糖尿病药物作用机制
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• 全反式的维甲酸第一个被认为是GPR119的内源性配体。
• AR-231453是第一个改造后获得的可以口服的GPR119小 分子激动剂。
3.2 β细胞保护剂
组织NO
↓ 损害
胰岛β细胞
NOS抑制剂： 吉马司定等
胰岛素分泌
↓↑
噻唑烷二酮类：
罗格列酮，吡格 列酮等
激活
PPAR
异源二聚体
RXR
+
PPRE
抑制
√
11β-羟基固醇脱氢酶1 抑制剂
减少 肾重 吸收
√
减少糖 皮质激
素
√
[1] 朱依谆,殷明主编.药理学[M].北京:人民卫生出版社,2013:383393.
[2] 迟毓婧,李晶,管又飞,杨吉春.1型糖尿病治疗方法的回顾与展 望[J], 生理科学进展,2010,41(1):55-58.
[3] 谢洁琼,吕秋军.抗2型糖尿病药物作用靶点的研究进展[J].国外 医学药学分册,2005,32(2):105-108.
分型： I型糖尿病（胰岛素依赖性）：胰岛β细胞破坏导致胰岛素的绝对缺乏。 多发于青少年。需注射胰岛素以维持生命。
II型糖尿病（胰岛素非依赖性）：以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足, 或胰岛素分泌不足为主伴或不伴胰岛素抵抗。多见于成年人。患者大部 分过重或肥胖。
妊娠糖尿病：指妊娠期初次发现的糖尿病，原来已有糖尿病而现在合并 妊娠者不包括在内。
[4] 康雪峰,童志平,唐康,吴雷.2型糖尿病药物作用靶点的研究进 展[J].现代中西医结合杂志,2008,17(31):4946-4948.
[5] 徐斯盛,张晖斌.新型抗糖尿病药物的研究进展 [J].中国药科大 学学报,2011,42(2):97-106.
AR-231453 G蛋白偶联受 体119激动剂
激动
GPR119
A型视紫红质 孤立G蛋白偶 联受体
与其偶联的G蛋 白的α亚基和β、 γ亚基解离
刺激胰岛素 基因转录
促进
（西他列汀）二肽 基 肽 -4 （ DPP-IV ） 抑制剂
抑制
DPP-IV
特异性丝氨 酸蛋白酶
分布于空 肠、回肠 盲肠L细胞
抑制迅速降解
危害：
一、糖尿病酮症酸中毒及昏迷 二、糖尿病非酮症性高渗性昏迷 三、糖尿病乳酸性酸中毒 四、感染常见的有下列几组： 1.皮肤感染 2.结核 3.泌尿系感染 4.胆囊、胆管炎、胆石症、 牙周炎、牙龈溢脓及鼻窦炎等。
慢性并发症的主要表现： ①糖尿病视网膜病变 ②糖尿病性肾病 ③糖尿病神经病变
少和延缓碳水化合物的吸收。 常用药物：阿卡波糖，米格列醇
双胍类： 以二甲双胍 为代表，苯 乙双胍等
肝脏 抑制 肝糖原异生
降低肝糖输出
组织细胞 （肌肉等）
促进对葡萄糖 的利用
肠壁细胞
减少葡萄糖摄入
血糖 降低
二.胰岛素及其类似物
胰岛素受体
胰岛素
结合 α亚单位 （胞外）
自身磷酸化 β亚单位 （跨膜蛋白）
1.1胰淀粉样多肽类似物的作用
胰淀粉样多肽 类似物： 醋酸普兰林肽
脑干后部迷 走神经丛
迷走神经信 号转导
胃
迷走神经
大脑神经元细 胞膜上 胰淀素受体
Leabharlann Baidu胰腺
抑制胰高血 糖素分泌
延缓胃排空
下丘脑摄食中枢 产生饱食感
降低血糖
1.2 α-葡萄糖苷酶酶抑制剂
Glu
小肠
血糖
α-葡萄糖苷酶酶抑制剂： 抑制小肠上段α-葡萄糖苷酶，减
√ √
√
√ √ √
√
√
√
√ √
汇总（续表）
药物\作用
以GLP外周细 1为靶 保护胰 缓解并 胞增敏 点 岛β细胞 发症
NOS抑制剂
√
ARI（依帕司他等）
√
钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT-2）抑制剂
蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP-1B）抑制剂 √
胰高血糖素样肽-1受体
激动剂
√
二肽基肽酶-4(DPP-4)
DNA 靶细胞核
靶基因
五.其他
钠-葡萄糖协 同转运蛋白2 （ SGLT-2 ） 抑制剂：
达格列净
选择性、 强效地 抑制
SGLT2
阻断
近曲小管 对葡萄糖 的重吸收
增加
降低血糖
葡萄糖在 尿液中排 出
ARI(醛糖还原酶抑制剂）
ARI: 托瑞司他 依帕司他
血糖升高
AR生成↓ 山梨醇通路激活↓ 糖尿病慢性并发症↓
内源性激动 剂
GLP-1
特异性结合
药物名：bytta GLP-1受体激动剂
胰岛素分泌
3.4葡萄糖激酶激动剂（GKA)
肝细胞
胰岛β细胞
共同分泌
GK 增敏
促进Glu的 磷酸化
GKA: 生物素， 茶多糖等
胰岛素分 泌增加
血糖降低
• GPR119的生理学功能是调节胰岛素分泌、促肠降血糖素 GLP-1的释放。
其他细胞内活 性蛋白的连续 磷酸化反应
引起
酪氨酸蛋白 激酶
降低血糖
三.促胰岛素分泌剂及β细胞保护剂
3.1 促胰岛素分泌剂： DPP-IV抑制剂，GLP-1受体激动剂磺酰脲类，氯茴 苯酸类，葡萄糖激酶激动剂（GKA)，G蛋白偶联受 体40(GRP40)激动剂，G蛋白偶联受体119激动剂 3.2 β细胞保护剂
汇总
药物\作用
胰岛素 胰淀粉样多肽类似物
噻唑烷二酮 磺酰脲类
过氧化物酶增殖体激活受 体激动剂
G蛋白偶联受体40(GRP40) 激动剂
胰岛素及 其类似物
√
√
G蛋白偶联受体119激动剂
葡萄糖激酶激动剂（GKA）
α-葡萄糖苷酶酶抑制剂 双胍类
外周细 促进胰岛 减少糖类 降胰高 胞增敏 素分泌 直接入血 血糖素
I 型糖尿病的治疗
外源补充胰岛素
辅助降糖药物 胰岛移植和干细胞技术 基因疗法
II型糖尿病的治疗
一.阻碍葡萄糖吸收 药物
A
三.促胰岛素分泌剂及 β细胞保护剂 C
五.其他类 E
B 二.胰岛素及其类似物 D 四.胰岛素增敏剂
一.阻碍葡萄糖吸收药物
• 1.胰淀粉样多肽类似物 • 2.α-葡萄糖苷酶酶抑制剂 • 3.双胍类
糖尿病药物作用机制
糖尿病（diabetes mellitus，DM）
定义：胰岛素分泌绝对或相对不足，或外周组织对胰岛素不 敏感，引起以糖代谢紊乱为主(包括脂肪、蛋白质代谢紊乱) 的一种全身性疾病。
主要特点：1.持续的高血糖状态 2.尿糖阳性 3.糖耐量减低
糖尿病（diabetes mellitus，DM）
DPP-IV抑制剂:
二肽基肽酶IV（DDP-IV)
西他列汀，沙格列汀、
阿格列汀等
降解
Ca2+
Ca2+
激活
Ca2+通道
促进转录
←
激活
斯里兰卡肉桂碱受体激活
GLP-1受体激动 剂：他司鲁泰， 阿必鲁泰（均处 于三期临床阶段）
磺酰脲类:格列本 脲，格列齐特等 氯茴苯酸类：瑞格 列奈，那格列奈等
胰高血糖素样肽(GLP)-1受体、毒蕈碱受体、胆囊收 缩素受体、肾上腺素受体等与生长抑制素受体相似
• AR-231453是第一个改造后获得的可以口服的GPR119小 分子激动剂。
3.2 β细胞保护剂
组织NO
↓ 损害
胰岛β细胞
NOS抑制剂： 吉马司定等
胰岛素分泌
↓↑
噻唑烷二酮类：
罗格列酮，吡格 列酮等
激活
PPAR
异源二聚体
RXR
+
PPRE
抑制
√
11β-羟基固醇脱氢酶1 抑制剂
减少 肾重 吸收
√
减少糖 皮质激
素
√
[1] 朱依谆,殷明主编.药理学[M].北京:人民卫生出版社,2013:383393.
[2] 迟毓婧,李晶,管又飞,杨吉春.1型糖尿病治疗方法的回顾与展 望[J], 生理科学进展,2010,41(1):55-58.
[3] 谢洁琼,吕秋军.抗2型糖尿病药物作用靶点的研究进展[J].国外 医学药学分册,2005,32(2):105-108.
分型： I型糖尿病（胰岛素依赖性）：胰岛β细胞破坏导致胰岛素的绝对缺乏。 多发于青少年。需注射胰岛素以维持生命。
II型糖尿病（胰岛素非依赖性）：以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足, 或胰岛素分泌不足为主伴或不伴胰岛素抵抗。多见于成年人。患者大部 分过重或肥胖。
妊娠糖尿病：指妊娠期初次发现的糖尿病，原来已有糖尿病而现在合并 妊娠者不包括在内。
[4] 康雪峰,童志平,唐康,吴雷.2型糖尿病药物作用靶点的研究进 展[J].现代中西医结合杂志,2008,17(31):4946-4948.
[5] 徐斯盛,张晖斌.新型抗糖尿病药物的研究进展 [J].中国药科大 学学报,2011,42(2):97-106.
AR-231453 G蛋白偶联受 体119激动剂
激动
GPR119
A型视紫红质 孤立G蛋白偶 联受体
与其偶联的G蛋 白的α亚基和β、 γ亚基解离
刺激胰岛素 基因转录
促进
（西他列汀）二肽 基 肽 -4 （ DPP-IV ） 抑制剂
抑制
DPP-IV
特异性丝氨 酸蛋白酶
分布于空 肠、回肠 盲肠L细胞
抑制迅速降解
危害：
一、糖尿病酮症酸中毒及昏迷 二、糖尿病非酮症性高渗性昏迷 三、糖尿病乳酸性酸中毒 四、感染常见的有下列几组： 1.皮肤感染 2.结核 3.泌尿系感染 4.胆囊、胆管炎、胆石症、 牙周炎、牙龈溢脓及鼻窦炎等。
慢性并发症的主要表现： ①糖尿病视网膜病变 ②糖尿病性肾病 ③糖尿病神经病变
少和延缓碳水化合物的吸收。 常用药物：阿卡波糖，米格列醇
双胍类： 以二甲双胍 为代表，苯 乙双胍等
肝脏 抑制 肝糖原异生
降低肝糖输出
组织细胞 （肌肉等）
促进对葡萄糖 的利用
肠壁细胞
减少葡萄糖摄入
血糖 降低
二.胰岛素及其类似物
胰岛素受体
胰岛素
结合 α亚单位 （胞外）
自身磷酸化 β亚单位 （跨膜蛋白）
1.1胰淀粉样多肽类似物的作用
胰淀粉样多肽 类似物： 醋酸普兰林肽
脑干后部迷 走神经丛
迷走神经信 号转导
胃
迷走神经
大脑神经元细 胞膜上 胰淀素受体
Leabharlann Baidu胰腺
抑制胰高血 糖素分泌
延缓胃排空
下丘脑摄食中枢 产生饱食感
降低血糖
1.2 α-葡萄糖苷酶酶抑制剂
Glu
小肠
血糖
α-葡萄糖苷酶酶抑制剂： 抑制小肠上段α-葡萄糖苷酶，减
√ √
√
√ √ √
√
√
√
√ √
汇总（续表）
药物\作用
以GLP外周细 1为靶 保护胰 缓解并 胞增敏 点 岛β细胞 发症
NOS抑制剂
√
ARI（依帕司他等）
√
钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT-2）抑制剂
蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP-1B）抑制剂 √
胰高血糖素样肽-1受体
激动剂
√
二肽基肽酶-4(DPP-4)
DNA 靶细胞核
靶基因
五.其他
钠-葡萄糖协 同转运蛋白2 （ SGLT-2 ） 抑制剂：
达格列净
选择性、 强效地 抑制
SGLT2
阻断
近曲小管 对葡萄糖 的重吸收
增加
降低血糖
葡萄糖在 尿液中排 出
ARI(醛糖还原酶抑制剂）
ARI: 托瑞司他 依帕司他
血糖升高
AR生成↓ 山梨醇通路激活↓ 糖尿病慢性并发症↓
内源性激动 剂
GLP-1
特异性结合
药物名：bytta GLP-1受体激动剂
胰岛素分泌
3.4葡萄糖激酶激动剂（GKA)
肝细胞
胰岛β细胞
共同分泌
GK 增敏
促进Glu的 磷酸化
GKA: 生物素， 茶多糖等
胰岛素分 泌增加
血糖降低
• GPR119的生理学功能是调节胰岛素分泌、促肠降血糖素 GLP-1的释放。
其他细胞内活 性蛋白的连续 磷酸化反应
引起
酪氨酸蛋白 激酶
降低血糖
三.促胰岛素分泌剂及β细胞保护剂
3.1 促胰岛素分泌剂： DPP-IV抑制剂，GLP-1受体激动剂磺酰脲类，氯茴 苯酸类，葡萄糖激酶激动剂（GKA)，G蛋白偶联受 体40(GRP40)激动剂，G蛋白偶联受体119激动剂 3.2 β细胞保护剂
汇总
药物\作用
胰岛素 胰淀粉样多肽类似物
噻唑烷二酮 磺酰脲类
过氧化物酶增殖体激活受 体激动剂
G蛋白偶联受体40(GRP40) 激动剂
胰岛素及 其类似物
√
√
G蛋白偶联受体119激动剂
葡萄糖激酶激动剂（GKA）
α-葡萄糖苷酶酶抑制剂 双胍类
外周细 促进胰岛 减少糖类 降胰高 胞增敏 素分泌 直接入血 血糖素
I 型糖尿病的治疗
外源补充胰岛素
辅助降糖药物 胰岛移植和干细胞技术 基因疗法
II型糖尿病的治疗
一.阻碍葡萄糖吸收 药物
A
三.促胰岛素分泌剂及 β细胞保护剂 C
五.其他类 E
B 二.胰岛素及其类似物 D 四.胰岛素增敏剂
一.阻碍葡萄糖吸收药物
• 1.胰淀粉样多肽类似物 • 2.α-葡萄糖苷酶酶抑制剂 • 3.双胍类
糖尿病药物作用机制
糖尿病（diabetes mellitus，DM）
定义：胰岛素分泌绝对或相对不足，或外周组织对胰岛素不 敏感，引起以糖代谢紊乱为主(包括脂肪、蛋白质代谢紊乱) 的一种全身性疾病。
主要特点：1.持续的高血糖状态 2.尿糖阳性 3.糖耐量减低
糖尿病（diabetes mellitus，DM）
DPP-IV抑制剂:
二肽基肽酶IV（DDP-IV)
西他列汀，沙格列汀、
阿格列汀等
降解
Ca2+
Ca2+
激活
Ca2+通道
促进转录
←
激活
斯里兰卡肉桂碱受体激活
GLP-1受体激动 剂：他司鲁泰， 阿必鲁泰（均处 于三期临床阶段）
磺酰脲类:格列本 脲，格列齐特等 氯茴苯酸类：瑞格 列奈，那格列奈等
胰高血糖素样肽(GLP)-1受体、毒蕈碱受体、胆囊收 缩素受体、肾上腺素受体等与生长抑制素受体相似