新型血管生成抑制剂 Borrelidin 抗肿瘤作用及其合成的研究进展
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Key words: Borrelidin; ThrRS; Inhibition of angiogenesis.
前言 Borrelidin 是一个结构特异的十八元大环内 酯化合物，最早由 Berger 等人在 1949 年从娄彻氏 链霉菌（Streptomycete. rochei）代谢产物中分离得 到［1，2］。带有环戊烷羧酸的十八元内酯环和共轭的 氰二烯是 Borrelidin 的特征结构（如图 1 所示）。早 期对于 Borrelidin 的研究主要集中于其抑制苏氨 酰 -tRNA 合成酶所产生的抗菌活性［3］，随着研究 的深入，发现除了抗菌、抗真菌［4］、抗疟作用［5］以
摘要 ：Borrelidin 是从娄彻氏链霉菌代谢产物中分离得到的十八元大环内酯化合物，具有良好的抗菌、抗疟和抗 病毒等活性。近年报道其具有血管生成抑制活性（IC50=0.8 nM），是潜在的血管生成抑制剂，使 Borrelidin 再受瞩目， 而血管生成抑制剂是目前抗肿瘤药物研究的热点之一，加之 Borrelidin 结构新颖独特，在药物科研开发领域再度引 起了科技工作者的兴趣。本文就 Borrelidin 的抗肿瘤活性、作用机制及其合成的相关研究进行综述。
肿瘤药学 2013 年 4 月第 3 卷第 2 期 Anti-tumor Pharmacy, April 2013, Vol. 3, No. 2
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外，Borrelidin 还具有良好的抑制新生血管生成活性 （IC50=0.8nM）［6］，极有可能是一个潜在的新生血管生 成抑制剂。更重要的是，血管生成抑制剂是目前抗 肿瘤药物研究开发的热点之一，加之 Borrelidin 新 颖独特的结构和良好的生物活性，吸引了大批科 研工作者对其展开更深入的研究。因此，本文就 Borrelidin 的抗肿瘤活性、作用机制及其合成等方面 进行阐述。 1 Borrelidin 及其衍生物的抗肿瘤活性 研究发现，Borrelidin 及其衍生物能够有效抑制 新生血管生成，并可剂量依赖性地诱导毛细血管细 胞凋亡，抑制人脐静脉内皮细胞增殖［6，7］。进一步 的研究发现，Borrelidin 可以较好地抑制结肠癌细胞 诱导的新生血管生成及 B16-BL6 黑色素瘤的自发 性肺转移［8］。 肿瘤血管生成是一个极其复杂的过程，一方 面，肿瘤细胞释放血管内皮生长因子（VEGF）激活 血管内皮细胞，促进内皮细胞的增殖和迁移 ；另一 方面，内皮细胞分泌的某些物质也会刺激肿瘤细胞 的生长。肿瘤新生毛细血管可以给不断浸润生长 的肿瘤组织提供营养，同时肿瘤细胞在生长过程中 又会分泌多种物质来加速毛细血管的新生。因此， 血管生成在肿瘤的发展和转移过程中起到非常重 要的作用，抑制这一过程将能明显阻止肿瘤组织的 发展和扩散转移［7］。 Borrelidin 及其衍生物对新生血管生成的强抑 制活性使其可能的抗肿瘤作用受到广泛关注。随 后的研究发现，Borrelidin 衍生物不仅具有选择性 抗增殖活性［9，10］，而且可以逆转 VEGF 亚型比例［11］， 进一步影响肿瘤细胞的增殖与转移。Borrelidin 及 其衍生物在抑制新生血管生成及抑制肿瘤细胞转 移等方面的突出表现，使其作为潜在的抗肿瘤药物 （尤其是血管生成抑制剂）的研究独具吸引力。 2 Borrelidin 的抗肿瘤作用机制 据文献报道，Borrelidin 的血管生成抑制作用至 少通过两条途径得以体现，其一是苏氨酸依赖的途 径，另一条是非苏氨酸依赖，并且 Borrelidin 还可以 通过 caspase-8/-3 诱导内皮细胞的凋亡［12］。其中 苏氨酸依赖途径是通过 ThrRS 的抑制，从而抑制内 皮细胞的增殖。同时，Borrelidin 还可以调节剪切因
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图3 氨酰-tRNA合成酶及翻译过程 Fig. 3 Aminoacyl-tRNA Synthetases and Translation
Borrelidin 对 ThrRS 的作用方式不同于大部分 aaRSs 的抑制剂，如吲哚霉素（色氨酰 -tRNA 合成 酶抑制剂）、莫匹罗星（异亮氨酰 -tRNA 合成酶抑 制剂）等，这些抑制剂可与底物竞争性结合到相应 合成酶的活性中心位置，产生可逆性抑制作用，而 Borrelidin 并不与 ThrRS 的活性中心结合，而是结 合到疏水非活性中心——簇 A，簇 A 由氨基酸残基 Thr 307、His 309、Cys 334、Pro 335、Leu 489 和 Leu 493 围绕而成，其中 Cys 334 紧挨着活性中心的锌 离子。簇 A 是一个保守区域，存在于很多原核生物 和真核生物体内，而这些生物均对 Borrelidin 敏感。 Borrelidin 结合到簇 A 位置可能引起 Cys 334 位置的 改变，影响锌离子的配位作用，导致 ThrRS 活性中 心催化构象改变而使其活性丧失［2，14］。 更有最新研究报道，ThrRS 是细胞外促血管生 成和转移的信号转导分子。Borrelidin 对于 ThrRS 的抑制可以直接抑制血管生成［15］。 2.2 Borrelidin 通过 Splicing factor 发挥抗肿瘤作 用 VEGF 是血管内皮细胞特异性的肝素结合生 长因子，可在体内诱导血管新生，是血管形成的一 个关键调节因子。VEGF 基因由 8 个外显子和 7 个 内含子组成，定位于染色体 6p21.3，由于外显子剪 切的不同而形成不同的亚型。在 VEGF mRNA 上， 一个 C 端的剪切事件（选择性剪切前体 mRNA 外显 子 8 的 3’部位）可以导致两个 VEGF 亚型家族的产 生，分别为 VEGFxxx 和 VEGFxxxb。在这两个家族 的亚型中，选择性剪切使蛋白质虽然保持着相同的 氨基酸残基数，却致使 mRNA 在开放阅读框的编
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图2 Borrelidin血管生成抑制的作用途径
Fig. 2 The mechanisms of borrelidin with anti-angiogenic effects
2.1 Borrelidin 通过 ThrRS 发挥抗肿瘤作用 氨 酰 -tRNA 合成酶（aaRSs）是信使 RNA 翻译成蛋白 质过程中不可或缺的角色，可催化 tRNA 的氨酰化 （aa-tRNA），选择特定的氨基酸（aa）用于蛋白质的合 成。aa-tRNA 的形成包括两个步骤 ：首先，aa 的 α 羧基在 aaRS 的作用下结合 ATP 形成氨酰 - 腺苷酸 （aa-AMP）和无机焦磷酸（ppi）；然后 tRNA 的末端核 糖上的 2’- 或 3’- 羟基亲核结合 aa-AMP 形成 aatRNA 和 AMP，如图 3a 所示。而 Borrelidin 主要是 抑制苏氨酰 -tRNA 合成酶（ThrRS）的活性（图 3b）［3］。
Zhou Ming, Hu Liang, Yu Niefang* ( School of Pharmacy Sciences,Βιβλιοθήκη BaiduCentral South University, Changsha, Hunan, 410013, China )
Abstract: Borrelidin, isolated from Streptomyces rochei, is a C18 macrolide compound, with several interesting and potent biological activities including antibacterial, antimalarial and antiviral activity. It has been reported in recent years that Borrelidin also has tumor growth inhibitory activity (IC50=0.8 nM) which may be attributed to inhibition of angiogenesis, and becomes a potential angiogenesis inhibitor. Angiogenesis research has become one of the most attractive, exciting and promising areas in cancer research and treatment. The structural novelty and vital biological activities and its derivates have attracted a great amount of research devoted to the structural optimization in order to discover more potent compounds with fewer side effects. Herein, we reviewed its anti-tumor activities, mechanisms, as well as its synthesis, concentrating on recent case histories in oncology drug discovery.
关键词 ：Borrelidin ；ThrRS ；血管生成抑制 中图分类号 ：R730 文献标识码 ：A 文章编号 ：2095-1264（2013）02-0082-06 doi ：10.3969/j.issn.2095-1264.2013.019
Research Progress on the Anti-tumor Activities and Synthesis of the Potent Angiogenesis Inhibitors Borrelidin★
ThrRS 的抑制导致结合到核糖体上的空载 tRNA 的积累，进而诱导由应急因子 relA 介导的应 急调控程序的发生。在应急因子 relA 的作用下， GTP 和 ATP 合成五磷酸鸟苷（pppGpp）和四磷酸鸟 苷（ppGpp，魔斑），魔斑可以影响 RNA 聚合酶的活 性及下调一系列能量需求的过程，其中包括抑制核 糖体及其他大分子如 RNA、DNA、蛋白质、肽聚糖 等的合成。在氨基酸饥饿状态下，空载 tRNA 的积 累激活 GCN2，促使 eIF2α 的磷酸化。而 GCN2 激 酶通道的激活和 eIF2α 的磷酸化可以导致细胞凋 亡、细胞周期停滞、细胞分化等［13］（图 4）。总而言
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肿瘤药学 2013 年 4 月第 3 卷第 2 期 Anti-tumor Pharmacy, April 2013, Vol. 3, No. 2
之，ThrRS 的抑制致使空载 tRNA 的积累，激活应急 调控程序关闭大量的代谢过程，其中主要致使蛋白 合成受阻，抑制内皮细胞增殖。
图4 Borrelidin的内皮细胞增殖抑制作用 Fig. 4 Growth inhibition of endothelial cells by Borrelidin
子（Splicing factor）改变促血管生成和抗血管生成的 VEGF 亚型的比例，进而影响血管的形成［11（］ 图 2）。
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图1 Borrelidin的结构 Fig. 1 Structure of Borrelidin
★基金项目 ：国家自然科学基金项目资助（81172927）。 作者简介 ：周明，女，硕士研究生，研究方向 ：抗肿瘤药物研发，E-mail ：mzhou0801@126.com。 *通讯作者 ：余聂芳，男，博士，教授，博士生导师，研究方向 ：抗肿瘤药物研发，E-mail ：nfy_group@126.com。
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肿瘤药学 2013 年 4 月第 3 卷第 2 期 Anti-tumor Pharmacy, April 2013, Vol. 3, No. 2
●综 述●
新型血管生成抑制剂 Borrelidin 抗肿瘤作用及其合 成的研究进展★
周 明，胡 亮，余聂芳* （中南大学药学院，湖南 长沙，410013）
前言 Borrelidin 是一个结构特异的十八元大环内 酯化合物，最早由 Berger 等人在 1949 年从娄彻氏 链霉菌（Streptomycete. rochei）代谢产物中分离得 到［1，2］。带有环戊烷羧酸的十八元内酯环和共轭的 氰二烯是 Borrelidin 的特征结构（如图 1 所示）。早 期对于 Borrelidin 的研究主要集中于其抑制苏氨 酰 -tRNA 合成酶所产生的抗菌活性［3］，随着研究 的深入，发现除了抗菌、抗真菌［4］、抗疟作用［5］以
摘要 ：Borrelidin 是从娄彻氏链霉菌代谢产物中分离得到的十八元大环内酯化合物，具有良好的抗菌、抗疟和抗 病毒等活性。近年报道其具有血管生成抑制活性（IC50=0.8 nM），是潜在的血管生成抑制剂，使 Borrelidin 再受瞩目， 而血管生成抑制剂是目前抗肿瘤药物研究的热点之一，加之 Borrelidin 结构新颖独特，在药物科研开发领域再度引 起了科技工作者的兴趣。本文就 Borrelidin 的抗肿瘤活性、作用机制及其合成的相关研究进行综述。
肿瘤药学 2013 年 4 月第 3 卷第 2 期 Anti-tumor Pharmacy, April 2013, Vol. 3, No. 2
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外，Borrelidin 还具有良好的抑制新生血管生成活性 （IC50=0.8nM）［6］，极有可能是一个潜在的新生血管生 成抑制剂。更重要的是，血管生成抑制剂是目前抗 肿瘤药物研究开发的热点之一，加之 Borrelidin 新 颖独特的结构和良好的生物活性，吸引了大批科 研工作者对其展开更深入的研究。因此，本文就 Borrelidin 的抗肿瘤活性、作用机制及其合成等方面 进行阐述。 1 Borrelidin 及其衍生物的抗肿瘤活性 研究发现，Borrelidin 及其衍生物能够有效抑制 新生血管生成，并可剂量依赖性地诱导毛细血管细 胞凋亡，抑制人脐静脉内皮细胞增殖［6，7］。进一步 的研究发现，Borrelidin 可以较好地抑制结肠癌细胞 诱导的新生血管生成及 B16-BL6 黑色素瘤的自发 性肺转移［8］。 肿瘤血管生成是一个极其复杂的过程，一方 面，肿瘤细胞释放血管内皮生长因子（VEGF）激活 血管内皮细胞，促进内皮细胞的增殖和迁移 ；另一 方面，内皮细胞分泌的某些物质也会刺激肿瘤细胞 的生长。肿瘤新生毛细血管可以给不断浸润生长 的肿瘤组织提供营养，同时肿瘤细胞在生长过程中 又会分泌多种物质来加速毛细血管的新生。因此， 血管生成在肿瘤的发展和转移过程中起到非常重 要的作用，抑制这一过程将能明显阻止肿瘤组织的 发展和扩散转移［7］。 Borrelidin 及其衍生物对新生血管生成的强抑 制活性使其可能的抗肿瘤作用受到广泛关注。随 后的研究发现，Borrelidin 衍生物不仅具有选择性 抗增殖活性［9，10］，而且可以逆转 VEGF 亚型比例［11］， 进一步影响肿瘤细胞的增殖与转移。Borrelidin 及 其衍生物在抑制新生血管生成及抑制肿瘤细胞转 移等方面的突出表现，使其作为潜在的抗肿瘤药物 （尤其是血管生成抑制剂）的研究独具吸引力。 2 Borrelidin 的抗肿瘤作用机制 据文献报道，Borrelidin 的血管生成抑制作用至 少通过两条途径得以体现，其一是苏氨酸依赖的途 径，另一条是非苏氨酸依赖，并且 Borrelidin 还可以 通过 caspase-8/-3 诱导内皮细胞的凋亡［12］。其中 苏氨酸依赖途径是通过 ThrRS 的抑制，从而抑制内 皮细胞的增殖。同时，Borrelidin 还可以调节剪切因
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图3 氨酰-tRNA合成酶及翻译过程 Fig. 3 Aminoacyl-tRNA Synthetases and Translation
Borrelidin 对 ThrRS 的作用方式不同于大部分 aaRSs 的抑制剂，如吲哚霉素（色氨酰 -tRNA 合成 酶抑制剂）、莫匹罗星（异亮氨酰 -tRNA 合成酶抑 制剂）等，这些抑制剂可与底物竞争性结合到相应 合成酶的活性中心位置，产生可逆性抑制作用，而 Borrelidin 并不与 ThrRS 的活性中心结合，而是结 合到疏水非活性中心——簇 A，簇 A 由氨基酸残基 Thr 307、His 309、Cys 334、Pro 335、Leu 489 和 Leu 493 围绕而成，其中 Cys 334 紧挨着活性中心的锌 离子。簇 A 是一个保守区域，存在于很多原核生物 和真核生物体内，而这些生物均对 Borrelidin 敏感。 Borrelidin 结合到簇 A 位置可能引起 Cys 334 位置的 改变，影响锌离子的配位作用，导致 ThrRS 活性中 心催化构象改变而使其活性丧失［2，14］。 更有最新研究报道，ThrRS 是细胞外促血管生 成和转移的信号转导分子。Borrelidin 对于 ThrRS 的抑制可以直接抑制血管生成［15］。 2.2 Borrelidin 通过 Splicing factor 发挥抗肿瘤作 用 VEGF 是血管内皮细胞特异性的肝素结合生 长因子，可在体内诱导血管新生，是血管形成的一 个关键调节因子。VEGF 基因由 8 个外显子和 7 个 内含子组成，定位于染色体 6p21.3，由于外显子剪 切的不同而形成不同的亚型。在 VEGF mRNA 上， 一个 C 端的剪切事件（选择性剪切前体 mRNA 外显 子 8 的 3’部位）可以导致两个 VEGF 亚型家族的产 生，分别为 VEGFxxx 和 VEGFxxxb。在这两个家族 的亚型中，选择性剪切使蛋白质虽然保持着相同的 氨基酸残基数，却致使 mRNA 在开放阅读框的编
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图2 Borrelidin血管生成抑制的作用途径
Fig. 2 The mechanisms of borrelidin with anti-angiogenic effects
2.1 Borrelidin 通过 ThrRS 发挥抗肿瘤作用 氨 酰 -tRNA 合成酶（aaRSs）是信使 RNA 翻译成蛋白 质过程中不可或缺的角色，可催化 tRNA 的氨酰化 （aa-tRNA），选择特定的氨基酸（aa）用于蛋白质的合 成。aa-tRNA 的形成包括两个步骤 ：首先，aa 的 α 羧基在 aaRS 的作用下结合 ATP 形成氨酰 - 腺苷酸 （aa-AMP）和无机焦磷酸（ppi）；然后 tRNA 的末端核 糖上的 2’- 或 3’- 羟基亲核结合 aa-AMP 形成 aatRNA 和 AMP，如图 3a 所示。而 Borrelidin 主要是 抑制苏氨酰 -tRNA 合成酶（ThrRS）的活性（图 3b）［3］。
Zhou Ming, Hu Liang, Yu Niefang* ( School of Pharmacy Sciences,Βιβλιοθήκη BaiduCentral South University, Changsha, Hunan, 410013, China )
Abstract: Borrelidin, isolated from Streptomyces rochei, is a C18 macrolide compound, with several interesting and potent biological activities including antibacterial, antimalarial and antiviral activity. It has been reported in recent years that Borrelidin also has tumor growth inhibitory activity (IC50=0.8 nM) which may be attributed to inhibition of angiogenesis, and becomes a potential angiogenesis inhibitor. Angiogenesis research has become one of the most attractive, exciting and promising areas in cancer research and treatment. The structural novelty and vital biological activities and its derivates have attracted a great amount of research devoted to the structural optimization in order to discover more potent compounds with fewer side effects. Herein, we reviewed its anti-tumor activities, mechanisms, as well as its synthesis, concentrating on recent case histories in oncology drug discovery.
关键词 ：Borrelidin ；ThrRS ；血管生成抑制 中图分类号 ：R730 文献标识码 ：A 文章编号 ：2095-1264（2013）02-0082-06 doi ：10.3969/j.issn.2095-1264.2013.019
Research Progress on the Anti-tumor Activities and Synthesis of the Potent Angiogenesis Inhibitors Borrelidin★
ThrRS 的抑制导致结合到核糖体上的空载 tRNA 的积累，进而诱导由应急因子 relA 介导的应 急调控程序的发生。在应急因子 relA 的作用下， GTP 和 ATP 合成五磷酸鸟苷（pppGpp）和四磷酸鸟 苷（ppGpp，魔斑），魔斑可以影响 RNA 聚合酶的活 性及下调一系列能量需求的过程，其中包括抑制核 糖体及其他大分子如 RNA、DNA、蛋白质、肽聚糖 等的合成。在氨基酸饥饿状态下，空载 tRNA 的积 累激活 GCN2，促使 eIF2α 的磷酸化。而 GCN2 激 酶通道的激活和 eIF2α 的磷酸化可以导致细胞凋 亡、细胞周期停滞、细胞分化等［13］（图 4）。总而言
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之，ThrRS 的抑制致使空载 tRNA 的积累，激活应急 调控程序关闭大量的代谢过程，其中主要致使蛋白 合成受阻，抑制内皮细胞增殖。
图4 Borrelidin的内皮细胞增殖抑制作用 Fig. 4 Growth inhibition of endothelial cells by Borrelidin
子（Splicing factor）改变促血管生成和抗血管生成的 VEGF 亚型的比例，进而影响血管的形成［11（］ 图 2）。
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图1 Borrelidin的结构 Fig. 1 Structure of Borrelidin
★基金项目 ：国家自然科学基金项目资助（81172927）。 作者简介 ：周明，女，硕士研究生，研究方向 ：抗肿瘤药物研发，E-mail ：mzhou0801@126.com。 *通讯作者 ：余聂芳，男，博士，教授，博士生导师，研究方向 ：抗肿瘤药物研发，E-mail ：nfy_group@126.com。
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新型血管生成抑制剂 Borrelidin 抗肿瘤作用及其合 成的研究进展★
周 明，胡 亮，余聂芳* （中南大学药学院，湖南 长沙，410013）