八年制第三版病理生理学-第2章+基因功能紊乱part1
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病理生理学
病理生理学
第二章 基因功能紊乱
李桂源、马健、王佳
前言
• 基因是生物遗传的基础，其所编码的蛋白质是细 胞内各种生化反应的执行者，许多疾病的发生机 制都与基因功能紊乱密切相关。
• 基因功能紊乱主要由染色体畸变、基因突变引起 ；
• 基因组不稳定性是导致染色体畸变和基因突变 的 直接因素；
• 基因表达调控异常亦可导致基因功能紊乱； • 非编码RNA对于基因表达和功能的调控也与疾病
SVA逆转座子
• 人类基因组中广泛分布 • 平均长度约2000bp • 导致产生转录变异体 • SVA插入到SPTA1基因的第5 个外显子引起α 收缩
蛋白结构异常，发生遗传性红细胞增多症 • SVA 插入介导的选择性剪接事件导致福山型肌营
养不良
致瘤性DNA 病毒
• 目前有50多种致瘤性DNA 病毒 • 可整合进入到宿主细胞基因组 • 可导致染色体的倒位、易位、缺失以及重排 • 可引起插入诱变导致宿主细胞关键抑瘤基因异常
失 活或瘤基因异常激活 • 可引起宿主细胞基因组的某些区域拷贝数变异
致瘤病毒
常见整合位点
人乳头瘤病毒（HPV）
瘤基因MYC
乙型肝炎病毒（HBV） TERT、MLL4和CCNE1
相关肿瘤 宫颈癌 肝癌
基因突变与相关疾病
• 生殖细胞突变
➢ 单基因遗传病的主要病因
• 体细胞突变
➢ 在肿瘤的发生机制中占据重要位置
化学物质亚硝酸诱发突变
紫外线损害
• 引起点突变 • 大量点突变导致肿瘤发生 • 诱发病理性细胞凋亡, 对免疫系统产生抑制作用 • 黑色素对紫外线具有防护作用
• 着色性干皮病：
➢ 常染色体显性遗传病； ➢ 患者先天缺乏DNA修复的内切酶, 不能切除DNA
链上的损伤部分；
➢ 容易发生皮肤癌。
强致癌物—黄曲霉素
• 插入序列（insertion sequence, IS）
➢ 分子量一般小于2000 bp
• 转座子（transposon, Tn）
➢ 分子量一般大于2000 bp，也称为复合型的转位 因子
真核生物的转位因子
真核生物的转位因子
同细菌的转位因子 逆转座子／反转录转座子
引起基因组不稳定 引起插入突变 生物遗传多样性 （Alu ） 与多种疾病相关
癌基因RAS的突变机制
肺腺癌基因突变的信号通路
遗传异质性（genetic heterogeneity）
• 遗传异质性：
➢ 表型一致的个体或患有同种疾病的个体具有 不 同的基因型。
视网膜色素变性—遗传方式多
样• 在多条染色体上发现50多个RP致病基因位点： RHO、RDS、ROM1 、NRL等；
点突变
点突变的发生机制
• 细胞核内的DNA受到损伤之后，会诱发细胞内的 SOS系统对损伤部位进行修复。在修复过程中，原 本很严格的DNA复制原则可能会“放松”， 一些 碱基突变由此而出现。
点突变的发生机制
• 碱基置换：
➢ 某些化学物质和DNA分子上的碱基的结构类似， 且能够与正常的DNA碱基配对，它们在某些条 件下能够置换正常的碱基。
• 仅RHO基因突变就有100多种形式； • 遗传异质性不仅出现在不同家系中，也出现在同一
家系中。
• 一条染色体缺少了一个片段，它的正常同源染色体 在这一段无法配对，因而拱了起来，形成了一个弧 状结构，称为缺失环。
染色体重复的类型
一个染色体倒位杂合体 为了完成在同源部位部分的配对，形成一个倒位环
简单易位和相互易位
基因重排产生的一个 嵌合基因：BCR-ABL。 大约95%的慢性粒细 胞性白血病患者发生 了染色体9q和22q之间 的相互易位。
发 生机制密切相关。
主要内容
第一节 染色体畸变 第二节 基因突变 第三节 基因组不稳定 性 第四节 基因表达异常
第一节 染色体畸变
染色体结构改变的类型
染色体结构改 变的类型
缺失（deletion） 重复（duplication） 倒位（inversion） 易位（translocation）
染色体缺失环
染色体易位和肿瘤
染色体数目的改变与疾病
• 染色体组
➢ 单倍体（haploid） ➢ 二倍体（diploid） ➢ 三倍体（triploid）
• 整倍体变异 • 非整倍体变异
➢ 2n－1：单体（monosomic） ➢ 2n＋1：三体（trisomic）
非 整 倍 体 疾 病
• 如先天愚型（Down syndrome，唐氏综合征， 21三体综合征）的染色体带型示意图，显示 该患者出现了3条21号染色体。
• 根据突变导致的生物学效应分类 ➢ 致死突变 ➢ 部分功能丧失 ➢ 隐性突变 ➢ 有益突变
基因突变的分子机制
• 从分子结构的角度，基因突变可分为三型 ➢ 点突变： ✓ 单个碱基的转换／颠换或缺失 ➢ 动态突变 ： ✓ 突变主要是改变了一组小的重复序列单元的 重 复次数 ➢ 移动基因引起的突变，以及外源DNA序列插入 引 起的突变
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第二节 基因突变
基因突变（Gene Mutation）
• 发生在基因DNA序列上的改变，包括碱基替换、插 入和缺失。基因突变可发生在任一时刻、任一细胞 ， 是生物进化的基础。
➢ 自发突变 ➢ 诱发突变和诱变剂（mutagen）
基因突变的分类
• 根据突变对氨基酸序列的影响分类 ➢ 同义突变／沉默突变 ➢ 错义突变 ➢ 无义突变 ➢ 移码突变
动态突变相关的疾病
• 脆性X染色体综合征 • 强直性肌营养不良 • 遗传性脊髓小脑性共济失调 • 精神分裂症 • 亨廷顿舞蹈症 • 孤独症
移动基因／转位因子
• 是一类DNA序列，它们能够在基因组中通过转录或 逆转录，在内切酶的作用下，出现在其他基因座上。
转位因子
保留性转位 复制性转位
原核生物的转位因子
黄曲霉素B1可以造成脱嘌呤位点 活化的黄曲霉素B1（橙色）可以同鸟嘌呤
（黄色）的N-7结合。
鸟嘌呤（黄色） 与黄曲霉素B1结 合之后，容易同 DNA链骨架上的 糖分子（粉红色） 分离，即形成一 个脱嘌呤位点
动态突变的发生机制
• 从动态突变到疾病发生需要一个逐渐累加的过程 ， 只有当重复拷贝数超过某一阈值时，才在染 色体上 出现脆性位点或者表现出病症。
• 基因突变是遗传异质性的分子基础
高频神经性耳聋—GJB3
• 两个神经性耳聋家系中存在GJB3突变。左侧家系中II-3, II-4, III-2 和 IV-1四人有错义突变547G>A,，导致了第183 位的谷氨酸被赖氨酸所取代；右侧家系中II-2, II-4, II-5 和 III-1四人有无义突变 538C>T, 导致在180位出现了一 个终 止密码子，提前终止蛋白质翻译。
病理生理学
第二章 基因功能紊乱
李桂源、马健、王佳
前言
• 基因是生物遗传的基础，其所编码的蛋白质是细 胞内各种生化反应的执行者，许多疾病的发生机 制都与基因功能紊乱密切相关。
• 基因功能紊乱主要由染色体畸变、基因突变引起 ；
• 基因组不稳定性是导致染色体畸变和基因突变 的 直接因素；
• 基因表达调控异常亦可导致基因功能紊乱； • 非编码RNA对于基因表达和功能的调控也与疾病
SVA逆转座子
• 人类基因组中广泛分布 • 平均长度约2000bp • 导致产生转录变异体 • SVA插入到SPTA1基因的第5 个外显子引起α 收缩
蛋白结构异常，发生遗传性红细胞增多症 • SVA 插入介导的选择性剪接事件导致福山型肌营
养不良
致瘤性DNA 病毒
• 目前有50多种致瘤性DNA 病毒 • 可整合进入到宿主细胞基因组 • 可导致染色体的倒位、易位、缺失以及重排 • 可引起插入诱变导致宿主细胞关键抑瘤基因异常
失 活或瘤基因异常激活 • 可引起宿主细胞基因组的某些区域拷贝数变异
致瘤病毒
常见整合位点
人乳头瘤病毒（HPV）
瘤基因MYC
乙型肝炎病毒（HBV） TERT、MLL4和CCNE1
相关肿瘤 宫颈癌 肝癌
基因突变与相关疾病
• 生殖细胞突变
➢ 单基因遗传病的主要病因
• 体细胞突变
➢ 在肿瘤的发生机制中占据重要位置
化学物质亚硝酸诱发突变
紫外线损害
• 引起点突变 • 大量点突变导致肿瘤发生 • 诱发病理性细胞凋亡, 对免疫系统产生抑制作用 • 黑色素对紫外线具有防护作用
• 着色性干皮病：
➢ 常染色体显性遗传病； ➢ 患者先天缺乏DNA修复的内切酶, 不能切除DNA
链上的损伤部分；
➢ 容易发生皮肤癌。
强致癌物—黄曲霉素
• 插入序列（insertion sequence, IS）
➢ 分子量一般小于2000 bp
• 转座子（transposon, Tn）
➢ 分子量一般大于2000 bp，也称为复合型的转位 因子
真核生物的转位因子
真核生物的转位因子
同细菌的转位因子 逆转座子／反转录转座子
引起基因组不稳定 引起插入突变 生物遗传多样性 （Alu ） 与多种疾病相关
癌基因RAS的突变机制
肺腺癌基因突变的信号通路
遗传异质性（genetic heterogeneity）
• 遗传异质性：
➢ 表型一致的个体或患有同种疾病的个体具有 不 同的基因型。
视网膜色素变性—遗传方式多
样• 在多条染色体上发现50多个RP致病基因位点： RHO、RDS、ROM1 、NRL等；
点突变
点突变的发生机制
• 细胞核内的DNA受到损伤之后，会诱发细胞内的 SOS系统对损伤部位进行修复。在修复过程中，原 本很严格的DNA复制原则可能会“放松”， 一些 碱基突变由此而出现。
点突变的发生机制
• 碱基置换：
➢ 某些化学物质和DNA分子上的碱基的结构类似， 且能够与正常的DNA碱基配对，它们在某些条 件下能够置换正常的碱基。
• 仅RHO基因突变就有100多种形式； • 遗传异质性不仅出现在不同家系中，也出现在同一
家系中。
• 一条染色体缺少了一个片段，它的正常同源染色体 在这一段无法配对，因而拱了起来，形成了一个弧 状结构，称为缺失环。
染色体重复的类型
一个染色体倒位杂合体 为了完成在同源部位部分的配对，形成一个倒位环
简单易位和相互易位
基因重排产生的一个 嵌合基因：BCR-ABL。 大约95%的慢性粒细 胞性白血病患者发生 了染色体9q和22q之间 的相互易位。
发 生机制密切相关。
主要内容
第一节 染色体畸变 第二节 基因突变 第三节 基因组不稳定 性 第四节 基因表达异常
第一节 染色体畸变
染色体结构改变的类型
染色体结构改 变的类型
缺失（deletion） 重复（duplication） 倒位（inversion） 易位（translocation）
染色体缺失环
染色体易位和肿瘤
染色体数目的改变与疾病
• 染色体组
➢ 单倍体（haploid） ➢ 二倍体（diploid） ➢ 三倍体（triploid）
• 整倍体变异 • 非整倍体变异
➢ 2n－1：单体（monosomic） ➢ 2n＋1：三体（trisomic）
非 整 倍 体 疾 病
• 如先天愚型（Down syndrome，唐氏综合征， 21三体综合征）的染色体带型示意图，显示 该患者出现了3条21号染色体。
• 根据突变导致的生物学效应分类 ➢ 致死突变 ➢ 部分功能丧失 ➢ 隐性突变 ➢ 有益突变
基因突变的分子机制
• 从分子结构的角度，基因突变可分为三型 ➢ 点突变： ✓ 单个碱基的转换／颠换或缺失 ➢ 动态突变 ： ✓ 突变主要是改变了一组小的重复序列单元的 重 复次数 ➢ 移动基因引起的突变，以及外源DNA序列插入 引 起的突变
Biblioteka Baidu
第二节 基因突变
基因突变（Gene Mutation）
• 发生在基因DNA序列上的改变，包括碱基替换、插 入和缺失。基因突变可发生在任一时刻、任一细胞 ， 是生物进化的基础。
➢ 自发突变 ➢ 诱发突变和诱变剂（mutagen）
基因突变的分类
• 根据突变对氨基酸序列的影响分类 ➢ 同义突变／沉默突变 ➢ 错义突变 ➢ 无义突变 ➢ 移码突变
动态突变相关的疾病
• 脆性X染色体综合征 • 强直性肌营养不良 • 遗传性脊髓小脑性共济失调 • 精神分裂症 • 亨廷顿舞蹈症 • 孤独症
移动基因／转位因子
• 是一类DNA序列，它们能够在基因组中通过转录或 逆转录，在内切酶的作用下，出现在其他基因座上。
转位因子
保留性转位 复制性转位
原核生物的转位因子
黄曲霉素B1可以造成脱嘌呤位点 活化的黄曲霉素B1（橙色）可以同鸟嘌呤
（黄色）的N-7结合。
鸟嘌呤（黄色） 与黄曲霉素B1结 合之后，容易同 DNA链骨架上的 糖分子（粉红色） 分离，即形成一 个脱嘌呤位点
动态突变的发生机制
• 从动态突变到疾病发生需要一个逐渐累加的过程 ， 只有当重复拷贝数超过某一阈值时，才在染 色体上 出现脆性位点或者表现出病症。
• 基因突变是遗传异质性的分子基础
高频神经性耳聋—GJB3
• 两个神经性耳聋家系中存在GJB3突变。左侧家系中II-3, II-4, III-2 和 IV-1四人有错义突变547G>A,，导致了第183 位的谷氨酸被赖氨酸所取代；右侧家系中II-2, II-4, II-5 和 III-1四人有无义突变 538C>T, 导致在180位出现了一 个终 止密码子，提前终止蛋白质翻译。