊断难点主要表现在其与良性内生软骨瘤的鉴别、对分级标准的掌握以及与其他肿瘤性或非肿瘤性软骨性疾病的鉴别诊断上。我们结合新近文献和自己长期从事骨病理诊断的体会，对软骨肉瘤的诊断难点和分级标准进行讨论。

一、软骨肉瘤与良性内生性软骨瘤的鉴别国内外骨病理专家都认为无论是在穿刺活检、手术活检还是刮除标本中，单凭病理形态学无法准确区分良性内生软骨瘤和高分化软骨肉瘤，因为两者在形态学上有相当程度的重叠[1,2,3]。良恶性鉴别在很大程度上要依赖肿瘤部位、患者年龄、临床症状和影像学资料。组织学改变因部位而不同是软骨性肿瘤的显著特征之一。良性内生性软骨瘤大多位于手足部小管状骨，该部位的内生性软骨瘤细胞丰富和异型程度常常可以达到1级甚至2级的程度。与之相似的还有骨膜软骨瘤、滑膜软骨瘤和多发性软骨瘤病(Ollier病和Maffucci综合征)，因此这类软骨性肿瘤如果没有明确呈浸润性生长的病理或影像学依据(髓内浸润、皮质浸润或骨旁软组织浸润)，单凭软

骨细胞丰富和胞核的轻－中度异型不足以诊断软骨肉瘤。相反，长骨、扁骨(包括盆骨、肩胛骨、肋骨和胸骨)、脊椎骨和颅面骨很少有良性内生性软骨瘤，这些部位的高分化软骨肉瘤与内生性软骨瘤在病理形态上难以区分。因此，发生在这些部位的软骨性肿瘤，如果：

1、患者年龄偏大(尤其是40岁后肿瘤仍在增大)；

2、在休息状态下疼痛；

3、肿瘤最大径：长骨>5 cm、扁骨>2～3 cm；

4、影像学骨皮质有改变(增厚、变薄、局部隆起以及骨皮质内层扇形凹陷大于正常皮质厚度的2/3)；

5、骨端受累；

6、MRI与X线平片/CT相比较肿瘤范围有明显差异，出现骨旁或瘤旁水肿影；

7、有骨膜反应或软组织肿块时。

即使软骨细胞缺乏异型性和富于细胞性也应高度疑为软骨肉瘤。

其实，软骨性肿瘤良恶性鉴别的主要依据并非细胞学改变，而是肿瘤的生长方式。内生性软骨瘤是一种有限度的膨胀性生长，而软骨肉瘤则是缓慢的浸润生长，其侵袭程度和转移的危险性随着软骨肉瘤的级别而升高。由于临床活检采样不足或采样误差，病理往往难以捕捉到髓内浸润或皮质浸润的组织学依据，这就是病理诊断的困难所在，以及病理诊

断必须依赖临床和影像学的根本原因。作为病理医师，我们有义务和责任多与临床医师沟通，因为骨内软骨性肿瘤影像学有明显环形、弓状或爆米花样钙化的区域，不需要通过活检由病理医师来证实它是软骨；相反，在钙化不明显的髓内占位区域，或者骨皮质有明显改变的区域活检才有可能发现软骨肉瘤浸润性生长的组织学依据，甚至发现高度恶性的去分化软骨肉瘤的间变性肉瘤组织。

二、软骨肉瘤的分级放疗和化疗对软骨肉瘤的作用十分有限，软骨肉瘤的预后主要取决于以下2项：

1、肿瘤的部位、大小和切缘(也就是肿瘤能被完全切除的程度)；

2、软骨肉瘤的组织学分级(反映了软骨肉瘤的侵袭性和发生转移的危险性)。目前国内外最常用的软骨肉瘤分级是以2013年WHO骨和软组织肿瘤分类标准[4]和MD Anderson[2]为代表的三级分级法，按照以下各项分别按程度估量后综合评定，将软骨肉瘤分成1、2、3级：

（1）软骨细胞丰富程度；

（2）软骨细胞异型程度；

（3）双核细胞和核分裂象有无和多少；

（4）软骨基质黏液变性的有无和程度。在实际使用三级分级时，会发现存在以下问题：

①对每个具体病例而言，上述各项标准改变的程度常不

一致，因此在区分良性和软骨肉瘤1级、软骨肉瘤1级和2级、软骨肉瘤2级和3级时常缺乏客观性和可重复性，难免带有主观性。将教科书上标准的软骨肉瘤1、2、3级图片与实际遇到的病例对照有时会感到无所适从。

②根据MD Anderson 2016年第2版Dorfman and Czerniak′s bone tumors统计的软骨肉瘤分级与预后的关系，1级、2级、3级软骨肉瘤的转移率分别为0、10%和66%，5年生存率分别为90%、81%和29%[2]，1级和2级之间无论是转移率还是5年生存率差异都较小，而2级和3级的差异则很大，但90%以上的软骨肉瘤都是1级或2级，3级的发生率不足10%，也比较容易诊断。因此，主要的模糊区是在良性内生性软骨瘤、软骨肉瘤1级和2级之间。

③由于肿瘤的异质性，在同一肿瘤内常同时存在内生性软骨瘤和软骨肉瘤1级区域，或同时存在软骨肉瘤1级和2级的区域。为解决此类问题，以往病理医师常使用高分化软骨肉瘤或软骨肉瘤1～2级的模糊诊断，但由于2013年WHO 骨和软组织肿瘤分类标准[4]已将软骨肉瘤1级归入中间型肿瘤，继续使用此类模糊诊断会造成该肿瘤究竟属于中间型还是恶性的概念混淆问题。为此Eduardo等[1]骨病理专家提出了软骨肉瘤的二级分级法，并通过随访对二级分级与软骨肉瘤预后的相关性得出了肯定的结论。在2015年出版的骨病

理专著Tumors and tumor－like lesions of bone[1]中，对软

骨肉瘤二级分级法的标准有详细论述。他们认为低级别软骨肉瘤是指成熟软骨细胞肿瘤性增生，软骨陷窝发育良好，轻度富于细胞，偶见双核细胞，无核分裂象，可有局灶退行性软骨基质黏液变，但无肿瘤性黏液变性，软骨细胞核呈固缩状，无明显异型性，大小相当于成熟淋巴细胞；但部分区域软骨细胞可丰富，核稍大，染色质呈开放状态，可见核仁，但无明显核异型性(图1)。而高级别软骨肉瘤是指软骨细胞核明显增大、异型，并富于细胞，出现单核或多核瘤巨细胞或小叶周边区的瘤细胞梭形变，出现核分裂象(即WHO中的软骨肉瘤3级；图2)。或者软骨细胞虽然并不明显丰富和异型，但出现大片肿瘤性黏液变性，软骨陷窝大部分消失(图3，图4)。Eduardo等[1]学者并没有简单将三级分级中的1级和2级合并成低级别，而是将2级分成2a级和2b级。将软骨细胞丰富、核轻度异型性但仍保留软骨陷窝，无核分裂象、无肿瘤性黏液变性的软骨肉瘤2级列为2a级，并归入低级别软骨肉瘤(图1中细胞丰富区域)。

将软骨细胞丰富、核轻度异型并有核分裂象者，或者无核分裂象但有肿瘤性黏液变性、软骨陷窝部分或完全消失的软骨肉瘤2级列为2b级，并归入高级别软骨肉瘤(图3D，图3E，图3F，图4)。由于低级别软骨肉瘤包括了良性内生性软骨瘤、软骨肉瘤1级和2a级，高级别软骨肉瘤包括了软骨肉瘤2b级和3级，因此二级分级也解决了软骨肉瘤中同时含