肿瘤基因和肿瘤抑制因子
分子生物学第二十二章癌基因、抑癌基因
癌基因和抑癌基因
1
肿瘤的发生是细胞生长和细胞分化紊乱 所致的细胞无节制增殖的结果。
癌基因—细胞正增殖信号 抑癌基因（肿瘤抑制基因）—细胞负增殖信号 基因组维护基因
2
癌基因和肿瘤抑制基因在细胞增殖中的作用 3
癌基因、抑癌基因与细胞生长
抑癌基因 癌基因
产物
负调控 正调控
细胞
生长因子
4
第一节
增强。 2．表达融合蛋白
慢性粒细胞性白血病:bcr-abl融合基因 9号染色体ABL → 22号染色体BCR → BCR-ABL融合基因→融合蛋白BCR-ABL
(TPK活性)
20
21
（四）原癌基因获得启动子或增强子而激活
原癌基因的上游插入外源性启动子或增强子， 可激活原癌基因，使其表达产物增多。 例：禽白血病病毒（ALV）感染细胞后诱发
39
（三）BCR-ABL慢性粒细胞白血病治疗的重要分子靶点
慢性粒细胞白血病患者的9号染色体与22号染 色体之间发生易位，从而融合产生了癌基因BCRABL，编码的蛋白质BCR-ABL具有持续活化的蛋白 酪氨酸激酶活性，能促进细胞增殖，并增加基因 组的不稳定性。
例如： 在95%的慢性粒细胞白血病患者中都伴随有
节细胞生长与分化的多肽类物质。
28
作用模式 内分泌 (endocrine) 旁分泌 (paracrine) 自分泌 (autocrine)
29
30
二、生长因子作用机制
与膜受体结合
与胞内受体结合
酪氨酸激酶活化
胞内相关蛋白 质被磷酸化
产生相应第二信使
生长因子–受体
蛋白激酶活化 复合物，活化
相关基因
启动因子
癌基因与抑癌基因
Packaging Of rotrovirus
Replication Component
gog LTR pol env LTR LTR gog pol
Replication Defection
env LTR
Protooncogene “captured” from host cell genome
13
3．点突变Point mutation
典型实例ras癌基因：p21 ras密码子12，13，61是突变“热点”。
H-ras第12位密码子GGC 变为 GTC,编码的氨基酸由甘氨酸变为 缬氨酸，这样其产物p21-ras蛋白的结构发生变化而导致基因的活化。 检测方法： 限制性内切酶长度多态性、单链构象多态性、寡核苷酸探针杂交、 变形高压液相色谱和PCR直接测序等。
14
15
16
4．染色体移位Chromosomal translocation
不同染色体的一部分合并，造成基因重排、表达增加。
Burkitt淋巴瘤：chromosome 8q(c-myc) 14.2.22 c-myc 活化 慢性髓细胞性白血病(CML)：chromosome 9大部位(c-abl) chromosom22一段，c-abl基因活化
cytoplasmic serine Threonine kinases
guanine nucleotide Exchange proteins
nuclear transcription factors
cytoplasmic Membrane associated Tyrosine kinases
29
用方式是修复损伤DNA（DNA修复基因）、阻止恶性细胞的转移、
《肿瘤遗传学》
淋巴系统恶性肿瘤、白血病 淋巴瘤，皮肤癌
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5
(二) 遗传性肿瘤
少数来源于神经或胚胎组织的肿瘤常为遗传性肿瘤。 这些肿瘤按常染色体显性遗传方式遗传，常为双侧性 或多发性，发病早于散发型病例。 遗传性肿瘤虽然少见，但在肿瘤病因学研究上有重要
意义。
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6
1、单基因遗传的癌肿
1)视网膜母细胞瘤（retinoblastoma)
肿瘤遗传学（Cancer Genetics)
应用遗传学的基本原理、方法， 从不同的角度探讨肿瘤与遗传的 关系，逐渐形成的一个新的学科。
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1
每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以抑制细胞分 裂，… 假定存在一些抑制分裂确定的染色体，它的丢失将 引起肿瘤细胞的无限生长… ，另一方面，假定还存在促进 分裂的染色体， …当受到某种刺激激活时，细胞就发生分 裂… ，由此可推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖的趋势， 是由于促进分裂的染色体的持久优势所致。
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14
Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的癌家族综合征， 呈AD， 还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌， 结肠癌，肾上腺皮质癌等。
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15
3.同卵双生子发病一致率研究
77对白血病患者双生子调查: 同卵双生者发病一致率高 遗传因素
20对同卵双生子发病部位调查: 患者均患同一部位的同样肿瘤 遗传因素
90％的 Burkitt 淋巴病例中14号 染色体(14q+)。
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25
其他标记染色体:
视网膜母细胞瘤— del（13）（q14） Wilms瘤— del (11）（p13) 甲状腺瘤— inv (10) (q11q21)
肿瘤相关基因
肿瘤是一种基因疾病
证据： 1、当肿瘤细胞分裂时，产生的两个子细胞都 是肿瘤细胞。 2、化学致癌物质正是引起DNA损伤的物质。 3、癌基因转染正常细胞可转变为肿瘤细胞。
说明：遗传信息的变化是肿瘤发生的原因。
过程：
致癌因子（carcinogens）：环境的，内源的，……
相关基因（cancer-critical genes）的突变
第一节癌基因
癌基因的特点 3.当前普遍认为原癌基因的产物与细胞生长有关。 已证明rad基因在成纤维细胞、上皮细胞可促进细胞生长甚至 恶性转化，但对某些神经细胞起着抑制生长和促进分化的作用。 因此，原瘤基因或肿瘤基因的功能－促进生长还是促进分化， 依细胞的种类而差异。
二、癌基因的命名
通常根据逆转录病毒株及其转化细胞来命名 以三个斜体小写字母表示，如： src avian Rous sarcoma virus（鸡Rous肉瘤 病毒） erb avian erythroblastosis virus（鸡成红细 胞增多症病毒） sis simian sarcoma virus（猴肉瘤病毒）
全球恶性肿瘤的流行状况 2000年世界癌症发病1,006万人，死亡621 万人，现患2241万人。发病与死亡比10年 前增长约22%。
恶性肿瘤流行特征
（一）时间趋势 （二） 地区分布 （三） 人群分布
年龄 性别 种族 职业
表1 世界恶性肿瘤新病例（万）
地区
世界 发达国家 发展中国家 非洲 亚洲（日本） 亚洲（其他）
2.原癌基因(proto-oncogene):细胞基因组中处于不表达或 其表达不引起正常细胞发生恶性转化的癌基因称为原癌基 因。(正常细胞内未被激活的癌基因)
用于基因治疗的基因包括三大类
用于基因治疗的基因包括三大类。
第一类是正常基因，它是从健康人体内分离得到的，它可通过同源重组方式置换病变基因或依靠其表达产物弥补病变基因的生理功能，这些基因常用于治疗各种基因缺陷型遗传疾病如血友病、地中海贫血病等。
第二类是反义基因，它主要用于治疗获得性分子疾病，通过反义基因体内表达产物(RNA)或与病毒激活因子编码基因互补，或与肿瘤基因mRNA互补，从而阻断其表达。
第三类是自杀基因，这是一类编码能杀伤癌变细胞的酶蛋白基因，它们存在于病毒、细菌和真菌中，能将无毒的细胞代谢产物转变为有毒的化学物。
表达载体的构建是基因治疗成功与否的关键，理想的载体应该是滴度高、能感染大量的细胞、制备方便且重复性好、能定向进入目的细胞并整合到宿主染色体特异位点、能以附加体的形式稳定存在、转录单元有可调控的操纵元件、不含有能激发免疫反应的组分。
目前在基因治疗中使用的载体包括病毒型载体和非病毒型载体两类，病毒型载体包括腺病毒载体、痘苗病毒载体、单纯疱疹病毒载体和反转录病毒载体等，它是基因治疗中使用的主要载体；非病毒型载体包括脂质体载体和多聚阳离子载体等。
目前已建立多种适合基因治疗的基因转移方法。
常见的体内疗法中包括病毒颗粒直接注射法、重组DNA分子直接注射法、呼吸道吸入法、基因枪转移法和电穿孔法等。
体外疗法一般采用病毒转染法。
（1）肿瘤的基因治疗。
肿瘤的发生与细胞中染色体DNA结构的变化密切相关。
随着经济和环境等各种因素的影响，恶性肿瘤的发生率不断升高，而传统治疗方法的治愈率低、复发率和死亡率高。
随着对肿瘤发病机制的研究，越来越多的肿瘤相关基因被克隆。
因此，利用基因治疗的方法对肿瘤进行治疗已成为一种重要的选择。
目前对肿瘤的基因治疗主要采取以下策略，即抑癌基因治疗法、基因修饰瘤苗法、免疫基因治疗法和自杀基因治疗法。
反义癌基因治疗是通过封闭癌基因、抑制癌基因的过度表达而实现的。
利用反义癌基因与肿瘤细胞内癌基因mRNA等结合，减少癌基因的表达或调整癌基因表达的比例。
癌基因抑癌基因和生长因子
02
针对抑癌基因的治疗策略还可以通过抑制抑癌基因的突变来实现。例如，通过 使用分子诊断技术检测抑癌基因的突变，并使用相应的治疗方法抑制突变的发 生。
03
针对抑癌基因的治疗策略还可以通过改变抑癌基因的结构来实现。例如，通过 改变抑癌基因编码的蛋白质结构，从而增强其抑制肿瘤的作用。
针对生长因子的治疗策略
作用机制
直接作用
生长因子与细胞表面的受体结合，激活细胞内的信号转导通路，调节细胞的 增殖、分化和凋亡。
间接作用
通过与其他细胞因子的相互作用，调节细胞的生长、分化、凋亡和迁移。
与人类疾病的关系
01
02
正常生理状态下，生长因子在维持细 胞稳态和组织器官功能中发挥重要作 用。
但在某些情况下，生长因子的异常表 达或功能失调与肿瘤、糖尿病、心血 管疾病等的发生发展密切相关。
针对生长因子的治疗策略主要是通过 抑制生长因子的表达，从而抑制肿瘤 的生长和扩散。例如，使用抗体药物 抑制生长因子的表达，或者通过使用 小分子抑制剂抑制生长因子的活性。
针对生长因子的治疗策略还可以通过 阻断生长因子信号转导通路来实现。 例如，通过阻断生长因子与其受体的 相互作用，从而抑制肿瘤细胞的增殖 和生存。
癌基因可以通过合成和分泌生长因子来促 进细胞增殖和分化，还可以通过激活细胞 表面受体的方式促进细胞生长。
生长因子也可以通过调节癌基因的 表达和激活细胞内信号传导通路来 影响细胞的增殖和分化。
抑癌基因和生长因子的相互作用
抑癌基因和生长因子在细胞生长和分裂过程中起着协同作用。
抑癌基因可以调节细胞内信号传导通路和基因表达，从而抑制细胞的过度增殖和分化，而生长因子可 以通过激活细胞表面的受体来调节细胞的生长和分裂。
肿瘤基因治疗研究
肿瘤基因治疗研究随着分子生物的发展，肿瘤基因治疗实验研究和临床应用都有了很大的进步，这种治疗方法有望彻底改治愈肿瘤。
本文就肿瘤抑癌基因治疗，抑制肿瘤血管形成治疗，免疫基因治疗的策略，从其理论基础和相关实验研究进展进行了分析，并就肿瘤基因治疗的新途径，取得的主要成就，存在的问题及展望进行了综述。
标签：肿瘤；基因治疗多种疾病与基因的结构有或功能改变有关，因而萌生了从基因水平疾病的想法[1]，目前随着肿瘤的发病机制在基因水平上得以阐明，从而加快了肿瘤的基因治疗发展，肿瘤基因治疗包括很多治疗策略，这些策略可分为两类：免疫和分子途径。
1基因治疗的途径基因治疗有二种形式：①体细胞基因治疗[2]，正在广泛使用，②生殖细胞基因治疗，能引起遗传改变而受到限制。
基因治疗是以改变遗传物质为基础的DNA重组技术，需要将目的基因传递到细胞内，这一过程必须载体的协助才能达到目的，因此载体在基因的转移中担任重要角色。
随着免疫学的发展和基因技术研究的不断加深，结合病毒载体、免疫基因和转基因等方法在肿瘤的基因治疗中取得了许多成就，为肿瘤的治疗展现了广阔的应用前景。
2免疫基因治疗常用方法有：①细胞因子基因治疗：将某些细胞因子基因如IL-2、IL-4、IL-6、B7-1，GM CSF等转染肿瘤细胞后，增强机体对肿瘤细胞的免疫反应。
②肿瘤抗原基因免疫治疗：将某些肿瘤抗原基因如MHC基因等转染肿瘤细胞，增强肿瘤细胞免疫原性。
③反义基因治疗：应用反义核酸在转录和翻译水平，通过碱基互补原则封闭某些异常基因的表达，反义核酸被称为信息药物[3]。
④用抗体抑制癌基因的产物杀灭肿瘤细胞。
2.1肿瘤抑制基因治疗虽然已发现了多个抑癌基因，但早年和现代的细胞杂交，染色体转移，基因转染等功能性研究皆证明，纠正和恢复任何抑癌基因的缺陷，都有可能逆转细胞的致癌性。
这些研究在肺癌，肠癌，乳腺癌，鼻咽癌等多个肿瘤中得到了广泛的验证，并成为发展肿瘤抑制基因治疗肿瘤的理论根据。
癌基因、抑癌基因、生长因子
癌基因、抑癌基因和生长因子肿瘤的发生是由于细胞的增殖与分化失常所导致的恶性生长现象。
在正常情况下，细胞的增殖受到多种因素的调控，调控失衡可能引起异常的增殖和持续的分裂。
细胞的正常生长与增殖是由两大类基因来调控的，一类是正调节信号，促进细胞生长和增殖，并阻止其发生终未分化，调控失常时表现为肿瘤细胞的恶性生长，现已知多数癌基因（oncogene）起这一作用；另一类为负调节信号，抑制增殖，促进分化、成熟和衰老，最后调亡（apoptosis），抑癌基因（ancer suppressive gene，anti-oncogene）则在这方面发挥作用。
当这两类信号在细胞内产生的效应相互拮抗，维持平衡，对正常细胞的生长、增殖和衰亡进行精确地调控。
当这两类基因中任何一种或它们共同的变化，即有可能引起细胞增殖失控导致肿瘤的发生。
癌基因与抑癌基因的作用机制涉及基因表达调控及细胞分裂，分化过程。
这些生物学效应又与癌基因表达产物——类生长因子多肽及其受体有着极为密切的关系；癌基因可以编码类生长因子多肽及其受体分子，通过细胞内信息传递系统刺激细胞增殖。
由此可见，肿瘤的发生与癌基因、抑癌基因及生长因子三者的功能是密切相关的。
第一节癌基因癌基因最初的定义是指能在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因。
它是细胞内总体遗传物质的组成部分，人们将这类存在于生物正常细胞基因组中的癌基因称为原癌基因（proto －oncogenes，pro－onc）或称细胞癌基因（Cellular－oncogene，c－onc）。
在正常情况下，这些基因处于静止或低表达的状态，不仅对细胞无害，而且对维持细胞正常功能具有重要作用；当其受到致癌因素作用被活化并发生异常时，则可导致细胞癌变。
癌基因的名称一般用3个斜体小写字母表示，如 myc、 ras、 src等。
一、病毒癌基因肿瘤病毒是一类能使敏感宿主产生肿瘤或使培养细胞转化成癌细胞的动物病毒，根据其核酸组成分为DNA病毒和RNA病毒（即逆转录病毒retrovirus）。
肿瘤的基因治疗
随着技术的不断进步和研究的深入，肿瘤 基因治疗有望在未来成为主流治疗手段之 一，为患者带来更好的治疗选择。
02
肿瘤基因治疗的方法与技术
基因导入技术
病毒载体
利用病毒作为载体，将治疗基因导入肿瘤细 胞。常见的病毒载体包括逆转录病毒、腺病 毒和单纯疱疹病毒等。
脂质体
脂质体是一种人工膜，可包裹基因物质，通过与细 胞膜融合将基因导入细胞。脂质体具有较高的靶向 性和稳定性。
肿瘤基因治疗的历史与发展
早期探索
基础研究
20世纪80年代开始，科学家开始探索通过 改变肿瘤细胞基因表达来治疗肿瘤的方法 。
随着人类基因组计划的完成和分子生物学 技术的发展，肿瘤基因治疗的基础研究取 得了重要进展。
临床试验
未来展望
近年来，越来越多的肿瘤基因治疗药物进 入临床试验阶段，并取得了一定的疗效和 安全性验证。
因的抑制药物进行治疗。
治疗结果
经过一段时间的治疗，患者肿瘤得到 明显控制，肝功能得到改善，延长了
生存期。
失败案例：某乳腺癌患者的基因治疗
患者情况
患者为年轻女性，诊断为晚期乳腺癌，已接受过多 次化疗和放疗，病情未得到有效控制。
治疗过程
对患者进行基因检测，发现存在HER2基因扩增，遂 采用针对该基因的靶向药物进行治疗。
肿瘤的基因治疗
目录
• 肿瘤基因治疗概述 • 肿瘤基因治疗的方法与技术 • 肿瘤基因治疗的临床应用 • 肿瘤基因治疗的挑战与前景 • 肿瘤基因治疗的案例分析
01
肿瘤基因治疗概述
定义与特点
定义
肿瘤基因治疗是指通过改变或修复肿 瘤细胞的基因表达，以达到控制肿瘤 生长、扩散和预防复发的目的。
特点
肿瘤基因治疗具有高度特异性，针对 肿瘤细胞进行精确打击，减少对正常 细胞的损伤；同时，基因治疗可以通 过一次性给药实现长期治疗效应，降 低治疗成本和副作用。
肿瘤的基因治疗
Shalev等对治疗失败或发生转移的前列腺癌患者用此方法
进行治疗，也取得了较好的临床效果。
五、耐药基因治疗
多药耐药(Mulitiple Drug Resistance，MDR)是 指肿瘤细胞接触某一种抗癌药物产生耐药的同时， 也对其它结构和功能不同的药物产生交叉耐药性。 MDR是影响肿瘤化疗疗效的重要因素之一。因 此，如何消除MDR的影响，提高化疗药的药效 就成了人们研究的热点。而耐药基因治疗就是针 对此产生的，即将一些细胞毒药物的基因转移至 造血干细胞, 以降低化疗药物对骨髓的毒性，这 样就可能用高剂量的药物杀死肿瘤细胞而不破坏 骨髓细胞。
常用的耐药基因包括：MDR-1(Multidrug resistance 1)gene等。
人类基因组中含有两个MDR基因，即MDR1和 MDR2，二者有高度的同源性，但是MDR2不参与 MDR的产生过程。MDR1基因组编码1280个氨基酸多 肽(P-glycoprotein, P-gp，p糖蛋白)。现已证明，P-gp 与耐药相关蛋白(Multidrug resistance-associated protein , MRP)密切相关。P-gp与ATP结合，利用ATP水解产生 的能量进行跨膜转运，对疏水性抗肿瘤药(如 actinomycin D等)有较强的外排作用。当P-gp与抗肿瘤 药物结合后，通过ATP提供的能量，将药物从细胞内
三.免疫基因治疗
1. 针对免疫应答细胞：常用的免疫细胞有 两种：免疫效应细胞和树突状细胞。
2. 针对肿瘤细胞的免疫基因治疗
免疫效应细胞介导的基因治疗
将细胞因子导入抗肿瘤效应细胞中以增强抗肿瘤作用，
并以免疫效应细胞为载体将细胞因子基因携带至体内靶细胞， 使细胞因子局部浓度提高，从而更有效地激活肿瘤局部及周 围的抗肿瘤免疫功能。常用的免疫效应细胞有TIL、LAK、 Mφ、NK等，可供选择的目的基因有白介素、干扰素、肿瘤 坏死因子、集落刺激因子、趋化因子等。在这些目的基因中， 早期尤以IL-2的研究最多。Tam等根据NK细胞的杀伤活性及 扩增能力等依赖于IL-2的特点，将IL-2基因转染至一株对多 种肿瘤细胞具有杀伤作用的人NK细胞株NK-92(依赖外源IL2)，构建了不再依赖外源IL-2的新型NK细胞株NK-92MI(高 表达IL-2)及 NK-92CI(低表达IL-2)，发现NK-92MI及NK92CI对肿瘤细胞株(K562、Raji等)的杀伤活性与NK-92相比 无显著差异，也不影响正常的造血前体细胞的功能。
第23章 癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子(1校)
第23章癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子一、选择题A型题1.关于细胞癌基因的叙述，正确的是A.存在于正常生物基因组中B.存在于DNA病毒中C.存在于RNA病毒中D.又称为病毒癌基因E.正常细胞含有即可导致肿瘤的发生2.关于抑癌基因的叙述，错误的是A.可促进细胞的分化B.可诱发细胞程序性死亡C.突变时可能导致肿瘤发生D.可抑制细胞过度生长E.最早发现的是p53基因3.不属于癌基因产物的是A.生长因子类似物B.跨膜生长因子受体C.结合GTP的蛋白质D.结合DNA的蛋白质E.化学致癌物质4.癌基因被激活后，其结果下列错误的是A.出现新的表达产物B.出现过量的正常表达产物C.转变成抑癌基因D.出现异常、截短的表达产物E.不该在这个时期表达的基因进行表达5.能编码具有酪氨酸蛋白激酶活性的癌基因是A.mycB.mybC.sisD.srcE.ras6.最早发现的抑癌基因是A.p53B.RbC.HER-2D.APCE.NF17.关于Rb基因及其产物的叙述，错误的是A.Rb蛋白是P105B.最初从视网膜母细胞瘤中发现C.磷酸化形式是活性型D.Rb蛋白磷酸化程度与细胞周期有关E.低磷酸化Rb蛋白是活性型8.关于抑癌基因的叙述，正确的是A.具有抑制细胞增殖的作用B.与癌基因的表达无关C.缺失与细胞的增殖和分化无关D.不存在于人类正常细胞中E.在所有肿瘤细胞正常表达9.关于生长因子的叙述，正确的是A.属于类固醇激素的一种B.是调节细胞生长增殖的多肽类物质C.是细胞内信息物质D.化学本质是氨基酸及其衍生物E.化学本质是脂酸衍生物10.关于癌基因的叙述，错误的是A.是细胞增殖的正调节基因B.可诱导细胞凋亡C.能在体外引起细胞转化D.能在体内诱发肿瘤E.包括病毒癌基因和细胞癌基因11.关于病毒癌基因的叙述正确的是A.主要存在于DNA病毒基因组中B.最初在劳氏肉瘤病毒中发现C.不能使培养细胞癌变D.又称原癌基因E.由病毒自身基因突变而来12.其β链与人c-sis基因编码的P28蛋白同源的是A.EGFB.IGFC.TGF-βD.TGF-αE.PDGF13.myc家族编码的产物是A.酪氨酸蛋白激酶B.生长因子受体C.细胞外生长因子D.GTP结合蛋白E.转录因子14.编码P28蛋白的原癌基因是A.myb家族B.erb BC.sisD.fosE.raf15.产物为跨膜生长因子受体的癌基因是A.c-srcB.erb BC.c-ablD.c-mosE.raf16.属于立早基因的是A.p53B.RbC.c-sisD.c-srcE.c-fos17.关于p53基因的叙述，错误的是A.突变后具有癌基因作用B.是一种抑癌基因C.基因定位于17P13D.编码胞质磷酸化蛋白E.编码产物有转录因子作用18.不是原癌基因激活机制的是A.获得启动子和增强子B.染色体易位C.基因同源重组D.基因扩增E.点突变19.关于Rb蛋白与转录因子E-2F关系的叙述，正确的是A.低磷酸化Rb蛋白与E-2F结合并使E-2F处于活化状态；B.低磷酸化Rb蛋白与E-2F结合并使E-2F处于非活化状态；C.低磷酸化Rb蛋白与E-2F解离并使Rb失活；D.磷酸化Rb蛋白与E-2F解离并使E-2F处于非活化状态；E.磷酸化Rb蛋白与E-2F结合并使E-2F处于活化状态。
癌基因、抑癌基因与生长因子
RAS MYC FOS、JUN
作用 PDGF-2 FGF同类物，促进细胞增殖 EGF受体，促进细胞增殖 EGF受体类似物，促进细胞增殖 M-CSF受体、SCF受体，促增殖 与受体结合转导信号 在细胞内转导信号 MAPK通路中的重要分子
MAPK通路中的重要分子 促进增殖相关基因表达 促进增殖相关基因表达
P.Rous
目录
•Rous：1911年，从母鸡身上的恶性结缔 组织（肉瘤）中提取滤液，接种到健康 的鸡体内，鸡患上同样的肿瘤。 •表明：滤液中含致病原，可传播肿瘤。 •1932年，Shope发现，野生棉尾兔的皮 肤肿瘤也可借助无细胞滤液传播。
4
目录
•病毒致癌理论：即传播肿瘤的无 细胞滤液中含的是病毒（src）。 •劳斯(Rous)，获1966年诺贝尔生 理学和医学奖
目录
CML大致可分为三个阶段：
慢性期: 从初发阶段到暴发期，骨髓内 异常细胞数目一直上升，而且扩散至骨 髓外。慢性期可潜伏4到5年，在这一阶 段，患者症状很轻，往往只在例常的血 检时才被检测发现。
加速期:在6到18个月之间，这时白血球 的扩增往往已难用常规疗法控制。
暴发期:患者只能存活1到6个月。
在某些因素(如放射线、某些化学物质等)作用下， 癌基因一旦被激活，发生数量上或结构上的变化时，就 会形成癌性的细胞转化基因。
目录
功能上相关的癌基因家族分类
1. src家族：产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性， 能促进增殖信号的转导。
2. ras家族：编码小G 蛋白p21，参与cAMP水平 的调节。
3. myc家族：编码核内DNA结合蛋白，调节其 他基因转录的作用。
多种肿瘤
Rb、骨肉瘤 胶质瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宫内
癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子
目录
癌基因活化的4种机制示意图
目录
三、原癌基因的产物与功能
（一）细胞外生长因子
作用于细胞膜上的受体系统或直接被传递 至细胞内，通过蛋白激酶活化转录因子，引发 一系列基因的转录激活。
例如：
sis表达蛋白P28和PDGF一样能促进血 管的生长。
目录
（二）跨膜的生长因子受体：
核内转录因子
目录
（二）病毒癌基因
癌基因最早发现于逆转录病毒中。1911年， F. Rous医生首次提出病毒引起肿瘤，但直到上
一世纪50年代才得到实验证实，命名为罗氏肉
瘤病毒（Rous Sarcoma Virus，RSV）。
目录
病毒基因组结构
长末端 重复序列
正常的病毒基因
癌基因ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
LTR
gag
pol
产物
生长因子
目录
细胞增殖与死亡是相反的过程
发育过程：细胞增殖超过死亡
受精卵
胚胎
成体
成体细胞：细胞增殖与死亡达到平衡 癌症细胞：细胞异常增殖 原因：基因突变 正常细胞 癌细胞
目录
形态结构发生变化
培养中的正常的成纤维细胞呈 扁平梭形（左），当这种细胞转化 成癌细胞后就变成球形了（右）。
目录
癌基因和肿瘤抑制基因在细胞增殖中的作用
目录
在基因水平上促使细胞增殖及凋亡失衡，导致 细胞恶性变的原因有：
① 控制细胞增殖的原癌基因活化或肿瘤抑制 基因失活； ② 促细胞凋亡的基因失活或抑制凋亡的基因 功能增强； ③ DNA 修复基因失活，使突变在细胞内积累， 并且累及到调节细胞增殖及细胞凋亡的基 因。
目录
第一节
癌基因
第23章 癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子-贺(1)
类别
生长因子类 蛋白酪氨酸激酶类生长因 子受体 膜结合的蛋白酪氨酸激酶 细胞内蛋白酪氨酸激酶 细胞内蛋白丝/苏氨酸激 酶 与膜结合的GTP结合蛋白
癌基因名称
作用
PDGF-2 FGF同类物，促进细胞增殖 EGF受体，促进细胞增殖 EGF受体类似物，促进细胞增殖 M-CSF受体、SCF受体，促增殖 与受体结合转导信号 在细胞内转导信号 MAPK通路中的重要分子 MAPK通路中的重要分子 促进增殖相关基因表达 促进增殖相关基因表达
目录
（二）染色体易位
在染色体易位的过程中发生了某些基因的 易位和重排，使原来无活性的原癌基因移至强 的启动子或增强子附近而被活化，原癌基因表 达增强，导致肿瘤的发生。 人Burkitt淋巴瘤细胞中，c-myc基因从8号 染色体移到14号染色体Ig重链基因的启动子 附近而被激活。
目录
（三）基因扩增
正调控
负调控
癌基因
产物
细胞生长 失 衡
抑癌基因
生长因子
癌变
目录
细胞正常增殖是有目的、受机体生长信号控制的
衰老 Senescence 凋亡
增殖
静止 分化
Apoptosis
目录
肿瘤: 细胞的非正常增殖!
细胞非正常增殖是无目的、不受机体生长信号控制的
衰老
增殖
凋亡
X X
X
分化
Quiescence
目录
癌基因和肿瘤抑制基因在细胞增殖中的作用
基
Oncogenes
因
目录
癌基因(oncogene)
基因组内正常存在的基因，其编码产物通 常作为正调控信号，促进细胞的增殖和生长。
癌基因的突变或表达异常是细胞恶性转化（癌
癌基因、抑癌基因和生长因子
结合临床样本和患者数据，开展大规模的基因组学和蛋白 质组学研究，有助于揭示不同类型肿瘤的分子特征和个性 化治疗需求。
开发新型治疗策略和药物
基于癌基因、抑癌基因和生长因子的作用机制，开发新型治疗策略，如靶向治疗、免疫治疗等，以提 高肿瘤治疗的疗效和降低副作用。
基因敲除或敲低技术
利用基因编辑技术，如CRISPR-Cas9 系统，敲除或降低癌基因的表达水平 ，以达到治疗目的。
基于抑癌基因的治疗策略
基因激活技术
利用基因疗法将抑癌基因导入到肿瘤细胞中，以补偿其缺失 或降低的表达，从而抑制肿瘤的生长。
针对抑癌基因突变的基因治疗
针对抑癌基因突变，设计和应用特定的基因治疗策略，以恢 复其正常的功能。
基于生长因子的治疗策略
抑制生长因子信号通路
通过抑制生长因子与其受体的相互作用，阻断信号通路的传导，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。
抗体药物
利用抗体药物，如单克隆抗体，阻断生长因子与其受体的结合，以达到治疗肿瘤的目的。
06
研究展望
深入揭示癌基因、抑癌基因和生长因子的作用机制
癌基因、抑癌基因和生长因子在肿瘤发生和发展过程中起 着重要作用，深入研究它们的分子机制和相互作用关系， 有助于更好地理解肿瘤的本质。
生长因子对癌基因和抑癌基因的调控
01
生长因子通过与细胞表面受体结合，触发一系列信 号转导通路，调节细胞生长、分化和凋亡。
02
生长因子可以刺激癌基因的表达，从而促进细胞增 殖和肿瘤发生。
03
抑癌基因可以调控生长因子的表达和活性，从而影 响细胞的生长和分化。
抑癌基因
第二节抑癌基因一、抑癌基因的概念抑癌基因或称抗癌基因（anti-oncogene）与肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)属同义词，是指能够抑制细胞癌基因活性的一类基因，正常情况被激活时具有抑制细胞增殖作用，对细胞的发育、生长和分化的调节起重要作用的一类基因。
这些基因如果由于突变等各种原因会导致基因失活，或者当其产物失活时，抑制作用消失，可导致肿瘤的发生和癌变。
它的发现较癌基因晚，迄今克隆到的抑癌基因数目较少，这并不意味着客观存在的抑癌基因就一定比癌基因少，只是由于技术上的原因，要想分离、鉴定、确认一个抑癌基因比较困难。
目前已发现的抑癌基因有10多种。
例如，p53基因是于1979年发现的第一个肿瘤抑制基因。
二、常见抑癌基因及功能关于抑癌基因如何起作用所知甚少，总体上对生长起着控制作用，是一类生长控制基因或负调控基因，若功能丧失则失去负调控，细胞只能接受正调控信号，抑癌基因产物的功能多种多样。
常见抑癌基因如p53、Rb基因等失活能诱发多种癌症：（一）p53基因p53基因于1979年Lane等发现，以其编码p53蛋白而得名，该蛋白有393个氨基酸残基，活性受磷酸化/去磷酸化调控，该基因是迄今与人类肿瘤相关性最高的基因，50%以上的肿瘤都有p53基因的变异p53基因定位：17p13，11个外显子，全长16～20Kb，转录产物2.8Kb。
p53基因突变：存在于一半以上的人肿瘤中，多为点突变，主要发生于外显子5-8，如肝癌中的249号密码子第3碱基G→T，与黄曲霉素B1有关。
p53蛋白结构和功能：P53蛋白为核内转录因子，包括核心区的DNA结合域，N端转录激活域和C端介导寡聚体化的结构域。
1、p53的中央域识别和结合一个10bp的启动子序列，可激活转录（通过N-端的反式激活域）。
p53突变大多发生于中央DNA结合域。
2、可阻断细胞进入S期，细胞增殖负调控因子，可抑制c-myc表达及功能3、P53的一个等位基因突变，其产物可抑制另一个野生型产物的作用，通过蛋白-蛋白作用而失活。
肿瘤的基因治疗(综述)
肿瘤的基因治疗《摘要》随着分子生物学的发展，肿瘤基因治疗实验研究和临床应用都有了很大进步。
本文就抑癌基因治疗，免疫基因治疗，药物敏感基因（自杀基因）治疗，多药耐药基因治疗，肿瘤血管基因治疗五种策略，从其理论基础和相关实验研究进展进行了分析。
《关键词》肿瘤基因治疗恶性肿瘤传统疗法如放疗、化疗、手术治疗的局限性促使人们寻找新的抗肿瘤方法。
现已证明，肿瘤的发生与某些原癌基因的激活、抑癌基因的失活以及凋亡相关基因的改变导致细胞增殖分化和凋亡失调有关。
针对肿瘤发生的遗传学背景，将外源性目的基因引入肿瘤细胞或其他体细胞内以纠正过度活化或补偿缺陷的基因，从而达到治疗肿瘤的目的，即为肿瘤的基因治疗。
基因治疗具有特异性、敏感性以及明确的作用机制等诸多优点, 使其在肿瘤治疗中发挥着越来越重要的作用目前，肿瘤基因治疗的主要途径包括：抑癌基因治疗，免疫基因治疗，药物敏感基因（自杀基因）治疗，多药耐药基因治疗，肿瘤血管基因治疗等。
1 抑癌基因治疗抑癌基因（tumor suppressor gene）又称抗癌基因（antioncogene）指正常细胞内存在的、能抑制细胞转化和肿瘤发生的一类基因群。
研究表明几乎一半人类肿瘤都存在抑癌基因的失活，因此可将正常的抑癌基因导入肿瘤细胞，去补偿和代替突变或缺失的抑癌基因、逆转肿瘤细胞的表型、抑制癌细胞的增殖、诱导细胞凋亡，以达到治疗的目的。
野生型p53基因是目前研究最多的抑癌基因。
，p53 有参与细胞周期调控；抑制血管内皮生长因子（VEGF）基因表达，从而抑制肿瘤血管生成；降低mdr1/P-gp 的表达，上调TopoⅡa 的表达，逆转耐药性；增加放、化疗对肿瘤细胞的杀伤力。
刺激机体的特异性抗肿瘤免疫反应等作用。
研究发现,人类恶性肿瘤中至少有50%发生了p53 基因突变。
恢复p53 的活性需要将野生型p53 引入到肿瘤细胞中，通过腺病毒（载体）选择性地复制和降解将突变型p53消除，将突变型p53 修复为野生型，稳定p53，激活其他p53 家族成员来代替突变型p53 以及激活p53的野生活性，在体外、动物实验和临床前期研究已经达到预期效果。
肿瘤遗传学(2)
一、癌基因
癌基因：在致瘤病毒、人体和动物肿瘤都发现能 导致细胞恶性转化的核酸片段，称之为癌基因。
细胞癌基因 (c-onc)
肿瘤遗传学
Cancer Genetics
本章节重点
染色体不稳定综合征 肿瘤染色体异常的类型 细胞癌基因激活的方式 癌基因、抑癌基因，癌家族、家族性癌
第五节 染色体异常与肿瘤
大多数恶性肿瘤都可以观察到染色体异常。 不少肿瘤有非随机性，甚至是特异性的染
色体异常。
（一） 肿瘤染色体数目的异常
癌基因的激活机制：
二、启动子的插入： 细胞癌基因附近插入一启动子，可被激活。
癌基因的激活机制：
三、癌基因的扩增：
1.原癌基因还可因某种原因自身扩增而过度表达。 2.在肿瘤细胞尤其是胚胎神经组织肿瘤细胞中有
时见到的双微体和染色体上的均染区是原癌基 因DNA片段扩增的结果。 3.肿瘤细胞c-myc癌基因扩增数百到数千倍。
正常细胞内存在与病毒癌基因同源的 基因，称为细胞癌基因或原癌基因， 可被激活成为癌基因。
细胞癌基因的发现：
证明膀胱癌DNA确实含有显性作用的 癌症基因，命名为 癌基因。
在膀胱癌ras基因中，只发现一个核苷酸 改变。
细胞癌基因的功能：
生长因子 生长因子受体 信号传递因子 核内转录因子
癌基因的激活机ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ：
四、染色体断裂与重排
1.易位导致癌基因重排或融合，产生异常蛋白而 使细胞转化。
2.慢粒白血病9、22易位，形成结构功能异常的融合 基因bcr-abl，它编码的蛋白促成细胞恶性转化。 3.原癌基因通过易位插到强启动子附近可导致激活。
肿瘤相关基因
基因放大
基因扩增，可导致基因过量表达 基因放大一般被认为与恶性演进有关，未
必是恶性早期的改变
在人体肿瘤中，如：
人肝癌中出现 N-ras 重排及其基因放大 小细胞肺癌中 c-myc 及 L-myc 基因放大
近又发展为指能对抗癌基因作用的基因 在生物体内与癌基因功能相抵抗，共同保持
生物体内正负信号相互作用的相对稳定 肿瘤抑制基因的失活和癌基因的激活都是癌
化过程的一部分
抗癌基因主要功能
(1) 诱导终末分化 (2) 维持基因稳定 (3) 触发衰老，诱导细胞程序性死亡 (4) 调节细胞生长 (5) 抑制蛋白激酶活性 (6) 改变DNA甲基化酶活性 (7) 调节组织蛋白酶活性 (8) 调节血管形成 (9) 促进细胞间联系
直接促进转移发生的关键基因，其存在 或表达增强会引起侵袭转移的发生
转移相关基因（ metastasis-asscciated gene ） 有一些?
只涉及转移的某个阶段，并非参与整个 转移过程
目前发现：
转移抑制基因（metastasis suppressor gene）有一 些？
Soble认为：凡是能抑制肿瘤转移的基因均可命名为转 移抑制基因
ras 基因家族
ras家族的基因所共有的特征为：
1. 基因组中有5个外显子：4个编码的外显子 和1个5’端非编码外显子
2. 外显子所编码的蛋白为188-189 个氨基酸 残基，分子量为21kD（p21蛋白），此蛋 白具有高度特异性和同源性，尤其在氨基 酸序列的前80个氨基酸残基中，几乎无种 属间差别，具有高度保守性
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肿瘤基因和肿瘤抑制因子
是与癌症密切相关的两个重要遗传元素。
肿瘤基因是一种能直接促进癌症发生
的基因，而肿瘤抑制因子则是抑制癌症细胞生长的基因。
在正常情况下，它们两者之间的平衡能够防止癌症的发生，但当它们之间的平衡被破坏后，癌症就会出现。
本文旨在深入探讨这两个重要的基因以及它们如何影响人类健康。
肿瘤基因，也被称为癌基因，是一种能够促进癌症发生的基因。
它们与正常基
因不同，因为它们含有突变，导致它们的功能被改变，使得它们在过多条件下促进细胞生长和分裂。
具有这些突变的肿瘤基因分为两类：第一类，调节细胞周期的基因；第二类，则控制细胞凋亡的基因。
其中，常见的调节细胞周期的肿瘤基因是Ras基因，这是一种重要的肿瘤基因，被发现在人类的许多不同癌症中。
Ras基因有三个不同类型：H-Ras，K-Ras和N-Ras，它们能够促进细胞分裂，但当突变时，能够一直向细胞发送分裂信号，导致
不受控制的分裂，从而引发癌症。
其他常见的肿瘤基因包括：p53、BRCA1和BRCA2等。
与肿瘤基因相对的是肿瘤抑制因子。
这些基因能够阻止癌症的发生。
它们的作
用在于控制和限制细胞周期，并在发现一些细胞有缺陷时启动细胞凋亡。
不幸的是，当肿瘤抑制因子的功能被改变时，会导致细胞失去凋亡功能，使得患者容易患上癌症。
现在已经知道，多种人类肿瘤都是因为肿瘤抑制基因被突变或者失活所引起的，例如，BRCA1和BRCA2基因突变与乳腺癌和卵巢癌有关。
目前，研究人员正在尝试利用的突变来识别癌症。
比如，肺癌患者常有一个叫
做EGFR突变的突变，而治疗药物伊沙匹隆就是靶向这种突变，能够抑制肿瘤的
生长和扩散。
而BRCA1和BRCA2基因的突变则被用来确定患者需要接受类似乳
腺切除手术的风险预测。
此外，也对新型肿瘤治疗的发展产生了影响。
目前，癌症治疗的主要方法之一是通过化疗或放疗杀死癌症细胞。
然而，由于化疗和放疗是对正常细胞和癌症细胞都有影响的，所以通常会导致副作用。
然而，如果将肿瘤基因和肿瘤抑制基因作为治疗的靶点，会减少对正常细胞的损伤，从而减少了化疗的副作用。
总之，是癌症研究中的重要遗传因素，它们与癌症的发生和发展密切相关。
尽管我们对其作用和机制的理解还相对较少，但随着技术的不断发展，将成为未来癌症研究和治疗领域的重要方向。