药物性肾损害的机制及其临床表现

由于大部分药物及其代谢产物经肾脏排出体 外， 所以许多药物会导致肾损害。研究显示药物导 致急性肾小管坏死（ Ａ Ｔ Ｎ ） 或急性间质性肾炎（ Ａ Ｉ Ｎ ）
的发生率高达１ ８ ． ３ ％ ＂ ＇ ， 抗生素肾 损害的发生率达
３ ６ ％。多种药物可能损伤肾脏， 如利尿剂， 血管紧张 素转换酶抑制剂（ Ａ Ｃ Ｅ Ｉ ） ， 血管紧张素受体拮抗剂 （ Ａ Ｒ Ｂ ） ， 非类固醇类抗炎药（ Ｎ Ｓ Ａ Ｉ Ｄ ｓ ） ， 免疫抑制剂 以及抗肿瘤及抗凝血药物等等， 通过影响血流动力 学、 直接损伤细胞和组织 、 介导组织炎症反应和影响 肾脏排泄功能， 导致肾功能和结构的损害。由于不 同药物损伤机制不同， 损伤肾脏的部位不同， 导致肾 脏损伤的表现也不相同。本文主要介绍临床常用药 物导致肾脏损伤的机制和临床表现。
尿效果， 由此可能引起血容量减少、 肾灌注不足， 导 致肾前性氮质血症。’ 肾脏对肾灌注的下降十分敏 感， 并具有 自我代偿能力， 一般情况下应用一种利尿 剂不会导致容量平衡的紊乱。但是在以下情况下利 尿剂会引起血容量减少， 导致肾前性氮质血症 ： （ １ ） 存在基础有效循环血容量不足： 如腹泻、 呕吐、 大量 出汗或者出血及心输出量减低、 肝硬化和肾病等。 应用一种利尿剂也会导致严重的容量减少。（ ２ ） 联 合应用利尿剂： 在治疗心衰、 肾病综合征和慢性肾衰
急性肾损害
肾前性氮质血雇 药物可以通过减少血容量和
影响肾脏血流动力学引起肾脏灌注减少， 导致氮质 血症。此时尿沉渣无异常， 钠滤过分数 ＜ １ ％， 尿钠
＜ １ ０ 一 ２ ０ ｍ Ｅ ｑ ／ Ｌ ， 终止诱因， 肾功能可以迅速恢复
正常。 血或其代谢产物可以直接损伤 肾小管损害 肾小管导致急性 Ａ Ｔ Ｎ 。药物导致的 Ａ Ｔ Ｎ可以表现 少尿性或非少尿性 Ａ Ｒ Ｆ ； 近端小管损伤主要表现为 范可尼综合征： 尿钾、 尿钠排泄增多， 尿氨减少， 糖 尿， 蛋白尿， 碳酸氢盐尿， 磷酸盐尿等。远端小管损 伤出现低比重尿， 尿钾增多和镁消耗等。由于药物 损伤的部位和机制不同， 尿液检查可以是阴性， 也可 以为红细胞、 白细胞管型和（ 或） 颗粒管型， 甚至出 现蛋白尿和结晶尿。病理改变表现为肾间质水肿和 肾小管退行性改变如肾小管肿胀， 刷状缘脱落， 空泡 形成， 细胞核增大和多形核， 细胞坏死和凋亡。 由于近端小管在重吸收中发挥重要作用， 所以 药物导致的 Ａ Ｔ Ｎ最易发生在近端小管。导致近端 小管 Ａ Ｔ Ｎ的药物主要包括抗生素、 化疗药物、 二碳 磷酸盐化合物、 免疫抑制剂和造影剂等。这些药物 造成中毒、 缺血 、 炎症或肾小管梗阻， 扰乱线粒体的 正常功能， 分裂溶酶体膜和细胞膜， 破坏离子梯度， 促进 自由基的形成和释放， 最终导致 Ａ Ｔ Ｎ ｏ 近端肾小管上皮细胞表达组织阴离子转运体 （ ｈ Ｏ Ａ Ｔ ） ， 其位于基膜外侧， 可以转运带负电荷的代 谢产物和药物（ 包括水杨酸盐、 尿酸盐、 氨甲喋吟和 核昔类似物如西多福韦和阿德福韦） 进入上皮细 胞， 造成肾小管上皮细胞损伤。丙磺舒能够阻滞此 转运体， 从而减少药物在细胞内堆积， 降低药物的细 胞毒性。血肌醉 ＞ １ ． ５ ｍ 扩ｄ ｌ 的患者在应用抗病毒 治疗前服用丙磺舒可以预防或降低药物的肾毒性。 治疗时应尽量避免联合应用肾毒性药物和抗病毒药 物， 或长时间应用抗病毒药物。由于不同药物肾小 管损害的机制不同， 可能涉及多种机制， 以下对常见 药物导致的肾小管损害分别叙述。 中毒性肾， Ｉ － 管损害 氨基糖营类主要损伤近端 小管和集合管的Ｓ １ ／ Ｓ ２ 节段。其可以自由通过肾小 球滤过膜， 内吞进人细胞并且通过溶酶体抑制溶酶 体酶活性。氨基糖昔类药物进入细胞后， 半衰期明 显延长至 １ ０ ０ ｈ （ 血浆内半衰期 ３ ｈ ） ， 并不断在细胞 内堆积， 持续损伤小管细胞直至细胞坏死。肾损伤 的程度可能与氨基阳离子的数量有关， 其中， 毒性最 大的是新霉素， 其次是庆大霉素， 妥布霉素， 丁胺卡 那霉素和链霉素。氨基糖昔类可以损伤集合管造成 尿镁的消耗和抗利尿激素（ Ａ Ｄ Ｈ） 抵抗 ， 导致低镁血 症和少尿性 Ａ Ｔ Ｎ 。以下一些情况会加重氨基糖昔 类药物的毒性作用： 肾毒性药物的联合应用、 高龄、
氧胞嘛Ｐ ； ｝ 核昔 。
不同药物引起 Ｔ Ｍ Ａ的机制并不一致， 主要包括 以下三方面： （ １ ） 剂量依赖性毒性作用， 包括环磷酞 胺、 他克莫司、 抗Ｃ Ｄ ３单克隆抗体和丝裂霉素 Ｃ ； （ ２ ） 免疫机制， 药物通过刺激肾小球和小管细胞表 达不同的抗原， 激活白细胞， 产生自 身抗体导致血管 病变， 包括奎宁、 氯毗格雷及抵克力得等。如干扰素 能刺激肾小球细胞和肾小管上皮细胞表达人类白细 胞抗原（ Ｈ Ｌ Ａ － Ｄ Ｒ ） ， 激活白 细胞， 产生自 身抗体（ 如：
也会导致Ｇ Ｆ Ｒ 的下降〔 “ ， ， 」 。
Ｃ Ｎ Ｉ 、 环抱素和他克莫司主要用于预防和抑制 Ｔ
肾脏病与透析肾移植杂志 第 １ ５ 卷 第３ 期 ２ ０ ０ ６ 年６ 月
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细胞免疫反应， 也可以刺激 Ａ Ｔ １ １ 、 血栓素 Ａ ２ 、 白三 烯和内皮素的产生， 抑制内皮源性 Ｎ Ｏ的产生和释 放， 促进血管收缩， 导致肾脏灌注压下降， 引起肾前 性氮质血症。 肾实质性损伤 药物可以直接损伤肾血管内皮 细胞、 肾小管上皮细胞和肾小球细胞和（ 或） 诱发肾 间质炎症反应， 导致 Ａ Ｒ Ｆ ｏ 血管损伤 许多药物可以损伤血管内皮， 促 进血小板聚集 ， 引起血小板消耗， 导致血栓性微血 管病（ Ｔ Ｍ Ａ ） ， 临床表现为血栓性血小板减少性紫 Ｆ （ Ｔ Ｔ Ｐ ） 、 溶血尿毒综合征（ Ｈ Ｕ Ｓ ） ， 其特征为微血 管病性溶血性贫血， 血小板减少和器官缺血性表 现； 病理表现为血管内皮细胞肿胀 ， 血管内血小板 性血栓形成和微血管闭塞。引起 Ｔ Ｍ Ａ的常见药物 包括： （ １ ） 免疫抑制剂 ： 他克莫司、 抗 Ｃ Ｄ ３单克隆 抗体、 环抱素 Ａ （ Ｃ ｓ Ａ ） ； （ ２ ） 抗血小板药物： 抵克力 得、 氯毗格雷和奎宁； （ ３ ） 抗病毒药物： 干扰素、 ｀ ＿ １ 昔洛韦； （ ４ ） 化疗药物： 丝裂霉素 Ｃ和 ２ ， ２ 一 二氟脱
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Ｊ Ｎ ｅ ｐ ｈ ｒ ｏ ｌ Ｄ ｉ ａ ｌ ｖ Ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｐ ｌ ａ ｎ ｔ Ｖ ｏ ｌ ． １ ５ Ｎ ｏ ． ３ Ｊ ｕ ｎ ． ２ ０ ０ ６
肥胖、 女性、 低灌注、 潜在肾功能衰竭或肝脏疾病、 低 镁血症、 低钾血症、 代谢性酸中毒等。减少氨基糖昔 类药物治疗的频率将会减少毒性。 铂主要损害近端小管 Ｓ ３片段， 同时呈剂量依赖 性地损害远端小管和集合管， 导致酶尿， 尿钾增多和 镁消耗。顺铂引起的小管损伤可能与氧化应激和热 休克蛋白有关。动物实验表明铂可以导致溶酶体异 常增生， 坏死以及集合管和肾乳头的增生。适当增 加容量可以减少其肾毒性。 二碳磷酸盐化合物用于治疗多发性骨髓瘤和 Ｐ ａ ｄ ｇ ｅ ｔ 病， 其导致中毒性肾小管坏死的特征性改变 是Ｎ ａ ／ Ｋ － Ａ Ｔ Ｐ ａ ｓ ｅ 紊乱、 刷状缘脱落和上皮细胞凋 亡。根据二碳磷酸盐化合物作用于破骨细胞机制推 测， 二碳磷酸盐化合物可能通过内吞进入近端小管 并整合为 Ａ Ｔ Ｐ 类似物， 抑制 Ａ Ｔ Ｐ 依赖性通路和细胞 能量供给， 损伤肾小管上皮细胞； 此外还可抑制肌动 蛋白环装配来损坏细胞骨架结构， 导致刷状缘脱落。 渗透性肾小管损害 渗透性利尿剂（ 包括甘露 醇， 右旋糖醉和 ７ ０ ６ 代血浆） 可以自由通过肾小球 滤过膜， 被近端肾小管重吸收， 但不能被分解， 从而 不断堆积， 形成渗透梯度， 引起细胞内水分积聚， 导 致肾小管上皮细胞肿胀。典型损害表现为等立方空 泡和近端小管肿胀。细胞摄取不可代谢化合物如蔗 糖也会导致肿胀和肾小管细胞损害。当存在肾脏基 础病变时， 血容量减少， 高龄更容易导致肾小管损 害， 静脉使用渗透性利尿剂时必须严密监测肾功能。 缺血性肾水管损害 免疫抑制剂、 放射性造影 剂和两性霉素 Ｂ可以收缩血管导致缺血性小管损 伤。Ｃ Ｎ Ｉ 、 环抱素和他克莫司可能减少前列腺素， 增 加血管紧张素活性和内皮素导致肾小球人球和出球 动脉剂量依赖性收缩， 导致 Ｇ Ｆ Ｒ下降， 早期可以通 过调节剂量或停用药物逆转损害。但若出现萎缩、 空泡形成、 微钙化和局灶单核细胞浸润， 则会加重近 端小管损伤。 鼠源性单克隆抗 Ｃ Ｄ ３ 抗体可以通过细胞因子 导致肾脏损害， 主要表现为毛细血管通透性增加， 循 环血容量减少 ， 肾间质中性粒细胞浸润和氧 自由基 介导的缺血性肾损害； 而抗真菌药物两性霉素 Ｂ呈 剂量依赖性收缩肾血管， 减少肾血流量， 累计剂量超 过２ 一 ３ ｇ 时， 会引起远端肾小管损害， 导致少尿型 Ａ Ｒ Ｆ 伴远端肾小管酸中毒， 浓缩功能障碍和钾流 失， 更高剂量时甚至导致 Ａ Ｔ Ｎ 。但是也有报道认为
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Ｊ Ｎ ｅ ｐ ｈ ｒ ｏ ｌ Ｄ ｉ ａ ｌ ｙ Ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｐ ｌ ａ ｎ ｔ Ｖ ｏ ｌ ． １ ５ Ｎ ｏ ． ３ Ｊ ｕ ｎ ． ２ ０ ０ ６
医学 继 续 教 育
药物性肾损害的机制及其临床表现
孙海鸥 综述
关键词 肾脏损害 药物 机制
胡伟新 审校
汇 作者单位」南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 （ 南京， ２ １ ０ ０ ０ ２ ）
的容量超负荷， 以及神经外科应用渗透性利尿剂减 少脑水肿时， 联合应用利尿剂容易导致容量不足。 （ ３ ） 渗透性药物： 一些渗透性造影剂或者渗透性利 尿剂通过改变渗透压， 引起血容量下降， 肾灌注不 足， 导致肾前性氮质血症。 容量下降反射性引起肾血管收缩 、 肾小管重吸 收钠增加以及尿量减少。持续的血管收缩将会导致 肾小管坏死。 血流 动 力 学 异 常 Ａ Ｃ Ｅ Ｉ ， Ａ Ｒ Ｂ ， 环 氧化 酶 （ Ｃ Ｏ Ｘ ） 非选择性抑制剂， Ｎ Ｓ Ａ Ｉ Ｄ ｓ 以及神经钙调蛋 白抑制剂（ Ｃ Ｎ Ｉ ） 等可以影响肾脏血流动力学导致肾 小球灌注不足和肾前性氮质血症。 血管紧张素 Ｉ（ Ａ Ｔ Ｉ Ｉ ） 可以激活位于出球动脉 上的血管紧张素 Ｉ 受体（ Ａ Ｔ Ｉ Ｒ ） ， 增加肾小球灌注压 和肾小球滤过率（ Ｇ Ｆ Ｒ ） ， 尤其在肾血流量不足的情 况下。而 Ａ Ｃ Ｅ Ｉ 和Ａ Ｒ Ｂ可通过抑制肾素一 血管紧张 素一 醛固Ｍ Ｈ （ Ｒ Ａ Ｓ ） 系统 ， 引起 肾小球灌注压和 Ｇ Ｆ Ｒ 的下降， 导致 肾前性氮质血症。有些情况会加重 Ａ Ｃ Ｅ Ｉ 和Ａ Ｒ Ｂ导致急性肾衰（ Ａ Ｒ Ｆ ） 的危险性， 如严 重的肾动脉硬化， 血容量减少， 有效血容量不足， 严 重的肾硬化和进展性的肾脏疾病。 前列腺素是 Ｃ Ｏ Ｘ代谢的主要产物， 主要功能是 在肾脏受损时舒张肾脏血管， 保护肾脏。Ｃ Ｏ Ｘ分为 Ｃ Ｏ Ｘ － １ 和Ｃ Ｏ Ｘ － ２ ， Ｃ Ｏ Ｘ － １ 主要是维持内环境稳定， 而 Ｃ Ｏ Ｘ － ２主要介导炎症反应。Ｎ Ｓ Ａ Ｉ Ｄ ｓ 抑制 Ｃ Ｏ Ｘ － ２导 致的炎症反应同时抑制 Ｃ Ｏ Ｘ － １ 介导的花生四烯酸 合成前列腺素， 抑制前列腺素产生， 肾血管收缩， 肾 灌注不足 ， 导致肾前性氮质血症。而 Ｃ Ｏ Ｘ － ２ 抑制剂 选择性抑制 Ｃ Ｏ Ｘ － ２ ， 不影响 Ｃ Ｏ Ｘ － １ ， 所以一般不会导 致肾前性氮质血症， 但有研究显示在有效血容量下 降或者存在急性或慢性肾脏疾病时， Ｃ Ｏ Ｘ － ２ 抑制剂