药物晶型研究报告

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提高无定型药物的稳定性
1、辅料的选择:筛选能够提高无定型药物的辅料。 2、制备工艺:对无定型药物原料进行影响因素实 验,以考察温度、湿度、光照对原料药物的晶型 影响。 总结:并非所有的药物都应该选择自由能最低的 稳定晶型,无定型也有可能成为优势晶型药物。 固体药物的无定型状态往往比稳定的晶态物质局 域更高的溶出速率,更好的生物吸收,更佳的临 床疗效。
物质晶型
固体物质分为:晶态物质、无定型(非晶态)物质和共晶态 物质。 晶态物质:晶态物质(晶体 )是由于组成物质的分子、原 子、离子在三维空间有序排列,具有周期性排列规律 。 非晶态物质:是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积 而成。 共晶态物质:一部分有序排列,一部分无序排列,是晶态 与非晶态的过度状态。 晶型药物:以特定晶型状态存在的固体药物,尤其是固体化 学药物。 药物多晶型:药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状 态
晶型是化合物一个重要的理化性质,对于多 晶型药物,因晶格结构不同,某些理化性质(如 熔点、稳定性,表观溶解度、溶出速率,光学和 机械性质,密度,蒸汽压等)可能不同。 注:如果自制的产品理化性质跟药典标准一致 如易溶于哪种溶剂,性状,则说明我们的产品跟 药典晶型很可能一致。 同一化合物可能因其制备工艺的差异( 如结晶 溶剂的差异),而呈不同的晶型。这些差异可能 会影响药物在体内的溶出、吸收和利用,进而一 定程度上影响其疗效和安全性 。
药物晶型产生的外部影响因素
1. 物理因素:温度,湿度,压力,光照,结 晶时间,搅拌,晶种等。 2. 化学因素:化学纯度,溶剂,pH值等。
总之,多晶型现象的影响因素十分复杂, 而且不可预测。
晶型物质的稳定性
同一种化学成分,如果含有不同晶型物质, 可以在稳定性上存在差异。按晶型稳定性可分为 如下3种: 稳定型:晶型固体物质稳定,表现为不易发生转 晶现象,可作为药用晶型。 亚稳定型:晶型物质状态有条件的稳定,表现为 较易发生转晶,也可作为药用晶型。 不稳定性:晶型状态不稳定,表现为容易发生转 晶,不可作为药用晶(例如:雅培公司开发的 HIV蛋白抑制剂利托那韦由于药物晶型不稳定而 退出市场,造成巨大的经济损失)。
药物晶型研究报告
报告人:王亮
药品物质形式
临床药品:固体制剂约占药品总数的70%80%; 固体制剂:很多药物存在多晶型现象; 多晶型现象:普遍常见化学药中,生物药 及中药中也存在晶型问题; 物质成分:有机或无机成分均可形成多晶 型物质; 药品多晶型现象:可由一种或多种不同化 学成分产生。
Hale Waihona Puke Baidu代化学药物的发展历程
晶型物质的外观状态(晶习,晶癖)
晶型物质通常有块状,片状,柱状,针 状,粉末状等不同外形。相同晶型的物质 可以表现为相同或不同的固体物质形态, 而不同晶型物质又可以表现为不同或相同 的固体物质形态。所以仅仅用肉眼或显微 镜观察固体物质的外形是无法判断晶型物 质状态的,必须要借助现代分析仪器实现 对晶型物质的种类识别与鉴定。
在药物开发过程中 ,一般选择药物的 热力学最稳定晶型作为目标晶型。 不过,对于某些难溶性药物,由于稳定 型的生物利用度低,不能满足临床需要, 而亚稳定型表观溶解度高,可得到较高的 生物利用度,因而选择亚稳定型作为目标 晶型。
无定型药物的特点
1、高分散性:无定型药物制成固体制剂后, 经过崩解可使药物例子的分散程度更好, 分散速度更快,有利于药物的吸收。 2、高能状态:容易向低能态物质转化; 3、低熔点:容易发生转晶。 4、更好的溶解度; 5、优势的生物吸收。
3、优势药物晶型的选择需要观察药物的有 效性和毒性反应 在体内分布不均一的药物,在生物利用 度提高的情况下,会导致个别靶器官浓度 过高而引起毒性产生。 总之,优势晶型药物的筛选需要对药物 晶型的稳定,药物的有效性、安全性进行 全面的考察和评价研究。
药物晶型的检测方法
1. 显微镜技术:包括光学显微镜和电子显 微镜观察方法,主要是通过对晶体外形识 别达到晶型分析目的(很少用) 2. X射线衍射技术: 单晶X射线衍射:从分子层面揭示晶型药物 的本质,给出定量参数结果。 粉末X射线衍射:有较强的指纹特征性,无 法单独判别晶型的纯度,需要借助单晶衍 射共同完成晶型的定量分析。
药物晶型产生的内部因素
1. 药物分子结构中含有长侧链:侧链扭曲构象不 同而形成不同晶态物质。 2. 药物分子骨架中存在较大空隙:结晶溶剂或结 晶水等小分子进入空隙形成种类及数量不同的共 晶物质而形成不同晶型物质状态。 3. 药物分子骨架的柔性较大:可造成分子骨架取 向的构象变化。 4. 药物分子结构中含有某些极性基团:如含有羟 基、氨基等时,容易形成分子间不同种类键合方 式的晶型。
影响晶型药物活性的因素
溶解度差异:导致药物在生物体内相同或 时间内吸收量不一样,从而造成药物的临 床活性差异。 溶解速率差异:导致药物在生物体北分布 状态与瞬间血药浓度发生变化,从而造成 药物的临床活性作用差异。 生物利用度差异:不同晶型药物的生物活 性差异,除了表现在药物的溶解性外,还 表现在吸收速度与吸收程度上。
固体化学物质产生多晶型的参数
1. 固体物质的化学成分(单一成分,混合成分及 含量,结晶水成分及含量,结晶溶剂成分及含 量); 2. 固体物质的分子结构(构型,构象); 3. 固体物质的晶体学参数(晶系,晶胞参数,对 称元素); 4. 固体物质分子排列规律及周期性(全部有序, 部分有序,全部无序状态); 5. 固体物质分子内或分子间的作用力(氢键,盐 键及配位键)等。
晶型药物的生物利用度
由于药物的溶解度会影响口服固体制剂 的溶出度,进而影响生物利用度 。具有多 晶型现象的药物,其表观溶解度的不同是 否会影响制剂的生物利用度,取决于影响 药物吸收速度和程度等多种生理因素,如 胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗 透性等。
优势晶型药物
1、晶型的稳定性 应具备一定的稳定性:一方面是晶型自身的稳 定性,即在不同的环境条件下能够保持晶型物质 状态的稳定,另一方面要保证其制剂产品中优势 药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中 的稳定。 2、不同晶型物质对生物利用度的影响 吸收性质是要用优势药物晶型选择的关键条件。 但是生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣 筛选的单纯条件依据。原因在于生物利用度提高 可能会产生更好的药理作用,也可能会产生更多 的不良反应。
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