萘普生_环糊精包合物的制备_詹国平
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合成化学
第 1期 , 65 ～ 68
Chinese Journal of Synthe tic Chem istry
研究论文
萘普生 -β-环糊精 包合物的制备*
V o.l 15, 2007 N o. 1, 65 ～ 68
B /℃
C /h
D /r m in -1
B 1 (60)
C1 (0. 5)
D1 (6 00)
B 2 (70)
C2 (1. 0)
D2 (7 00)
B 3 (80)
C3 (1. 5)
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B1
C2
D3
B2
C3
D1
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C3
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B2
C1
D3
B3
C2
D1
173. 3
172. 2
168. 1
收得率 =mβm-CNYDap-β+-CYmDN ap ×100% 包合率 =mN ap in N ap-β -CYD ×100%
m N ap
(2) (3)
1 实验部分
1. 1 仪器与试剂 W RS-1A 型数 字熔 点 仪 (温 度 计 未 校 正 );
56CRT 型紫外可见分光光度计和 722光栅分光光 度计 (以 100 mm o l L - 1N aOH 水溶液 为空白 ); N ico le t AVATAR-360 型红外光 谱仪 ;日立 X-650 型扫描电镜 (SEM );西门子 D-500型 X-射线衍射 仪 (XRD)。
173. 9
174. 7
167. 1
167. 9
168. 2
179. 9
2. 0
2. 2
Hale Waihona Puke Baidu
4. 3
*A:n(N ap) ∶n(β-CYD), B:包合温度 , C:反应时间 , D:搅拌速度 ,
收得率 /% 58. 7 52. 8 49. 8 62. 5 72. 2 70. 4 56. 3 60. 6 72. 5
采用最佳工艺条件 (A 1 B2 C2 D3 )制备了 6批 N ap-β-CYD, 收得率为 (60. 7 ±1. 67)%, 包合率为 (63. 2 ±1. 06)%, 说明在 最佳工 艺条 件下制 备 N ap-β-CYD的重现性良好 。
2. 2 N ap-β-CYD的表征 N ap m. p. 156 ℃ ～ 157 ℃;β-CYD m. p. >300
1. 2 实验方法 (1)N ap-β-CYD 的制备 (饱和水溶液法 [ 8] )
N ap 460 m g(2 mm o l), 用少量乙醇溶解制成
饱和溶液 A;一定量的 β-CYD 用蒸馏水在一定温
度下制成饱和溶液 B。 恒温搅拌下缓慢将 A滴入
B 中,滴毕,继续搅拌一段时间得白色混悬液, 停
止加热 , 搅拌下冰水浴冷却 , 置冰箱中冷藏 10 h,
N ap(50390), 浙江仙居车 头制药厂 ;Nap 对 照品 (100198-200403), 中国 药品 生物 制品检 定 所 ;β-CYD(20040507), 生化试剂 , 北京奥博星生 物技术责任有限公司 ;100 mm o l L -1N aOH 水溶 液实验室配制 ;其余试剂为分析纯 。
扫描电镜和 X-ray衍射表征 。 N ap-β-CYD 在 水中的溶解度为 N ap的 4. 8倍 。
关 键 词 :萘普生 ;β-环糊精 ;包合物 ;正交试验 ;表征
中图分类号 :R944. 9;TQ 460. 6
文献标识码 :A
文章编号 :1005-1511(2007)01-0065-04
Preparation of N aproxen-β-cyclodextrin Inclusion C omp lex
包合率 /% 62. 3 69. 6 72. 7 52. 2 30. 8 30. 6 54. 5 61. 8 39. 7
个强的羧羟基缔合吸收峰 , 在 1 729. 36 cm - 1的羰 基吸收峰强度减弱 , 并发生了 少量位移 (氢键的 影响 ), 说明 Nap 与 β-CYD 形成了包合物 N ap-βCYD。 由图 2可看出 , Nap /β-CYD 的图谱明显是 N ap和 β-CYD 的简单叠加 ;而 N ap-β-CYD的图谱 则与之大不相同, 根本不存在加和关系, 在 4. 493°～ 11. 485°和 24. 057°～ 28. 438°变 化最明 显 , 多数峰消失 、减弱或位移 , 表明晶型结构改变 , 呈现出一新物相 , 形成了包合物 。
N ap-β-CYD 120 mg 和 Nap 20 m g 分别 置于 25 m L容量瓶中 , 加水 20 mL, 恒温 37 ℃振摇 24 h, 使之形成饱和 溶液 ;取 10 m L 离心 (4 000 r m in-1 )30 m in;吸取上清液 1. 0 mL 置 10 mL 比色 管中 , 加 N aOH 水溶液稀释至刻度 。 UV测定吸光 度 , 根据式 (1)计算 Nap的浓度 , 即得它们在水中 的溶解度 。
CO 2H
M eO
N ap(C14H14 O3 230. 26) Ch art 1
环糊精 (CYD)是由淀粉在环糊精转葡萄糖 基酶的酶降解作用下转变而成的一系列聚合度不 等的环状低聚糖的总称 。 β-CYD 是由 7个 D-葡 萄糖单元以 α-1, 4-糖苷键结合而成 , 具有特殊的 强烈的疏水性空腔结构 。 当客体分子尺寸和理化 性质与其空腔相匹配时 , 可依靠范德华力 、疏水作 用力等作用 包络客体 分子形成 包合物 [ 3] 。 利用 β-CYD的结构特点 , 将其与萘普生制备成萘普生 β-环糊精包合物 (N ap-β-CYD), 可改善 Nap在水 中的溶解度 , 促进吸收 , 降低口服后对胃粘膜的刺 激 , 提高治疗效果 , 具有很好的临床应用价值 。 国 内外曾有利用 β-CYD 对 Nap 增溶或减少其刺激
抽滤 , 滤饼用适量乙醇 、水洗涤 , 于 60 ℃真空干燥 得白色粉末 N ap-β-CYD。
(2)N ap的定量分析[ 1]
经 UV 测 得 λN ap =330 nm。 配制 不 同浓 度 N ap对照品的 N aOH 溶液 , UV 测定 其在 330 nm
处的吸光度 , 用 O rig in 6. 1软件 绘图得线性回归
ZHAN G uo-ping, PAN D ao-li
(School o f Chem istry and Chem ica l Eng ineering, Central Sou th Un ive rsity, Changsha 410083, Ch ina)
Ab stract:The inclusion com plex o f naproxen-β-cyc lodextrin(N ap-β-CYD)w as prepared by sa tu ra ted aqueous so lution m ethod. The prepara tion process of Nap-β-CYD w as op tim ized w ith orthogonal expe rim ents, w hich w ere as fo llow s:Nap w as 2 mm o l, n(Nap) ∶n (β-CYD) w as 1 ∶1, the reaction w as carried ou t at 70 ℃ fo r 1 h unde r stir rate of 800 r m in- 1. The structure o f Nap-β-CYD w as characterized by UV, IR, scann ing e lectron m ic roscopy and X-ray diffraction. The so lub ility o f Napβ-CYD in w ate r w as 4. 8 tim es highe r than that of pure N ap. K eyw ords:naproxen;β-cyclodex trin;inc lusion com plex;o rthogona l expe rim ent;characterization
℃;等 摩 尔 比 的 Nap 和 β-CYD 的 物 理 混 合 物 (Nap /β-CYD)在 152 ℃ ～ 154 ℃部分熔化 , 其余 m. p. >300 ℃;Nap-β-CYD m. p. >300 ℃。 N ap / β-CYD中的 Nap于 152 ℃ ～ 154 ℃熔化 , 说明其 仍以晶体形式存在 , 但由于 Nap与 β-CYD 之间存 在微弱的相互作用 , 熔点略有下降 ;Nap-β-CYD 中 的 N ap已通过 疏水作用以分 子形式进入 N ap-βCYD空腔 , 从而失去了 N ap的晶体特性 。
N ap, β-CYD, Nap /β-CYD 和 N ap-β-CYD 的 IR谱图见图 1, XRD 谱图见 图 2。 由图 1 可见 , N ap /β-CYD的 IR谱图 是 N ap和 β-CYD 的加和 , 它们的主要特征峰都存在 。 但 N ap-β-CYD 的 IR 谱图在 2 973. 38 cm -1和 2 937. 49 cm -1出现了两
第 1期
詹国平等 :萘普生 -β-环糊精包合物 的制备
— 67 —
编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 K1 K2 K3 R
A A1(1 ∶1)
A1 A1 A2(1 ∶2) A2 A2 A3(1 ∶3) A3 A3 183. 0 159. 4 172. 7 7. 9
表 1 L9 (34)正交试 验结果 * T ab le 1 R esults of L9 (34)o rthogona l test
2 结果与讨论
2. 1 正交试验优选 Nap-β-CYD的制备工艺条件 N ap 2 mm o l, 以 Nap-β-CYD 的收得率和包合
率为考察指 标 , 按 L9 (34 )[ n (N ap) ∶n (β-CYD ) (A ), 包合温度 (B /℃), 反应时间 (C /h), 搅拌速 度 (D /r m in- 1 )] 正交试验表进行试验 , 结果见 表 1。由表 1可见 , 影响因素 A >D >C >B, 优选 制备工艺 条 件 为 A 1 B2 C2 D3 , 即 n (N ap) ∶n (βCYD)=1 ∶1, 包合温度 70 ℃, 反应时间 1 h, 搅拌 速度 800 r m in-1 。
萘普生 (Nap, Chart 1)为白色或类白色粉末 状晶体 , m. p. 153 ℃ ～ 158 ℃, 无臭或几乎无臭 , 在甲醇 、乙醇或氯仿中溶解 , 在水中几乎不溶 [ 1] 。 是一种毒性低 , 副作用小的非甾体消炎解热镇痛 药 , 现已普遍用于临床 , 但由于其极微溶于水 , 口 服给药时可引起胃部刺激 , 使其应用受到一定的 限制[ 2] 。
詹国平 , 潘道丽
(中南大学 化学化 工学院 , 湖南 长沙 410083 )
摘要 :采用饱和水溶液法制备了萘普生 -β-环糊精包合物 (N ap-β-CYD)。 经正交试验优选出最 佳制备工 艺条件
为 :N ap 2 mm ol, n(N ap) ∶n(β-CYD) =1 ∶1, 搅拌 (800 r m in- 1)下于 70 ℃反应 1 h。 N ap-β-CYD 经 UV, IR,
方程 :
Y =0. 006 2X - 0. 002 6
(1)
式中 :r =0. 999 5, X 为 浓度 (μg m L - 1), Y 为吸光度
将 Nap-β-CYD 120 mg(约相当于 N ap 20 m g) 置 100 m L容量瓶中 , 加 N aOH 水溶液溶解并稀释 至刻度 , 摇匀 ;取 2. 5 m L 置 25 m L 比色管中 , 用 N aOH 水溶 液稀 释至刻 度 , 摇匀 。 UV 测定吸 光 度 , 代入式 (1)计算 N ap的浓度 , 即得 Nap-β-CYD 中 N ap的含 量 。 并 根据 式 (1)和式 (2)计算 出 N ap-β-CYD的收得率 (%)和包合率 (%)。
* 收稿日期 :2006-02-26 作者简介 :詹国平(1970 - ), 男 , 汉族 , 湖南衡阳人 , 在读博士, 主要从事生物医药的研究与开发 。 E-mai l:guopingzhan@163. com
— 66 —
合 成 化 学
V o.l 15, 2007
性的研究报道 [ 4 ～ 7] , 但未见其制备工艺方面的报 道 。因此 , 本文旨在采用饱和水溶液法 , 用正交试 验设计探讨制备 N ap-β-CYD 的最佳工艺条件 , 为 其工业的推广应用提供参考 。
合成化学
第 1期 , 65 ～ 68
Chinese Journal of Synthe tic Chem istry
研究论文
萘普生 -β-环糊精 包合物的制备*
V o.l 15, 2007 N o. 1, 65 ～ 68
B /℃
C /h
D /r m in -1
B 1 (60)
C1 (0. 5)
D1 (6 00)
B 2 (70)
C2 (1. 0)
D2 (7 00)
B 3 (80)
C3 (1. 5)
D3 (8 00)
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B3
C2
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收得率 =mβm-CNYDap-β+-CYmDN ap ×100% 包合率 =mN ap in N ap-β -CYD ×100%
m N ap
(2) (3)
1 实验部分
1. 1 仪器与试剂 W RS-1A 型数 字熔 点 仪 (温 度 计 未 校 正 );
56CRT 型紫外可见分光光度计和 722光栅分光光 度计 (以 100 mm o l L - 1N aOH 水溶液 为空白 ); N ico le t AVATAR-360 型红外光 谱仪 ;日立 X-650 型扫描电镜 (SEM );西门子 D-500型 X-射线衍射 仪 (XRD)。
173. 9
174. 7
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Hale Waihona Puke Baidu
4. 3
*A:n(N ap) ∶n(β-CYD), B:包合温度 , C:反应时间 , D:搅拌速度 ,
收得率 /% 58. 7 52. 8 49. 8 62. 5 72. 2 70. 4 56. 3 60. 6 72. 5
采用最佳工艺条件 (A 1 B2 C2 D3 )制备了 6批 N ap-β-CYD, 收得率为 (60. 7 ±1. 67)%, 包合率为 (63. 2 ±1. 06)%, 说明在 最佳工 艺条 件下制 备 N ap-β-CYD的重现性良好 。
2. 2 N ap-β-CYD的表征 N ap m. p. 156 ℃ ～ 157 ℃;β-CYD m. p. >300
1. 2 实验方法 (1)N ap-β-CYD 的制备 (饱和水溶液法 [ 8] )
N ap 460 m g(2 mm o l), 用少量乙醇溶解制成
饱和溶液 A;一定量的 β-CYD 用蒸馏水在一定温
度下制成饱和溶液 B。 恒温搅拌下缓慢将 A滴入
B 中,滴毕,继续搅拌一段时间得白色混悬液, 停
止加热 , 搅拌下冰水浴冷却 , 置冰箱中冷藏 10 h,
N ap(50390), 浙江仙居车 头制药厂 ;Nap 对 照品 (100198-200403), 中国 药品 生物 制品检 定 所 ;β-CYD(20040507), 生化试剂 , 北京奥博星生 物技术责任有限公司 ;100 mm o l L -1N aOH 水溶 液实验室配制 ;其余试剂为分析纯 。
扫描电镜和 X-ray衍射表征 。 N ap-β-CYD 在 水中的溶解度为 N ap的 4. 8倍 。
关 键 词 :萘普生 ;β-环糊精 ;包合物 ;正交试验 ;表征
中图分类号 :R944. 9;TQ 460. 6
文献标识码 :A
文章编号 :1005-1511(2007)01-0065-04
Preparation of N aproxen-β-cyclodextrin Inclusion C omp lex
包合率 /% 62. 3 69. 6 72. 7 52. 2 30. 8 30. 6 54. 5 61. 8 39. 7
个强的羧羟基缔合吸收峰 , 在 1 729. 36 cm - 1的羰 基吸收峰强度减弱 , 并发生了 少量位移 (氢键的 影响 ), 说明 Nap 与 β-CYD 形成了包合物 N ap-βCYD。 由图 2可看出 , Nap /β-CYD 的图谱明显是 N ap和 β-CYD 的简单叠加 ;而 N ap-β-CYD的图谱 则与之大不相同, 根本不存在加和关系, 在 4. 493°～ 11. 485°和 24. 057°～ 28. 438°变 化最明 显 , 多数峰消失 、减弱或位移 , 表明晶型结构改变 , 呈现出一新物相 , 形成了包合物 。
N ap-β-CYD 120 mg 和 Nap 20 m g 分别 置于 25 m L容量瓶中 , 加水 20 mL, 恒温 37 ℃振摇 24 h, 使之形成饱和 溶液 ;取 10 m L 离心 (4 000 r m in-1 )30 m in;吸取上清液 1. 0 mL 置 10 mL 比色 管中 , 加 N aOH 水溶液稀释至刻度 。 UV测定吸光 度 , 根据式 (1)计算 Nap的浓度 , 即得它们在水中 的溶解度 。
CO 2H
M eO
N ap(C14H14 O3 230. 26) Ch art 1
环糊精 (CYD)是由淀粉在环糊精转葡萄糖 基酶的酶降解作用下转变而成的一系列聚合度不 等的环状低聚糖的总称 。 β-CYD 是由 7个 D-葡 萄糖单元以 α-1, 4-糖苷键结合而成 , 具有特殊的 强烈的疏水性空腔结构 。 当客体分子尺寸和理化 性质与其空腔相匹配时 , 可依靠范德华力 、疏水作 用力等作用 包络客体 分子形成 包合物 [ 3] 。 利用 β-CYD的结构特点 , 将其与萘普生制备成萘普生 β-环糊精包合物 (N ap-β-CYD), 可改善 Nap在水 中的溶解度 , 促进吸收 , 降低口服后对胃粘膜的刺 激 , 提高治疗效果 , 具有很好的临床应用价值 。 国 内外曾有利用 β-CYD 对 Nap 增溶或减少其刺激
抽滤 , 滤饼用适量乙醇 、水洗涤 , 于 60 ℃真空干燥 得白色粉末 N ap-β-CYD。
(2)N ap的定量分析[ 1]
经 UV 测 得 λN ap =330 nm。 配制 不 同浓 度 N ap对照品的 N aOH 溶液 , UV 测定 其在 330 nm
处的吸光度 , 用 O rig in 6. 1软件 绘图得线性回归
ZHAN G uo-ping, PAN D ao-li
(School o f Chem istry and Chem ica l Eng ineering, Central Sou th Un ive rsity, Changsha 410083, Ch ina)
Ab stract:The inclusion com plex o f naproxen-β-cyc lodextrin(N ap-β-CYD)w as prepared by sa tu ra ted aqueous so lution m ethod. The prepara tion process of Nap-β-CYD w as op tim ized w ith orthogonal expe rim ents, w hich w ere as fo llow s:Nap w as 2 mm o l, n(Nap) ∶n (β-CYD) w as 1 ∶1, the reaction w as carried ou t at 70 ℃ fo r 1 h unde r stir rate of 800 r m in- 1. The structure o f Nap-β-CYD w as characterized by UV, IR, scann ing e lectron m ic roscopy and X-ray diffraction. The so lub ility o f Napβ-CYD in w ate r w as 4. 8 tim es highe r than that of pure N ap. K eyw ords:naproxen;β-cyclodex trin;inc lusion com plex;o rthogona l expe rim ent;characterization
℃;等 摩 尔 比 的 Nap 和 β-CYD 的 物 理 混 合 物 (Nap /β-CYD)在 152 ℃ ～ 154 ℃部分熔化 , 其余 m. p. >300 ℃;Nap-β-CYD m. p. >300 ℃。 N ap / β-CYD中的 Nap于 152 ℃ ～ 154 ℃熔化 , 说明其 仍以晶体形式存在 , 但由于 Nap与 β-CYD 之间存 在微弱的相互作用 , 熔点略有下降 ;Nap-β-CYD 中 的 N ap已通过 疏水作用以分 子形式进入 N ap-βCYD空腔 , 从而失去了 N ap的晶体特性 。
N ap, β-CYD, Nap /β-CYD 和 N ap-β-CYD 的 IR谱图见图 1, XRD 谱图见 图 2。 由图 1 可见 , N ap /β-CYD的 IR谱图 是 N ap和 β-CYD 的加和 , 它们的主要特征峰都存在 。 但 N ap-β-CYD 的 IR 谱图在 2 973. 38 cm -1和 2 937. 49 cm -1出现了两
第 1期
詹国平等 :萘普生 -β-环糊精包合物 的制备
— 67 —
编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 K1 K2 K3 R
A A1(1 ∶1)
A1 A1 A2(1 ∶2) A2 A2 A3(1 ∶3) A3 A3 183. 0 159. 4 172. 7 7. 9
表 1 L9 (34)正交试 验结果 * T ab le 1 R esults of L9 (34)o rthogona l test
2 结果与讨论
2. 1 正交试验优选 Nap-β-CYD的制备工艺条件 N ap 2 mm o l, 以 Nap-β-CYD 的收得率和包合
率为考察指 标 , 按 L9 (34 )[ n (N ap) ∶n (β-CYD ) (A ), 包合温度 (B /℃), 反应时间 (C /h), 搅拌速 度 (D /r m in- 1 )] 正交试验表进行试验 , 结果见 表 1。由表 1可见 , 影响因素 A >D >C >B, 优选 制备工艺 条 件 为 A 1 B2 C2 D3 , 即 n (N ap) ∶n (βCYD)=1 ∶1, 包合温度 70 ℃, 反应时间 1 h, 搅拌 速度 800 r m in-1 。
萘普生 (Nap, Chart 1)为白色或类白色粉末 状晶体 , m. p. 153 ℃ ～ 158 ℃, 无臭或几乎无臭 , 在甲醇 、乙醇或氯仿中溶解 , 在水中几乎不溶 [ 1] 。 是一种毒性低 , 副作用小的非甾体消炎解热镇痛 药 , 现已普遍用于临床 , 但由于其极微溶于水 , 口 服给药时可引起胃部刺激 , 使其应用受到一定的 限制[ 2] 。
詹国平 , 潘道丽
(中南大学 化学化 工学院 , 湖南 长沙 410083 )
摘要 :采用饱和水溶液法制备了萘普生 -β-环糊精包合物 (N ap-β-CYD)。 经正交试验优选出最 佳制备工 艺条件
为 :N ap 2 mm ol, n(N ap) ∶n(β-CYD) =1 ∶1, 搅拌 (800 r m in- 1)下于 70 ℃反应 1 h。 N ap-β-CYD 经 UV, IR,
方程 :
Y =0. 006 2X - 0. 002 6
(1)
式中 :r =0. 999 5, X 为 浓度 (μg m L - 1), Y 为吸光度
将 Nap-β-CYD 120 mg(约相当于 N ap 20 m g) 置 100 m L容量瓶中 , 加 N aOH 水溶液溶解并稀释 至刻度 , 摇匀 ;取 2. 5 m L 置 25 m L 比色管中 , 用 N aOH 水溶 液稀 释至刻 度 , 摇匀 。 UV 测定吸 光 度 , 代入式 (1)计算 N ap的浓度 , 即得 Nap-β-CYD 中 N ap的含 量 。 并 根据 式 (1)和式 (2)计算 出 N ap-β-CYD的收得率 (%)和包合率 (%)。
* 收稿日期 :2006-02-26 作者简介 :詹国平(1970 - ), 男 , 汉族 , 湖南衡阳人 , 在读博士, 主要从事生物医药的研究与开发 。 E-mai l:guopingzhan@163. com
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合 成 化 学
V o.l 15, 2007
性的研究报道 [ 4 ～ 7] , 但未见其制备工艺方面的报 道 。因此 , 本文旨在采用饱和水溶液法 , 用正交试 验设计探讨制备 N ap-β-CYD 的最佳工艺条件 , 为 其工业的推广应用提供参考 。