血液制品检查要点 20190615

血液制品检查要点整体结构及示例一、概述血液制品临床应用；血液制品定义，分类；当前研究进展。

二、目的三、原则要求四、检查依据五、血液制品生产工艺概述血液制品生产的基本工艺流程六、检查要点6.1质量管理系统6.1.1质量管理体系的基本要求企业应当建立药品质量管理体系，运用质量风险管理的方法对质量风险进行评估、控制、沟通、审核，最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。

对于血液制品而言，应重点关注控制病毒污染、微生物污染的措施。

6.1.2质量管理体系检查要点现场检查应关注但不限于：1)机构与人员、培训➢应建立有与血液制品生产管理相适应的组织机构，设立独立的质量管理部门；➢配备有足够数量及资质的管理和操作人员，并接受必要的培训，建立培训档案；关键人员符合相应资质要求；➢接触血浆的储运、生产、检验、质量管理人员接种相应疫苗的情况；➢建立人员卫生管理制度，建立人员健康档案。

应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。

2)工作职责➢应有文件明确规定每个部门和每个岗位的职责，物料放行、血浆放行、产品放行的职责明确。

➢质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动，负责审核与生产、检验和质量保证体系相关的所有程序。

3)文件管理体系：➢应对文件管理全过程建立操作规程，并按操作规程制定和管理血液制品生产相关的一系列文件。

➢质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。

4)风险评估应建立质量风险管理或风险评估的程序文件，至少在偏差处理、变更控制、制定验证方案等可能出现质量风险的活动中规定须进行风险评估。

5)产品质量回顾分析报告➢应对原辅料、生产工艺、检验方法、已批准或备案的药品注册所有等变更进行回顾分析；➢应对所有不符合质量标准的批次，重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性进行回顾分析；➢应对稳定性考察的结果及任何不良趋势，所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查，相关设备和设施的确认状态进行回顾分析；➢应对工艺环境、工艺用水进行回顾分析；➢应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。

➢重点关注工艺稳定性评价及产品质量趋势分析。

6)投诉与药品不良反应监测报告➢应当建立药品不良反应报告和监测管理制度，设立专门机构并配备专职人员负责管理。

➢相应的记录、评估、调查和处理情况，是否启动纠正措施，相关产品的处理。

➢应按照要求定期向药品监督管理部门报告不良反应情况。

7)退货与召回➢退货记录，对因产品质量原因退货的评估（必要时进行延伸检查）；➢当产品存在安全隐患时，是否及时启动并迅速实施召回程序；➢对退货/召回产品的处理；➢建立召回管理规程，定期检验召回系统有效性。

8)偏差记录、评估、调查、处理➢当发生无菌检查阳性结果和培养基模拟灌装失败、异常结果或趋势、关键设备、系统出现异常等是否进行记录并启动偏差调查；➢是否对根本原因或可能的原因采取纠正措施和预防措施。

9)变更控制➢是否有记录，是否对产品质量潜在影响评估、必要的确认或验证，是否进行批准，以及上次检查以来的关键设施设备的变更控制情况。

➢是否按法规要求将变更报省、国家药品监督管理部门备案或批准。

➢应当对影响产品质量的主要变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。

10)持续稳定性考察➢贮存时间较长的中间产品有效期应有持续稳定性考察数据支持；➢发生重大变更或重大偏差的批次应纳入持续稳定性考察；➢异常趋势或结果超标的调查与处理（必要时进行延伸检查）。

11)供应商的评估和批准：➢对供应商的质量评估；主要物料供应商现场审计报告；质量协议；供应商质量档案。

➢如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影响质量的关键因素发生重大改变时，应当进行相关的现场质量审计。

➢浆站审计每半年至少进行一次对浆站质量审计，审计标准参考《单采血浆站质量管理规范》、《单采血浆站管理办法》、《单采血浆站基本标准》、《单采血浆技术操作规程》等相关法规；审计范围涵盖采集原料血浆的全过程，对血源管理、体检、检验、原料血浆采集、质控、消毒和供应、包装储存、血浆及原辅材料库存管理、档案管理等要素进行全面质量审查，确保符合相关法规及血液制品企业要求。

重点关注：献浆员的筛选，献浆员身份确认，血浆采集、储存、留样、检验、发运，不合格血浆和献浆员的处理，回访浆的管理、采浆耗材的管理、变更情况、上一次审计缺陷整改情况的检查等的审计记录及报告。

12)确认与验证➢验证总计划；➢关键设施设备确认方案和报告；➢关键工艺验证，如灭菌工艺验证、病毒去除/灭活验证、除菌过滤系统验证、无菌工艺模拟试验；➢设备清洁验证；➢确认和验证状态的维护、再验证；➢包材与内容物的相容性；➢用于持续稳定性考察的设备，原料血浆、血浆蛋白组分、中间产品、成品的贮存、运输温度及条件应进行确认与验证。

13)委托检验➢委托检验的项目、合同及备案情况；➢血液制品生产企业出具的检验报告应包括委托检验的项目内容，并标注委托检验信息。

14)自检➢应制定自检规程，并按规定实施，有相应记录。

➢自检发现缺陷是否采取纠正和预防措施。

15)数据可靠性：➢关注生产过程数据、质量控制实验室数据。

➢是否建立纸质记录和电子数据的管理规程。

➢是否按规程对纸质记录进行发放控制，是否按规程对生产过程进行记录，记录的修改、保存、销毁等操作是否符合规定要求。

➢用于GMP活动的计算机化系统是否纳入GMP管理范围；➢是否对计算机化系统进行访问控制，是否为每一操作者建立用户名和登录密码，使操作数据可以归属到人。

➢每个用户是否按操作需要限定其使用权限，系统管理员与系统使用者是否为非利益相关方；是否采取措施防止操作者对电子数据进行修改、删除、覆盖等操作。

➢动态数据处理系统应具备审计追踪功能，并保持开启状态；➢电子数据是否定期备份并能方便读取，数据的修改应有合理理由并经批准，保存记录。

➢采用混合模式管理的计算机化系统，是否有管理规程和相应的记录。

➢纸质记录与电子数据应保持一致。

16)纠正与预防措施➢是否对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施，是否有记录；➢是否对制定措施的实施效果进行跟踪评价。

6.2厂房设施设备6.2.1关键控制要素血液制品的生产厂房应为独立建筑，并使用专用的设施设备。

血浆融浆区域、组分分离区域、病毒灭活后生产区域应彼此分开，生产区域尽量按融浆区、分离区、灭活前区、灭活后配制区、分装区等进行分区管理，各区域生产设备专用，净化空调系统应分别设置。

原料血浆检验实验室应单独设置并配备原位灭活或消毒设备。

6.2.2风险要素：厂房设施设备上防止污染和交叉污染的措施。

6.2.3检查要点现场检查应关注但不限于：1) 厂房设施的设计和工艺布局情况：如分区情况、人物流走向、洁净区设计等，融浆区、组分分离区、病毒灭活后区是否独立设置，病毒灭活前和灭活后区域是否严格分开，原料血浆检验实验室是否独立设置，净化空调系统是否各自独立，是否使用专用检验设备，并应当有原位灭活或消毒的设备。

检查洁净区确认和验证文件以证实符合设计标准。

洁净区确认和验证数据一般包括：气流流型试验、高效空气过滤器（HEPA）完整性测试、气流流速测试、悬浮粒子、适当的压差梯度、温度和相对湿度等。

2) 公用工程：水系统——检查纯化水、注射用水的生产流程图、制备系统、分配系统、监控系统、预防性维护计划。

分配系统包括储罐、管路、阀门、呼吸器等。

具体参考本课题的制药用水系统检查要点。

制药用水系统基本要求：制药用水系统应能确保制药用水达到设定的质量标准。

关键控制要素：水处理设备的运行不得超出其设计能力。

纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。

风险因素：水处理设备的能力；制备、贮存和分配系统防止污染和交叉污染的措施。

现场检查应关注但不限于：1) 水处理设备的运行是否超出其设计能力。

2）储罐和输送管道所用材料是否无毒、耐腐蚀，储罐的通气口是否安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。

3）储存和分配系统安装是否可以防止或降低污染，如是否采用卫生级隔膜阀、管道和阀门安装是否符合3D原则、是否存在死角或盲管。

4）是否对影响过滤介质过滤效果的参数如过滤压力、余氯、电导率等进行监控和记录，并对水系统进行预防性维护保养，如过滤介质反洗、更换等。

注射用水在线TOC是否定期校准、维护。

5) 是否采用饮用水作为源水，并定期进行监测。

6）是否对防止微生物滋生的措施进行监控，如纯化水采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环，水流流速，TOC、电导率等。

7）是否对水系统的制备、储存和分配系统进行定期清洗、消毒或灭菌。

8)是否对工艺用水系统进行确认和日常取样监测，是否制定微生物警戒限度、纠偏限度进行监控。

空调系统——检查新风口、回风段的设置，初、中效监测，维护与保养等。

具体参考本课题的空调净化系统检查要点。

空调净化系统基本要求：提供满足药品生产操作、人员舒适要求的生产环境。

关键控制要素：根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差不低于10帕斯卡。

必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。

现场检查应关注但不限于：1）新风口、回风段的设置是否可以防止空气倒灌。

2）是否持续监测初、中效压差，是否记录初始压差，设置清洗/更换初、中效标准。

3) 初、中效过滤器是否按规定进行清洗/更换。

4）是否定期对高效过滤器进行完整性测试，对于泄露的高效是否按规定进行修补或更换。

5）是否对空调净化系统进行定期消毒。

6）是否定期对空调净化系统进行确认和日常取样监测，是否建立悬浮粒子和微生物监控警戒限度和纠偏限度，并规定超标时应采取的纠偏措施。

工艺用气的相关设备——用于无菌操作或消毒后操作的气体必须经过除菌过滤器过滤，以确保无菌。

应检查评估除菌过滤器（通常为疏水性的）的完整性测试。

工艺用气的制备设备也应进行评估，如预防性维护的时间表、监控（如温度、压力和相对湿度），并取样检测。

工艺用气相关设备基本要求：可对工艺用气中的微粒、水分、含油量、微生物含量进行控制，达到药品生产使用要求。

关键控制要素：工艺用气相关设备的选型，控制微粒、微生物、水分、含油量的措施。

现场检查应关注但不限于：1）是否定期监测压缩空气制备系统各级过滤器的压力，并设置过滤器更换标准。

2）是否定期更换各级过滤器并有记录。

3）无菌生产工艺使用的工艺用气（包括压缩空气和惰性气体），使用点是否采用0.22μm孔径的终端气体过滤器过滤后使用，是否定期检查过滤器的完整性。