丹酚酸A的药理研究进展

专题报道

丹酚酸A的药理研究进展

潘迎锋 张建兵 丁 洁 王木兰 张瑶丹 何江敏

(正大青春宝药业有限公司 杭州310023)

丹参(Radix Salviae Miltiorrhiz ae)为唇型科植物丹参(Salviae miltiorrhiza Bunge)的干燥根及根茎。目前临床上广泛用于冠心病的治疗。其活性成分引起医药研究者的重视。丹酚酸A(salvianol acid A,SalA)属酚酸类化合物,是从丹参中提取的一种水溶性成分。近年的研究表明,丹酚酸A在心脏保护、抗肝损伤、抗肿瘤等方面有着显著活性,概述如下。

1 对心脏的保护作用

1 1 保护心肌细胞 丹酚酸A对心肌细胞的保护作用主要表现在对线粒体损伤的保护和对心肌细胞膜钾通道活动的影响。林童俊等[1]研究了丹酚酸A对氧自由基引起的大鼠心脏线粒体损伤的保护作用。结果表明,丹酚酸A可抑制铁-半胱氨酸引起的线粒体脂质过氧化和ATP酶活性的丧失。脂质过氧化引起的心脏线粒体肿胀可被丹酚酸A抑制。同时丹酚酸A对超氧阴离子和羟自由基具有清除作用。鲍光宏等[2]研究氧自由基是否损害心肌细胞膜钾离子单通道的活动及丹参有效成分之一丹酚酸A(salvianolic acid A,SalA)的作用,结果表明应用膜片钳技术发现黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶产生的氧自由基能明显抑制心肌细胞膜钾通道活动,中药丹参提取的有效成分之一丹酚酸A能逆转被抑制的通道活动。

1 2 防治心肌缺血再灌注损伤 现代研究表明减少自由基的生成,抑制氧化和膜过氧化反应的进行,降低细胞内钙,是防治心肌缺血再灌注损伤的重要途径[3,4]。丹酚酸A有很强的抗氧化作用,并能捕获氧自由基,降低细胞内钙。杜冠华[5]等研究了丹酚酸A(Sal A)对心肌缺血再灌注性损伤的保护作用,结果显示,SalA可以降低由于心肌缺血再灌注引起的室颤发生率,减少乳酸脱氧酶(LD H)从胞体中的漏出,降低缺血心肌组织中脂质过氧化产物MDA的含量。李定友等[6]研究表明,丹参中除丹参素和原儿茶醛外,还有其它活性更强的抗氧化成分。SalA对心肌缺血 再给氧损伤的保护作用可能与其氧自由基清除活性有关。宋延平等[7]观察丹酚酸A与丹酚酸B对大鼠心肌缺血的作用。结果丹酚酸A 10、5、2.5mg/kg及丹酚酸B10mg/kg对结扎大鼠冠脉导致的急性心肌梗死模型有降低心电图S T段抬高惩度、减少梗死面积及降低血清CPK、LDH的作用,其中丹酚酸A10、5mg/kg 的效价明显高于丹酚酸B,对静脉注射脑垂体后叶素导致的大鼠急件心肌梗死模型有降低心电图ST段抬高程度作用,其中丹酚酸A10、5mg kg的作用明显强于丹酚酸B。

1 3 抗动脉粥样硬化 低密度脂蛋白(LDL)氧化修饰是动脉粥样硬化发生的一个重要原因,氧化修饰的LDL(0X-LDL)具有细胞毒性作用,易于被巨噬细胞识别并大量摄取形成泡沫细胞,影响单核细胞的迁移,从而促进动脉粥样硬化的发生。Liu YL等[8]报道了在体外用Cu2+诱导LDL过氧化,观察SalA对其氧化修饰的抑制作用,结果表明,106~ 104mol/L Sal A可呈剂量依赖性地减少脂质过氧化产物MDA 和脂褐素的生成,减缓LDL中Vi tE水平的降低和自由基生成的增加,并使OX-LDL的电泳迁移速度明显降低,从而起到抗动脉粥样硬化的作用。

2 抗肝损伤、抗纤维化

在动物实验中,丹酚酸A对多种因素引起的肝脏损伤具有明显的保护作用,如脂质过氧化引起的肝损伤、四氯化碳引起的肝损伤等。丹酚酸A对肝脏的保护作用可表现为减轻肝细胞的形态损伤,抑制肝纤维化的发展等方面。

一般认为,肝成纤维细胞(fibroblast)和肝星状细胞(hae patic stellate cells,HSC)的增生及肝细胞内胶原的沉积是肝纤维化的主要原因。胡义扬等[7]研究表明丹酚酸A能降低血清A1aAT、AspAT水平及肝组织MDA、Hyd含量,减轻肝纤维化程度,抑制 、 型胶原在基质中沉积。其抗肝纤维化强度与Col、丹参一致,对MDA作用优于Col。刘成等[10]研究表明SalA能减轻模型鼠肝脏病理变化,降低ALT,AST活性与MDA含量;降低损伤肝细胞ALT、AST、SOD、GSH-PX活性与MDA含量,增高GS H含量。SalA具有良好的抗过氧化肝损伤作用。刘成等[11]又进一步观察丹酚酸A抗肝细胞过氧化损伤时在抑制肝星状细胞(HSC)增殖中的作用。结果发现一定浓度的MDA有促进HSC增殖的作用;损伤的肝细胞MDA含量明显增加;SalA可抑制损伤肝细胞对HSC的促增殖作用,并可降低损伤肝细胞MDA的含量。推测,HSC增殖的抑制与SalA抗过氧化肝损伤,降低MDA含量,抑制损伤肝细胞的旁分泌有关。Cheng HL等[12]研究了丹酚酸A体外抗肝纤维化的作用机制,结果表明丹酚酸A对肝纤维化有保护作用,能抑制NIH/3T3成纤维细胞的增殖,细胞体内胶原质的合成率和I型原胶原的基因表达。

3 抗肿瘤作用

丹酚酸A用于抗肿瘤作用,主要是与各种抗癌药联合使用,起到增效减毒的作用。Lin TJ等[13]研究发现SalA对阿霉索引起的小鼠心脏毒性具有保护作用,而对阿霉素的抗癌活性无相反的作用。张胜华等[14]观察丹酚酸A(SalA)的抑制核苷转运活性及其抗肿瘤作用,结果发现SalA抑制艾氏腹水癌细胞的胸苷和尿苷的转运。Sal A能明显增强5-FU、丝裂霉素C、MTX对KB细胞、肝癌BE L-7402细胞的细胞毒性。

4 对脑的保护作用

李莉等[15]研究表明了SalA体外对氧应激引起的大鼠脑突触体和线粒体脂质过氧化损伤有明显的保护作用。另有学者采用跳台和避暗试验法测定小鼠的记忆功能,研究SalA 对小鼠脑缺血再灌注所致记忆功能损伤的保护作用以及Sa lA的抗氧化活性和它对再灌注引起的脑损伤的保护作用之间的关系,结果静注SalA能改善小鼠损伤的记忆功能。提示Sal A对小鼠脑缺血再灌注所致记忆功能损伤的改善作用可能与其抗氧化作用有关[16]。

5 对白内障的作用

现已证明,眼组织内抗氧化系统功能下降或氧化作用增强均可导致眼组织的损伤、诱发或促进白内障的形成。杜冠华等[17]采用大鼠半乳糖性白内障模型,研究局部应用SalA 对白内障形成的影响。结果表明SalA对醛糖还原酶有一定抑制作用。提示SalA可通过不同途径抑制白内障的形成,对糖性白内障的防治有一定意义。

6 对酶活性的影响

钠钾ATP酶对维持多种细胞的正常机能状态具有重要作用。李治淮等[18]研究表明,自发性高血压大鼠主动脉平滑肌细胞膜、血红细胞膜钠钾ATP酶活性均低于正常血压大鼠。丹酚酸A在<1 mol L-1浓度时对钠钾ATP酶活性有显著的促进作用,而在较高浓度时对钠钾ATP酶活性有一定的抑制作用,其作用机制有待进一步研究。另有研究发现腹腔注射25mg/kg SalA能显著抑制幽门结扎小鼠的胃酸分泌,并显著减轻胃溃疡的形成。这些结果表明SalA可以通过抑制胃部H+、K+-ATP酶而起到抗胃酸分泌和抗溃疡的作用[19]。

7 抗血栓作用

乙酰丹酚酸A(ASalA)是Sal A的衍生物,研究资料表明,作为一种TXA2合成酶抑制剂[20],乙酰丹酚酸A在体内外实验中对多种因素引起的血小板聚集均有显著的抑制作用。乙酰丹酚酸A可通过作用于AA代谢,特异性阻断诱聚性

TXA

2生成,同时对血管壁PGI

2

生成有温和的促进作用,从

而发挥抗血小板聚集功能的作用[21]。董继萃等[22]研究表明静注ASalA50、100mg/kg可显著降低大鼠脑梗塞范围,改善行为障碍。脑组织检查中,静注ASalA100mg/kg的动物大脑中动脉内血栓形成极少或未形成,脑组织缺血病变较轻。提示ASalA可能通过抑制脑血栓形成,从而减轻血栓形成所致的局部脑缺血性损伤。

8 结语

目前丹参有效成分的研究已成为一项热点课题。上述报道表明丹酚酸A是一种具有广泛药理作用的水溶性成分,其最突出的作用特点是具有很强的清除自由基和抗氧化作用。目前研究最多的是丹酚酸A在心血管保护、抗肝纤维化方面的作用。近期研究又发现丹酚酸A在抗肿瘤、治疗白内障等方面的新用途。随着医药技术的不断发展,丹酚酸A的新用途将进一步被挖掘,其作用机制也将进一步明确。综上所述,丹酚酸A具有很好的应用前景,极具开发价值,值得深入研究。

参考文献

1 LINTong-Jun,LIU Geng-Tao.Protecti ve effect of salvianolic acid A on

heart and li ver mitochondria inj ury i nduced by oxygen radicals in rats.

Chi nese Journal of Pharmacology and Toxicology,1991,5(4):276.

2 鲍光宏,于德洁,屈金河,等.氧自由基抑制心肌细胞膜钾通道活

动及丹酚酸A的作用.中国医学科学院学报,1993,15(5):320

3 Kloner RA,Prz yklenk K,W hittaker P.Deleteri ous effects of oxygen radi

cals in ischemic relevasi on:res olved and unres olved issues.Cardwas, 1989,10:115.

4 Hearse DJ,Bolli R.Reperfusi on induced inj ury:manifes tations.mecha

ni sm and clinical relevance.Cardwrras Res,1992,26:101.

5 杜冠华,裘月,张均田.丹酚酸A对大鼠心肌缺血再灌注性损伤

的保护作用.药学学报,1995,30(10):731.

6 Ding You Li,Lit Na X u,Xi ao-Guang Liu.Effects of Water-s ol uble

components isolated from s alvia miltiorrhiz a on oxygen free radical genera tion and lipid peroxidation.J ournal of Chi nese Pharmaceutical Sciences, 1995,4(2):107.

7 宋延平,孔令姗,吴静,等.丹酚酸A与丹酚酸B改善大鼠心肌缺

血作用比较.中国中医药信息杂志,2007,14(9):36.

8 Li u YL,Liu G T.Inhi bition of human1ow-densi ty lipoprotei n by salvian

olic acid-A.Atca Phar Si n,2002,37(2):81.

9 胡义扬,刘平,刘成,等.丹酚酸A抗四氯化碳中毒致大鼠肝损伤

和肝纤维化的作用.中国药理学报,1997,18(5):478

10 刘成,胡义扬,汪润平,等.丹酚酸A抗过氧化鼠肝损伤的作用.

世界华人消化杂志,1999,7(7):570.

11 刘成,胡义扬,汪润平,等.丹酚酸A抗肝细胞过氧化损伤对肝

星状细胞增殖的影响.中国中西医结合消化杂志,2001,9(1):

15.

12 Cheng Hai Li u,Yi Yang Hu,Xi ao Ling Wang,et al.Effects of s al vianolic

aci d-A on NIH/3T3fi broblas t proliferation,collagen s ynthesis and gene expres sion.World J Gastroenterol,2000,6(3):361.

13 Lin TJ.Protecti on by s al vianolic acid A gainst adriamycin toxicity on rat

heart mi tochondria.Free Radic Bi ol Med,1992,12(5):347.

14 张胜华,粟俭,甄永苏.丹酚酸A抑制核苷转运并增强化疗药物

的抗肿瘤作用.药学学报,2004,39(7):496.

15 李莉,刘耕陶.丹酚酸A对大鼠脑突触体和线粒体氧应激损伤

的体外保护作用.中国药理学与毒理学杂志,1998,12(4):275. 16 Du G,e t al.Protec tive effects of salvianolic acid A agains t i mpairment of

memory induced by cerebral isc hemia-reperfusion in mice.Chin Med J (Eng1),1997,110(1):65.

17 杜冠华,裘月,田月娥,等.丹酚酸A对大鼠半乳糖白内障形成

的抑制作用.药学学报,1995,30(8):561

18 李治淮,等.丹酚酸A对高血压大鼠钠钾ATP酶活性的作用.滨

州医学院学报,1996,19(4):315.

19 M urakami S.Effect of salvianolic acid A,a depside from roots of salvia m

iltiorrhiz a on gastric H+,K+-A TPase.Planta M ed,1990,56(4):360.

20 吁文贵,徐理纳.乙酰丹酚酸A一种新型血栓素合成酶抑制剂.

药学学报,1997,32(6):467

21 吁文贵,徐理纳.乙酰丹酚酸A对血小板花生四烯酸代谢的影

响.药学学报,1998,33(1):62

22 董继萃,徐理纳.乙酰丹酚酸A对大鼠大脑中动脉血栓所致局

部脑缺血性损伤的保护作用.药学学报,1996,31(1):6.