药物晶型研究报告

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首届中国晶型药物研发技术学术研讨会会议纪要

发技术学术交流提供了平台，推动了我国晶型药物研制新技术和新研究方法的发展，提高了我
国药物研制机构与制药企业对晶型药物的基本理论和关键技术的认识，起到了研究成果为我国
药学研究提供技术支撑目的，对促进我国晶型药物研究发展，提高我国创新药物研发的整体技
中国药理通讯２１００年第二十七卷第一期
议纪要
首届中国晶型药物研发技术学术研讨会会议纪要
中国药理学会办公室
首届中国晶型药物研发技术学术研讨会于２００９年１月２至２０年１月２在北京成１１日０９１２日
功召开。来自全国各地知名制药企业和研究机构的近１０名代表参加了会议。５
术水平，加强与国际晶型药物研究接轨起到了积极的促进作用。
定量药理学培训班第一期纪要
刘红霞
由中国药理学会数学药理专业委员、上海中医药大学药物临床研究中心主办的 “ 量药理定研究方法学培训与研讨班 ” （一期）第，于２００９年９月１２８— １日在上海举行，原限定学员名额为２０人，后扩大至４０人，分别来自全国各地科研院所、制药企业、药物临床研究机构、ＣＯＲ
富的研究经验，并为我国药学研究机构和制药企业提供了技术支持，极大的推动了我国晶型药
物研究的发展。
随着国际晶型药物的发展，我国药物研究机构和制药企业发现我国与国际的巨大药品质量差距，对晶型药物的认知度与关注程度迅速提高，我国各制药企业与研发机构迫切需要了解晶型药物基本理论和研发方法与技术。为此，中国药理学会、中国晶体学会、中国医学科学院药物研究所国家药物及代谢产物分析研究中心三家共同举办本次会议，旨在促进我国晶型药物研

药物晶型研究及晶型质量控制指导原则解析

同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。

如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。

晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。

②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。

3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。

4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。

4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。

注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。

批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。

2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。

共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。

3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。

质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。

对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。

药物稳定性研究，不是你想的那么简单

药物稳定性研究，不是你想的那么简单前⾔原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、⽣物学和微⽣物学特性的能⼒。

稳定性研究是基于对原料药或制剂及其⽣产⼯艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处⽅、⼯艺、包装、贮藏条件、运输、使⽤和有效期/复检期的确定提供⽀持性信息。

药物稳定性研究是运⽤科学的分析⽅法、原理对药品进⾏全⾯质量评估的过程，在药品整个⽣命周期中扮演着重要的⾓⾊。

本⽂对药物稳定性研究中的不稳定的类型、稳定性的影响因素、稳定性实验的设计思路、提⾼稳定性的措施、以及稳定性考察中的问题进⾏了分析。

⼀药物不稳定的类型从稳定性考察试验中发现，药物不稳定的类型基本可以分为三类，即物理不稳定性、化学不稳定性、⽣物不稳定性。

1、物理不稳定性物理不稳定性主要是由于时间、温湿度等条件引起的性状⽅⾯发⽣的变化，如⽚剂表⾯出现⿊点、变软、变脆、乳剂的分层；颗粒剂的结块等。

2、化学不稳定性化学不稳定性系指药物由于化学反应（如⽔解、氧化等）引起的不稳定，如在考察过程中，由于⽔分增加、光照、氧⽓、原辅料相容性、药物和包装容器相容性等引起的药物降解，杂质增加，含量降低等。

此外，⽣产过程中可能由于上述原因导致的晶型变化也是⼀个重要因素。

相关的检测指标如有关物质、异构体、溶液澄清度与颜⾊、聚合物、含量、晶型等。

3、⽣物不稳定性⽣物不稳定性主要是由于微⽣物污染等因素引起的不稳定，能够使药品变质、腐败。

药品申报中的相关的检测指标如⽚剂⾄少需要在稳定性考察的初始和结束时间点进⾏微⽣物限度的考察。

⼆稳定性的影响因素1、药物本⾝的化学结构药物结构在稳定性中是最重要的，有些药物结构中含有容易发⽣降解的基团，如酯键、共轭双键、硫醚键等，有时会发⽣⽔解、光照、氧化等降解，产⽣杂质。

改变固体药物的性质、提⾼其稳定性的⽅法有提⾼熔点、选择不吸湿的晶型(晶体或成盐)、改变外部形态等⽅法。

国内外晶型药物发展现状和趋势

长期以来，对于晶体形式和研究意义的认识存在着极大的误区和严重的偏见，１９８２年，丹尼尔·谢赫特曼教授在研究锰铝合金的时候，首次在电子显微镜下观察到与传统固体物质存在状态相违背的准晶体排列规则。当时，这一发现引起了极大的争议。
２０１１年诺贝尔化学奖颁发给丹尼尔·谢赫特曼教授，以表彰其在１９８２年发现了固体物质中存在准晶体现象。这表明科学的发展和认识需要一个过程，已有知识的惯性思维模式直接影响科学的认识和发展，准晶体的研究就是一个很好的科学发展认识的实例。１．自然界的固体物质
我国晶型药物研究尚属起步阶段，药典收载的上市药品很多存在晶型问题而尚无药品晶型质量控制标准和方法；创新药物研究需要关注多晶型对药品的影响。药品晶型技术管理法规、药品晶型标准、检测技术方法均有待完善和提高。
４
非晶体：离子、原子或分子呈非对称、无序、无周期性排列形成的固体物质。可以由于其离子、原子或分子的有序性表现为全局无序，而局部有序变化而形成
第三届中国晶型药物研发技术学术刀附会
大会报告论文
不同晶型物质状态。２．药物研究发展过程
药物发展进程均以提高药品的临床治疗作用、保证人民用药安全、提高药品质量为目标，所有药物研究从复杂成分到单一成分，从平面结构到立体结构，从低纯度到高纯度，从杂质成分到杂质结构，从消旋体到外消旋体，从任意晶型到特定晶型的发展过程。
５％。国外企业申报专利数占总量５５％，中国企业申报专利数占总量４５％。
有些药物晶型数量较多，对于药物研究和专利保护带来机会和影响，这些药
物的专利保护难度增加，发现新晶型的可能性也在提高，在药物研究中具有重要
意义。晶型数量较多的常用药物如下表：
ห้องสมุดไป่ตู้药品名称
晶型种类晶型数量（种）药品名称

药品质量研究学习报告

药品质量标准研究学习报告通过阅读药品质量研究方面的相关文献，就其内容和过程做了一个学习报告。

药品质量标准是药品的纯度、成分含量、组分、生物有效性、疗效、毒副作用、热原度、无菌度、物理化学性质以及杂质的综合表现。

药品质量的优劣直接影响到药品的安全性和有效性，关系到用药者的健康与生命安危。

质量标准是企业在生产、供应、使用和管理各环节保证药品质量的依据。

因此，起草科学、合理、规范的质量标准在药品研发阶段极其重要。

一、药品质量标准建立的包括以下基本过程：（一）确定药物质量研究一般的内容:（1）性状: 一般来说需根据所研制产品的特性（原料药和制剂）及采用的制备工艺，并结合稳定性研究结果进行质量研究，以使质量研究的内容能充分地反映产品的特性及质量变化的情况。

原料药和制剂从以下方面研究：原料药:外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性、溶解度、熔点或熔距、旋光度或比旋度、吸收系数、相对密度、折光率等制剂：外形、颜色等（2）鉴别：药物的鉴别反应通常是指用可靠的理化方法来证明己知药物的真伪，而不是对未知物进行定性分析。

常用的鉴别试验方法有化学法、色谱法(如薄层色谱法、高效液相色谱法)、光谱法(如紫外-可见分光光度法、红外分光光度法) 等。

因鉴别项的目的是能准确判定被分析物是目标化合物，而非其他物质 ,同时要满足药检所常规快速检验，因此采用的方法需要专属性强、灵敏度高、重复性好、操作简便。

检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度3个方面的内容。

药物按既定的工艺生产和正常贮藏过程会产生杂质，一般需要对一般杂质(如氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等)、有关物质(在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物以及贮藏过程中的降解产物等)、溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度、残留溶剂、水分(干燥失重)、含量(效价)等进行研究。

选择的条目不宜太多，能足以证明其真实性即可。

有关物质研究是原料药研究的重要内容，对于创新药物，一般可以参照杂质研究技术指导原则，结合药理毒理研究以及临床研究，并依据不同药物的最大日剂量，决定其报告限度、鉴定限度以及质控限度。

晶型研究

1、晶型概述 2、CTD资料中晶型研究 3、纯化与晶型

多晶现象：晶体是组成物质的内部质点(分子、原子或离子)在三维空间呈周期性有序排列的固体物质，具有不同的晶态，其内部结构也有各种类型。同一晶体有两种或两种以上晶型存在，即单一化合物或单质结晶同时存在两种或两种以上晶体结构的不同分子排列时，这种现象称为多晶型现象。晶型分类：构象多晶型、构型多晶型、色多晶型、假多晶型。（晶体
中分子在晶格空间的排列不同形成的晶体称为构象多晶型，多数药物的晶型均属此类；晶体中的原子在分子中的位置不同形成的晶体称为构型多晶型；药物在不同的溶剂中结晶形成不同颜色的晶体，称为色多晶型；药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成分子复合物，称假多晶型，亦称溶剂加成物）

无定型：分子的排列没有规则，不具有可识别的晶格
为何研究晶型
晶型影响 •原料药稳定性 •生物利用（BCS分类——体外表现为制剂溶出行为） •制剂稳定性 ICHQ6A：3.3.1.（c）中提到多晶型的控制 FDA行业指南-药物固体多晶型：比较详细的提到了多晶型重要性，控制标准等中国暂无专门的指导原则，但新药申报要求进行晶型研究，参见申报资料
多晶型研究的分析方法
卓国清
2014.08.14
显微镜法：热台显微镜——热台显微镜能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶等热力学动态过程，是简便有力的工具。偏光显微镜可用来研究晶体的光学性质，鉴别药物结晶。SEM是现在常用的研究药物多晶型的手段。
热分析法：DSC、TGA——不同晶型在升温(或冷却)过程中的吸、放热峰通常会有差异，从而可根据曲线的不同来确定不同的晶型。DSC一般是辅助其他分析方法来确定晶型的转换。
固态核磁：不同晶型或同一晶胞内不同构型分子的同一原子核因局部的化学环境不同，从而在NMR图谱中处于不同的位置。固体核磁共振技术常分析的原子包括13 C、31 P、15 N、25 Mg和23 Na。 SSNMR可用于多晶型的结构确证和定性定量研究：(1)结构确证。Goeff等根据磺胺甲基噻唑多晶型的 SSNMR图谱中C1、C3和C5裂分为多重峰得出其晶胞内至少存在2种结晶学上不等价分子的结论。

药物共晶概述-学术报告

结晶过程
药物分子的结晶过程对共晶形成动力学也有影响。结晶过程的速度和条件决定了药物分子在结晶时能否与共晶剂分子形成稳定的共晶结构。
药物共晶的特性与优
03
势
药物共晶的物理性质
稳定性
药物共晶能提高药物的稳定性，使其在储存、运输和使用过程中不易分解或变质。
溶解度
药物共晶可以改变药物的溶解度，有助于提高药物的生物利用度，进而改善药物的疗效。
优化药物共晶的制备工艺
未来可以通过优化制备工艺，提高药物共晶的产量和纯度，降低生产成本，使其更具有实际应用价值。
THANKS.
药物共晶可以通过共结晶技术将药物分子以共价键的形式固定在一起，从而改善药物的溶解度、稳定性、生物利用度和药效等性质。
药物共晶的分类
01
02
03
根据药物分子的组成，可以将药物共晶分为二元共晶、三元共晶等。
根据药物分子之间的相互作用方式，可以将药物共晶分为氢键型、π-π堆积
型、离子对型等。
根据药物分子的构型，可以将药物共晶分为同分异构型和异分异构型
降低药物的毒性和副作用
药物共晶可以通过降低药物的剂量和释放速率，从而降低药物的毒性和副作用，提高患者的用药安全性和耐受性。
药物共晶在药物合成中的应用
01
简化药物合成路线
通过药物共晶技术，可以将复杂的药物合成路线进行简化和优化，从而提高药物合成的效率和产率。
02
提高药物合成产物的纯度和质量
药物共晶技术可以用于药物合成产物的分离和纯化，从而提高药物合成产物的纯度和质量。
为了更好地评估药物共晶在体内的效果，需要对其药代动力学特性进行深入研究，了解其在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。

药学质量研究标准规范

药学质量研究的标准规范根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《中国药黄2010年版二部附录》和《中国药品检验标准操作规范与药品检验仪器操作规程》等相关规定,特制订本公司药学质量研究的相关标准规范。

一、性状1.外观性状1.１检测方法：目测、鼻闻１。

2 检测结果：比如某药品标准规定“本品为白色或类白色粉末”,结果应根据实际情况写为下面几种情况：（1)本品为白色粉末；(2)本品为类白色粉末；不能直接写为:本品为白色或类白色粉末。

1。

3注意事项:样品的颜色的表述，要按照由浅到深的顺序排列;按照白色、类白色、微黄色、淡黄色、浅黄色、黄色;两个色阶相邻,用“或"来描述,如白色或类白色结晶性粉末;色阶之间相隔两个以上，采用“至"来描述，如类白色至淡黄色粉末。

2．结晶性２.1 检测方法:用X-粉末衍射法检查(中国药典20１0年版二部附录ＩX F).本检测项外送。

对于研究3类新药，分别将小试、工艺验证批、中试三批、自制对照品、上市品和小试、中试影响因素10天、加速6月、长期6月.１2月送样检验;对于研究6类新药分别将小试、中试三批、自制对照品和上市品送样检验。

如上市品因辅料检测有干扰时，可采用ＴＧA等其它方法代替。

2.２检测结果：如没有特征性的衍射图（尖锐的衍射峰),就属于无定型粉末；反之属于结晶性粉末。

2。

3 注意事项：许多药物具有多晶型现象。

因物质的晶型不同,其物理性质会有不同，并可能对生物利用度和稳定性产生影响,故应对结晶性药物的晶型进行研究，确定是否存在多晶型现象;尤其对难溶性药物,其晶型如果有可能影响药物的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行其晶型的研究。

晶型检查通常采用熔点、红外吸收光谱、粉末 X-射线衍射、热分析等方法.对于具有多晶型现象，且为晶型选型性药物,应确定其有效晶型,并对无效晶型进行控制。

药物晶型研究报告分析

晶型药物的生物利用度
由于药物的溶解度会影响口服固体制剂的溶出度，进而影响生物利用度。具有多晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是否会影响制剂的生物利用度，取决于影响药物吸收速度和程度等多种生理因素，如胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗透性等。
优势晶型药物
1、晶型的稳定性应具备一定的稳定性：一方面是晶型自身的稳定性，即在不同的环境条件下能够保持晶型物质状态的稳定，另一方面要保证其制剂产品中优势药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中的稳定。 2、不同晶型物质对生物利用度的影响吸收性质是要用优势药物晶型选择的关键条件。但是生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣筛选的单纯条件依据。原因在于生物利用度提高可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多的不良反应。
药物晶型的常用制备方法
（一）溶剂结晶法：结晶溶剂的选择：（1）不能与结晶物质起化学反应。（2）在较高温度区域能溶解大量结晶物质，而在室温或低温区域，只能溶解少量结晶物质（3）溶剂对杂质成分的溶解度非常大或非常小。（4）溶剂的沸点不宜过高或过低。
具体有： 1、蒸发法：选择溶解度适中的溶剂将样品溶解，制成过饱和溶液，置于一个合适大小的干净容器中，再用可透气的滤纸，滤膜，铝箔等覆盖以防止灰尘落入，将其静置是溶剂慢慢蒸发。溶剂挥发是溶液过饱和，晶核开始生长，经过晶体生长过程，最终获得较大的晶型物质。 2、降温法：有机合成中常用的方法 3、种晶法：a）纯晶种；b）晶种的晶型
提高无定型药物的稳定性
1、辅料的选择：筛选能够提高无定型药物的辅料。 2、制备工艺：对无定型药物原料进行影响因素实验，以考察温度、湿度、光照对原料药物的晶型影响。总结：并非所有的药物都应该选择自由能最低的稳定晶型，无定型也有可能成为优势晶型药物。固体药物的无定型状态往往比稳定的晶态物质局域更高的溶出速率，更好的生物吸收，更佳的临床疗效。

仿制药一致性评价中晶型问题全汇总

仿制药一致性评价中晶型问题全汇总药物晶型是这几年国内做仿制药的一个热门方向，尤其是仿制药的一致性评价工作开展过后，对晶型的研究更是如火如荼，各仿制药厂都开始着手研究原研的晶型，力图使自己的产品与原研的在晶型上保持一致，从而减少在一致性评价上的弯路。

晶型最头疼的无非就是：1、不一致到什么程度，是完全另一个晶型，还是混晶，这可能就得定量了，至少半定量；2、晶型变了，对溶解度有无影响？对溶出有无影响，是何种影响？对稳定性有无影响，是何种影响？对粒径、比表面积有无影响，粒径影响了之后会不会影响工艺，是何种影响？如有影响，如何通过调整处方工艺消除这些影响，达到和原研质量一致？这里面需要研究和说明的内容可就比较多啦；3、从技术上看，说明“晶型不一致”和“晶型一致”难度上是没有什么区别的，都是需要挑战制剂中晶型鉴定这个课题的，都是需要对晶型有深入的研究的。

首先谈下各国药典中对晶型的一些要求在USP、EP、中国药典中，晶型的确认和测定方法基本一致，包括了绝对测定法X单晶衍射，以及相对测定法X粉末衍射、红外、DSC、TG、熔点、拉曼等。

在中国药典中，以上检测项目各有归属。

红外、X粉末衍射归属在鉴别中，熔点归属在性状中。

在USP、EP中的鉴别项目中也有红外的检测，但描述与中国药典不一样。

1、红外，随便找到一个品种中国药典中红外鉴别这样描述：本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集图）一致。

USP和EP中红外鉴别这样描述：如果样品与对照品在固态获得的光谱显示出差异，则将要检查的物质和参考物质分别溶解在异丙醇（品种不一样，溶剂也不一样，这里随便举个例子）中，蒸发至干燥并使用残余物记录新的光谱。

对于多晶型药物，中国药典的描述将是一个不可逾越的坎，某些多晶型药物的红外是存在差异的，中国药典中的检测方法实际已经规定了你只能做出与对照品一致的晶型才能是合格的产品，而USP与EP则不是，将样品与对照品在相同的溶剂中重新溶解、蒸发干燥即排除了晶型的影响。

药学领域技术报告范文模板

药学领域技术报告范文模板引言药学作为一门研究药物的学科，旨在发展新的药物和有效地使用现有药物来治疗疾病。

本报告旨在介绍药学领域中的一项关键技术，并探讨其在药物研究和开发中的应用。

该技术是X射线晶体结构分析，可以帮助药学家了解药物的分子结构，从而优化药物设计和开发过程。

X射线晶体结构分析X射线晶体结构分析是一种利用X射线穿过晶体产生的衍射图样来推断晶体内原子排列的方法。

通过测量衍射图案，可以得到晶体的三维结构信息，包括原子的位置和结合方式。

这项技术最初由英国科学家威廉·劳伦斯·布拉格和威廉·亨利·布拉格在1912年发现，并在之后的几十年中得到了广泛应用。

X射线晶体结构分析的应用X射线晶体结构分析在药学领域有着广泛的应用。

主要应用包括以下几个方面：药物分子的结构鉴定X射线晶体结构分析可以确定药物分子的精确结构。

这对于药物的设计和合成至关重要，因为药物的分子结构直接影响其与靶标之间的相互作用。

通过了解药物分子的精确结构，药学家可以优化药物设计，以获得更好的活性、选择性和溶解度。

药物与靶标的相互作用研究X射线晶体结构分析可以帮助药学家研究药物与靶标之间的相互作用。

通过确定药物与靶标结合的方式，药学家可以了解药物的结合位点、作用机制和亲和力。

这些信息对于药物的优化和开发非常重要，可以指导药物设计和合成过程。

药物代谢产物的结构分析在药物研究过程中，药物代谢产物的结构分析是一个关键步骤。

通过X射线晶体结构分析，药学家可以确定药物代谢产物的结构，并了解代谢反应的具体细节。

这有助于药学家评估药物的代谢清除途径和药物代谢动力学，从而优化药物的药代动力学特性。

结论X射线晶体结构分析是药学领域中一项重要的技术，其在药物研究和开发中的应用不可忽视。

通过X射线晶体结构分析，药学家可以获得药物分子的精确结构信息，并研究药物与靶标的相互作用。

这对于药物设计、合成和优化具有重要意义，可以提高药物的效果和安全性。

农药生产中的工业结晶技术

农药生产中的工业结晶技术叶茂【摘要】在农药生产过程中,结晶是其关键关节,怎样设计结晶的过程,并对其进行调控以及优化的方案会直接影响到农药晶体的晶型,同时还会决定其自身所具备的各类性能.应当不断地改革并创新农药晶型的研究工作,深入分析工业结晶技术,设定好我国未来农药研发的发展方向,尽可能满足人们对于农产品的增长需求,整合并引进高新的技术,开发农作物保护的化学药品,使得其农作物可以避免遭受杂草以及病虫等的侵害.合理的使用农药,利用工业结晶技术,最大限度地提升农药的药效,降低各类不良的副作用,切实保障农药的品质.【期刊名称】《化工设计通讯》【年(卷),期】2019(045)008【总页数】2页(P116,147)【关键词】农药生产;工业结晶;技术分析【作者】叶茂【作者单位】联化科技股份有限公司,浙江台州 318020【正文语种】中文【中图分类】TQ450.6怎样提升农产品的生产量以及生产质量成为当前我国民生发展的关键。

根据调查报告内容显示，销售额比较高且超过五亿的农药共17种，这17种农药中，有14种农药为晶体产品，由此可以了解到，晶体质量会直接影响农药的质量。

结晶其实就是溶质分子彼此反应，不断作用并进行组装的过程，进而改变结晶的条件，让其分子间的作用力出现变化，改变其生长速率等参数。

利用溶质分子的组装调整晶体的形态，借助工业结晶技术，完成农药的加工以及生产工作。

1 农药多晶型现象简单来说，多晶型就是其化学成分相同的条件下，其晶体空间呈现排布差异的现象。

人们最初所了解到的多晶型是一种多种固体存在的形态。

各类不同晶型其内部的分子排列方式会存在较为明显的差别，这会让分子之间所产生的作用以及其表面基团不同。

在宏观角度上分析，该差异主要集中为理化性质，所以，可以对晶型的类别进行调控，使得其可以更好地达到晶体产品质量的目的。

当前，我国一些较大型的企业已经开始注重了该项研发工作，并将工作的重心放到了化学药物发展层面，深入的研究并保护晶型，这样不但可以更为全面地了解药物的晶型状态，给其药用晶型的应用产品提供更为精确的研究资料，同时还能对其产品进行二次的物质保护，从根源上，延长其使用的年限。

第三届中国晶型药物研发技术学术研讨会暨中国晶体学会药物晶体学专业委员会成立大会会议纪要

科技部生物技术发展中心肖诗鹰处长、于善江处长，卫生部科教司吴沛新处长，山东省人民政府科技厅赵友春处长，滕州市政府张宪依副市长，中国医学科学院药物研究所蒋建东所长，中
国晶体学会药物晶体学专业委员会吕扬主任，军事医学科学院陈薇所长，国家药典委员会张慧燕主任，中国食品药品检定院何兰主任，山东省食品药品检验所王杰副所长，滕州市科技局张传纲局长，山东益康药业有限公司高敬方董事长等到会并做重要讲话。
市胜利召开。
本次会议得到了科技部、卫生部、山东省人民政府、中国医学科学院药物研究所、国家药
典委员会、中国食品药品检定院等领导单位的高度重视，也得到了山东省科技厅、滕州市人民政府、山东益康药业有限公司的大力支持和帮助。
出席本次会议的领导有中国药理学会理事长杜冠华教授，中国晶体学会秘书长苏晓东教授，
企业等重要单位，在我国具有广泛的代表性和先进性，是推动我国晶型药物发展的学术骨干力
量。会议圆满的完成了药物专业委员会的成立议程。 “ 三届中国晶型药物研发技术学术研讨会暨中国晶体学会药物晶体学专业委员会成立大第会” 的召开，将对我国晶型药物学科领域的发展，对晶型药物研究关键技术的普及，晶型药物品种质量的提高，国家整体研究水平的提升，实现国产晶型药物技术和产品质量与国际接轨等方面将会起到积极的促进和推动作用。大会实现了预期的学术交流目标，取得了圆满的成功。

晶体药物工程会议方案

发表论文40 余篇，申请专利10 项，各种学术报告30 余次；获得天津市技术发明奖（一等）、教育部科学技术进步奖（一等奖）。
陆杰
江南大学化学与材料工程学院教授，粮食发酵工艺及技术
国家工程实验室“生物分离技术团队”负责人、江南大学“分离工程学科交叉创新团队”负责人、江苏省工业色谱分离工程技术研究中心总工程师、化学工程专业研究生导师、江南大学立新制药高端药物精制技术联合实验室主任、新加坡南洋理工大学化学与生物医学工程学院访问教授。

郎美东教授课题组长期进行此项研究
意义：已知化合物，也许目前药用的并不是最佳晶型，通过预测，
可以从理论上来判断，从而指导晶型研究。
如何表征晶型
晶体的描述：粒径，堆密度，压缩性，溶解度，吸湿性，晶形
（晶习，或者晶体的形状，比如柱状、片状、碟状）
多晶型药物结晶的分析方法（表征）：
DSC,DTA TGA 红外和拉曼光谱法 XRD：XRPD,单晶XRD 固态核磁共振光谱法显微镜分析反气相色谱法
结晶浓度
结晶溶剂
结晶温度
搅拌方式
光照、微波、磁场
结晶器的形状：参会专家沙教授专门设计结晶器
降温速度
晶种以及晶种的量：加入晶种的时机

一句话，实验过程中任何条件都可能影响结晶及晶型
理论上

可以根据结晶过程中的影响因素，选取有关
联性的参数，制作相图，比如温度——浓度图，
或者温度——时间图，也就是工作窗，将合理结
CASE3：某工厂产品，粒径太细，需要专门一
个制粒车间将颗粒变粗，再销售。经考察，是将料液直接加入预冷却的罐体，然后结晶，导致晶型太细。后改为程序降温，解决该问题。

拉曼光谱在咪唑斯汀缓释片晶型鉴别中的应用

研究报告生命科学仪器2020第18卷/06月刊拉曼光谱在咪哩斯汀缓释片晶型鉴别中的应用陈东「2,杨震2,王重文j高明3,刘晖晖2,吴传斌1*（1.中山大学药学院，广州510006;2.华润三九医药股份有限公司，深圳518110;3.深圳市新阳唯康科技有限公司,深圳518107）摘要：固体制剂多晶型药物仿制药一致性评价研究工作中，需对自制制剂和参比制剂中主药晶型的一致性进行研究。

咪哩斯汀缓释片中主药含量占比低于5%,且辅料组分乳糖对主药晶型分析具有干扰，单独采用X射线粉末衍射法进行制剂晶型分析难度较大。

本文采用拉曼光谱法，辅以X射线粉末衍射法对咪醴斯汀缓释片中咪哩斯汀的晶型进行鉴别。

应用拉曼成像的方法，定位活性成分在缓释片制剂中分布较为集中的区域，再采用单点检测，精准采集制剂活性成分拉曼信号。

将经X射线粉末衍射法确证为Form A的原料药进行拉曼单点检测，并与制剂中活性成分的拉曼信号进行对比。

结果显示，自制咪哩斯汀缓释片中主药为Form A,且与原研制剂一致。

证明本方法在制剂中主药含量低且辅料对主药X射线衍射分析有干扰的晶型鉴别中具有应用价值。

关键词：拉曼光谱，X射线粉末衍射，咪哩斯汀，晶型，质量和疗效一致性评价中图分类号：0657.37文献标识码：A DOI:10.11967/2020180607Application of Raman Spectroscopy in Crystal Identification ofMizolastine Sustained-Release TabletChen Dong1'2,Yang Zhen2,Wang Zhongwen',Gao Ming3,Liu Huihui2,Wu Chuanbin1*(I School of p harmacy,Sun Yat sen University,Guangzhou510006,2China Resources Sanjiu Pharmaceutical Co.,Ltd,Shenzhen518110,3Nycrist Pharmatech Limited,Shenzhen518107)Abstract:The crystal form of mizolastine in sustained-release tablets was identified by Raman spectroscopy and X-ray powder diffraction.Raman microscope was used to locate the active ingredient in tablet,and Single Point Detection was used to collect the Raman signal of mizolastine.The collected signals of mizolastine in sustained-release tablets were compared with the signal of mizolastine Form A(as indicated by XRPD).The results showed that the crystal form of mizolastine in sustained-release tablets is Form A,which is consistent with the Original Preparation.Keywords:Raman Spectroscopy,X-ray powder diffraction,Mizolastine,Crystal form.Quality and efficacy consistency evaluation|CLC Number)0657.37(Document Code]A DOI:10」1967/2020180607基金资助：广东省小分子新药创新中心项目通讯作者；吴传斌（1963-）男博士、教授、博士生导师、新型给药系统等方向59研究报告生命科学仪器2020第18卷/06月刊个随着药品研发理念日趋科学和完善，国际主流监管机构均要求固体制剂多晶型药物的研究者对制剂中的主药成分在研制、生产和贮存过程中的晶型进行表征。

新药的质量研究

第五章新药（化学药品）质量研究的主要内容和技术要求一、新药和新药的分类新药：是指未曾在中国境内上市销售的药品。

（《药品注册管理办法》）新药的分类：见《新药注册管理办法〉附件2二、新药研究的主要内容：（一）临床前研究1. 药学的研究（1）原料药的制备工艺研究（2）原料药的结构确证研究（3）制剂的选择和处方工艺研究（4）质量控制方法研究（5）稳定性试验（6）包材的选择（7）质量标准的建立与修订2. 药理、毒理的研究（1）主要药效学的研究（2）安全性试验一般药理，急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、刺激性试验，致突变试验，生殖毒性试验，致癌试验，依赖性试验等。

（3）非临床药物代谢动力学研究（二）临床研究Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学和人体安全性评价试验。

观察人体对于药物的耐受程度和代谢动力学，为制订给药方案提供依据。

Ⅱ期临床试验：治疗作用的初步评价阶段。

初步评价治疗作用和安全性，推荐临床给药剂量。

可采用随机盲法对照实验。

Ⅲ期临床试验：治疗作用的确证阶段。

进一步验证对目标适应症患者的治疗作用和安全性，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。

一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。

Ⅳ期临床试验：新药上市后的应用研究阶段。

目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应，评价使用的利益和风险关系，改进给药剂量。

新药（化学药品）质量研究的基本要求一、化学药品质量研究的基本要求1. 过程控制和终点控制的统一过程控制：科学可行的制备工艺（GMP, SOP）；有效的中间体的质量控制方法。

终点控制：药品质量标准2. 质量研究的科学性和规范性是药物安全性、有效性研究的基础；为制定可行的生产工艺提供依据；为制定科学、可行的质量标准提供依据。

3. 把质量研究作为药学研究的核心4. 不同注册分类的药物，由于认知程度的不同，研究工作有所侧重。

二、质量研究用样品的要求：批次：至少3批。

代表性：代表相对稳定的制备工艺和质量。

系统性：小试、中试、工业化生产。

阿戈美拉汀的晶型制备表征及性质研究——药物多晶型综合设计性实验

阿戈美拉汀的晶型制备表征及性质研究——药物多晶型综合设计性实验郑赛利;许先芳;李莲云;朱可佳【摘要】应用溶剂挥发、加入反溶剂、熔融等方法对固体药物阿戈美拉汀进行重结晶,能够得到3种晶型,分别使用红外光谱测定、差示扫描量热分析(DSC)、质谱(MS)等仪器分析方法进行表征,比较了所得晶型的稳定性以及溶解度等性质.该实验结合了化学与生物学热点问题,综合性较强,可作为大学本科综合实验的教学内容.【期刊名称】《实验技术与管理》【年(卷),期】2015(032)002【总页数】3页(P58-60)【关键词】综合化学实验;晶型制备;仪器表征;性质比较【作者】郑赛利;许先芳;李莲云;朱可佳【作者单位】中山大学化学与化学工程学院,广东广州 510275;中山大学化学与化学工程学院,广东广州 510275;中山大学化学与化学工程学院,广东广州 510275;中山大学化学与化学工程学院,广东广州 510275【正文语种】中文【中图分类】R914.1多晶型现象是指某个化合物的固体状态至少存在两种或两种以上的不同分子排列方式,从而形成了多种不同状态的晶体[1-3]。

药物多晶型按其稳定性的不同可分为稳定型、亚稳定型和不稳定型3种。

一般来讲，稳定型熔点比较高、化学稳定性好,但溶出速率和溶解度往往比较小,生物利用度可能不高;不稳定型的理化性质与稳定型刚好相反;亚稳型则往往介于二者之间[4-5]。

通常条件下不稳定型和亚稳型趋向于向稳定型转变。

各类固体药物的多晶型问题是普遍存在的,然而,固体药物的多晶型现象的研究报道较少。

本实验选定一个上市固体药物并使用各种结晶方法制备出该药物的不同晶型,应用相应仪器对制备的晶型进行表征以及性质研究,形成一个小型的科研课题,可将其用作本科生的综合实验教学。

本实验利用各种不同结晶方法分别制备出稳定性强的阿戈美拉汀晶型II以及性质变化较大的阿戈美拉汀2种溶剂化物，即阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物以及醋酸溶剂化物;分别用红外光谱、差示扫描量热分析(DSC)和电喷雾质谱对所制备的阿戈美拉汀各晶型进行表征[6-8];同时对各晶型的溶解度和热稳定性等性质进行比较。

药物的多晶性对药效及理化性质的影响

华西药学杂志W C J・P S　1999,14(1)∶37～39药物的多晶性对药效及理化性质的影响张晓松(重庆市药品检验所　重庆400015) 药物的疗效取决于药物本身的性质、纯度、剂量、生产工艺、给药途径、给药时机等因素。

随着科学技术的发展,影响某些药物疗效的一个重要方面即药物的晶型,也称药物的固态结构。

一些药物由于晶型不同在药效及其它方面产生的差异已经逐步得到证实。

1　药物的同质异晶晶体是由原子(或离子、分子)在空间周期地排列构成的固体物质,晶体中最小的立体单元叫做晶胞,按照晶胞三边之长及夹角的不同,可将晶体分为7个晶系,即立方(等轴)、六方、三方、四方、三斜、单斜、正交晶系[1]。

自然界中的固态物质,绝大多数是以晶体形式存在,药物也不例外。

同一种药物,由于结晶时条件的差异,可以生成完全不同种类的晶体,这种现象被称为药物的同质异晶。

同一药物的不同晶型常引起疗效、生物利用度、熔点、差热分析图谱、红外图谱以及X2射线衍射图谱等的不同,从而在新药的开发和审批、药物的生产、质量控制、内外贸易等方面引发一些问题。

当不同厂家生产的同一药品在临床上显示不同的疗效时,除生产工艺不同可产生的差异外,不能排除晶型的影响。

因此某些药物标准在规定化学检验的同时,对药物的晶型亦作了规定。

中国卫生部颁布的《药品红外光谱集》1990年版及1995年版针对所收载的10余种药物的多晶型现象,规定必须先进行转晶试验后,再录制红外光谱图,否则得到的图谱与标准图谱可能会不一致。

药物多晶型的分类,目前似乎还没有统一的标准,有用、、分类的(利福平),有用A、B、C分类的(西咪替丁),有用Α、Β、Χ分类的(消炎痛),也有按熔点高低分为H、L型的(尼莫地平)。

2　晶型引起的药物理化性质的差异同一药物因晶型不同可引起红外光吸收图谱、差热图谱、熔点、溶解度以及X2射线衍射图谱的差异。

其中报道最多的是引起红外光谱的差异。

目前已知的由于晶型不同引起红外光谱改变的药物有乙胺嘧啶、巯甲丙脯酸、尼莫地平、联苯双脂、西咪替丁、氨甲苯酸、醋酸可的松、醋酸氢化可的松、醋酸地塞米松、盐酸克林霉素、琥乙红霉素、三氮唑核苷、亚甲蓝、亚胺醌、乳糖红霉素、哌喹、氢化泼尼松、氢溴酸樟柳碱、盐酸美西津、氨苄青霉素钠、炎痛喜康、棕榈氯霉素等。