(完整word版)原料药结构确证研究指导原则
化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析-文档资料
结晶水/结晶溶剂的研究:
a.元素分析 b.热分析 c.干燥失重、水分检查 d.单晶X-射线衍射
创新药：
在干燥失重、水分测定研究的基础上，通过热分析、元素分 析等确证样品分子中结晶水/结晶溶剂的数量;
已上市的药品：
采取合适的分析方法对样品进行分析，以确证其结晶水/结 晶溶剂的情况与已上市产品一致;
① 对测试样品和对照样品的要求：
测试样品:
a. 精制方法
测试样品要采用和原料药制备工艺中相同的精制方法、 工艺条件进行精制；对于进行晶型分析、结晶水/结晶溶 剂分析时尤其需要注意，因为不同的精制方法和工艺条 件可能产生不同的晶型、结晶水/溶剂。
b. 纯度要求
大于99.0%，杂质含量应小于0.5%； 对于手性药物， 应增加对对映体、非对映体纯度要求，一般 不低于 99.5%。
晶型的研究:
a. 粉末X-射线衍射法 b. 红外光谱法、拉曼光谱法 c. 熔点法 d. 热分析 e. 光学显微镜法
无对照品和文献报道：
考察不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速率等）制备样品的熔点、红 外光谱、粉末X－射线衍射等;
有对照品:
对比自制药物与已上市药物的熔点、红外光谱图、粉末X－射线衍射 图谱等;
b. 红外、可见、紫外光与物质的相互作用：红外光谱、紫外光谱、拉曼光 谱等 c. X－射线与物质的相互作用：X－射线衍射等 d. 电子与物质的相互作用：质谱、电镜等 e. 其他：热分析、原子吸收、原子发射等
3.结构确证研究的主要内容
① 骨架（平面）结构：
分子中各原子之间的连接顺序和方式;
② 构型：
例：拉米夫定
(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶2-酮
兽用化学原料药结构确证研究技术指导原则
兽用化学原料药结构确证研究技术指导原则日期：2009-03-19 作者：来源：--------------------------------------------------------------------------------一、原料药结构确证的一般过程结构确证的一般过程：根据化合物的结构特征制订科学、合理、可行的结构确证研究方案，制备符合研究要求的样品，进行有关的研究，对各个研究结果进行综合分析，确证测试品的结构（包括立体结构）。
主要包括了药物的命名，理化常数研究，样品的制备，样品的测试，常用的分析测试方法有紫外可见吸收光谱（简称：紫外光谱）（Ultraviolet-Visible Absorption Spectra ，UV）、红外吸收光谱（Infrared Absorption Spectrum，IR）、核磁共振谱（Nuclear Magnetic Resonance，NMR）、质谱（Mass Spectrum，MS）、比旋度（[α]<SUB>D</SUB>）、X-射线单晶衍射（简称：单晶X-衍射）（X-ray Single Crystal Diffraction，XRSD）或/和X-射线粉末衍射（简称：粉末X-衍射）(X-ray Powder Diffraction，XRPD)、热分析法（Differential Scanning Calorimetry，DSC）、热重（Thermo-Gravimetry，TG）等，同时可根据化合物结构特征而增加其它测试方法，进行综合解析等。
二、原料药结构确证研究的基本内容（一）研究方案的制订兽药结构千差万别，制备（获得）方法也各不相同，因此根据兽药的自身结构特征和制备（获得）方法制订出合理、可行、有效的结构确证方案，才能有效地进行兽药的结构研究。
结构确证的方案应根据兽药自身的结构特点制订，以下是对不同结构类型兽药的测试方案作一简要概述。
药品标准研究的几个重要指导原则
• 新药研制部门对在合成、纯化和贮存中 实际存在的杂质和潜在的杂质，应采用 有效的分离分析方法进行检测。 • 对于表观含量在0.1%及其以上的杂质， 以及表观含量在0.1%以下的具强烈生物 作用的杂质或毒性杂质，予以定性，或 确证其结构。对在稳定性试验中出现的 降解产物，也应按上述要求进行研究。
一 药品杂质分析指导原则
一 药品杂质分析指导原则
0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011
• 非特定杂质(unspecified impurities) • Unspecified impurity An impurity that is limited by a general acceptance criterion and not individually listed with its own specific acceptance criterion. • Unidentified impurity An impurity for which a structural characterisation has not been achieved and that is defined solely by qualitative analytical properties (for example, relative retention). (BP) •
• 3 质量标准中杂质检查项目的确定 • 新原料药和新制剂中的杂质，应按国家 有关新药申报要求进行研究，也可参考 ICH（人用药品注册技术要求国际协调会 ）的文本Q3A（新原料药中的杂质）和 Q3B（新制剂中的杂质）进行研究，并对 杂质和降解产物进行研究。
一 药品杂质分析指导原则
0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011
原料药质量标准制定指导原则
药品质量研究与质量标准的制定，是新药研究的主要内容之一，研究开发新药，必须对产品质量进行详细研究，并制订合理的质量标准，以保证药品安全有效。
一、原料药质量研究原料药在确证化学结构或组份的基础上，应对该药品进行质量研究，并参照现行版《国家药品标准工作手册》制订质量标准，一些中国药典附录已有详细规定的常规测定方法，对方法本身可不作验证，但用于申报原料药测定的特殊注意事项应明确标明。
1．性状应分别记述药品的外观、嗅、味和一般稳定情况、溶解度以及有关物理常数。
1.1外观、色泽、形状、嗅、味。
在贮存期内发生的变化应予以研究记述，如遇光变色、易吸湿、风化等。
1.2溶解度溶解度是药品的一种物理性质，在一定程度上反映药品的纯度。
表示溶解度的术语应按照药典规定分极易溶解、易溶解、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。
试验法可参照中国药典2000年版二部附录。
一般用与该药品溶解特性密切相关、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的常用溶剂作试验，不必罗列过多。
1.3熔点已知结构的化学原料药，熔点是重要的物理常数之一，利用熔点或熔矩数据，可以鉴别和检查该药品的纯杂程度。
测定原料药的熔点常用中国药典附录第一法。
适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化，其初熔与全熔易于判断的品种。
应详细记录初熔与全熔时的温度，并应在规定范围内。
化学药品的熔点范围一般为3℃-4℃，熔矩一般不超过2℃，不宜过宽。
对熔融时同时分解的药品，要记录熔融时的现象，如变色，产生气泡等。
通常当供试品开始局部液化，毛细管中出现液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度。
有时固相消失不明显，则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度。
对某些药品无法分辨初熔与全熔现象时，可以记录其发生突变（如气泡很快上升，颜色明显变深）时的温度，作为熔融分解温度。
对熔点难以判断或熔融时同时分解的品种以及一、二类新药的熔点应用DSC热分析法予以说明。
原料药质量标准制定指导原则
药品质量研究与质量标准的制定，是新药研究的主要内容之一，研究开发新药，必须对产品质量进行详细研究，并制订合理的质量标准，以保证药品安全有效。
一、原料药质量研究原料药在确证化学结构或组份的基础上，应对该药品进行质量研究，并参照现行版《国家药品标准工作手册》制订质量标准，一些中国药典附录已有详细规定的常规测定方法，对方法本身可不作验证，但用于申报原料药测定的特殊注意事项应明确标明。
1．性状应分别记述药品的外观、嗅、味和一般稳定情况、溶解度以及有关物理常数。
1.1外观、色泽、形状、嗅、味。
在贮存期内发生的变化应予以研究记述，如遇光变色、易吸湿、风化等。
1.2溶解度溶解度是药品的一种物理性质，在一定程度上反映药品的纯度。
表示溶解度的术语应按照药典规定分极易溶解、易溶解、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。
试验法可参照中国药典2000年版二部附录。
一般用与该药品溶解特性密切相关、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的常用溶剂作试验，不必罗列过多。
1.3熔点已知结构的化学原料药，熔点是重要的物理常数之一，利用熔点或熔矩数据，可以鉴别和检查该药品的纯杂程度。
测定原料药的熔点常用中国药典附录第一法。
适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化，其初熔与全熔易于判断的品种。
应详细记录初熔与全熔时的温度，并应在规定范围内。
化学药品的熔点范围一般为3℃-4℃，熔矩一般不超过2℃，不宜过宽。
对熔融时同时分解的药品，要记录熔融时的现象，如变色，产生气泡等。
通常当供试品开始局部液化，毛细管中出现液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度。
有时固相消失不明显，则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度。
对某些药品无法分辨初熔与全熔现象时，可以记录其发生突变（如气泡很快上升，颜色明显变深）时的温度，作为熔融分解温度。
对熔点难以判断或熔融时同时分解的品种以及一、二类新药的熔点应用DSC热分析法予以说明。
化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则
化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则
本文旨在提供化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导
原则，主要包括以下几个方面的内容：
1. 原料药的制备方法和参数控制：介绍原料药制备的常用方法和关键的参数控制，如温度、反应时间、反应物比例等，以保证产率和纯度的高效控制。
2. 原料药的分离和纯化方法：介绍原料药的分离和纯化方法，如萃取、结晶、过滤等，以保证原料药的高纯度。
3. 原料药的结构确定方法：介绍化学药物原料药结构确定的常用方法，如质谱、核磁共振、红外光谱等，以确保原料药的结构正确性。
4. 原料药的质量控制：介绍原料药质量控制的方法和标准，如进料检验、过程监控、成品检验等，以保证原料药的质量符合标准。
5. 原料药的安全性和环保要求：介绍原料药制备过程中的安全隐患和环保要求，如废水排放控制、安全操作规程等，以确保制备过程中的安全和环保。
本文旨在为化学药物原料药制备和结构确定提供技术指导原则，帮助研究人员掌握原料药制备和质量控制的技术，提高原料药的纯度和质量，以确保化学药物的安全性和有效性。
- 1 -。
[医药]原料药研发合成部分指导原则
![[医药]原料药研发合成部分指导原则](https://img.taocdn.com/s3/m/000958493a3567ec102de2bd960590c69ec3d808.png)
原料药研发合成部分指导原则原料药的制备是药物研究和开发的基础，是药物研发的起始阶段，其主要目的是为药物研发过程中药理毒理、制剂、临床等研究提供合格的原料药，为质量研究提供样品，通过对工艺全过程的控制保证生产工艺的稳定、可行，为上市药品提供合格的原料药。
本指导原则主要是反映原料药制备的基本规律，主要内容包括药品研究的一般过程，研究的基本内容等。
一、原料药制备研究的一般过程原料药的研究是一个复杂的过程，其最终要求工艺可行、稳定，适合工业化生产，并能够保证产品的质量合格。
为达到以上要求，一般需要经历以下六个阶段：1、确定目标化合物：通过文献调研、确定拟研发的目标化合物。
2、设计合成路线：参考相关文献，综合分析，确定工艺可行、成本合理、“三废”少易处理、易于放大的合成路线。
3、制备目标化合物：通过化学合成、生物发酵等方法制备出质量合格的目标化合物，为产品进行结构确证、质量控制等药学方面研究以及药理毒理和临床研究提供合格、足量的样品。
4、结构确证：使用物理和化学方法，确证目标化合物的结构。
5、工艺优化：综合考虑原材料获取的难易程度、工艺路线的反应条件、环保和安全、产品的纯化等对生产工艺进行优化。
6、中试研究和工业化生产：通过对中试和工业化生产工艺的研究，确保稳定、可行的工艺，为药物进一步研发提供符合要求的原料药，为上市药品提供合格的原料药。
二、原料药制备研究的基本内容1、工艺的选择通过对拟研发的目标化合物进行文献调研，了解和认识该化合物国内外的研究情况和知识产权状况，设计或选择合理的制备路线。
对所采用的工艺进行初步的评估，也为药物的技术评价提供依据。
对新的合成化学药物，根据其结构特征，综合考虑起始原料获得的难易程度、合成步骤的长短、收率的高低以及反应条件、反应的后处理、环保要求等因素，确定合理的合成路线；或者根据国内外对类似结构化合物的文献报道进行综合分析，确定适合的合成方法。
对于通过微生物发酵或从动植物中提取获得的原料药，经过对原材料和工艺过程的可控性分析，综合考虑成本、环保等要求，确定出产品质量合格、可控，收率较高的工艺路线。
化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则
化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则《化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则》一、化学式与化学键咱们先来说说化学式啊。
化学式就像是化学物质的一张名片，告诉我们这个物质是由哪些元素组成的，以及它们之间是怎么连接的。
这就不得不提到化学键啦。
化学键呢，就好比是原子之间的小钩子。
离子键就像是带正电和带负电的原子之间像超强磁铁一样吸在一起。
比如说氯化钠（NaCl），钠原子（Na）最外层有1个电子，它就想把这个电子扔掉，变成带正电的钠离子（Na⁺），而氯原子（Cl）最外层有7个电子，它就想再得到1个电子凑成8个电子的稳定结构，于是钠原子就把自己的电子给了氯原子，这样它们就一个带正电，一个带负电，像磁铁吸铁屑一样紧紧吸在一起，这就是离子键。
共价键呢，就是原子们共用小钩子连接起来。
像氢气（H₂），两个氢原子（H）都想有2个电子达到稳定结构，但是它们谁也不愿意把自己的电子完全给对方，于是就商量好，把各自的一个电子拿出来共用，就像两个人一起握住一个小钩子一样，这样就形成了共价键。
二、化学平衡化学平衡就像一场拔河比赛。
反应物和生成物就像两队人。
刚开始的时候，比如说左边反应物这边人多力量大，反应就向生成物那边进行得比较快，就像拔河比赛开始时一方把绳子往自己这边拉得比较多。
但是随着反应进行，反应物这边的人（浓度）越来越少，力量就小了，而生成物那边的人（浓度）越来越多，力量就大了。
最后呢，会达到一种状态，就是正反应和逆反应的速率相等了，就像拔河比赛中两队人拉绳子的力量一样大了，这时候绳子就不动了，在化学里就是反应物和生成物的浓度不再变化了，这就是化学平衡。
三、分子的极性分子的极性啊，可以把分子想象成一个个小磁针。
就拿水（H₂O）来说，水是极性分子。
氧原子（O）就像小磁针的南极，带负电，而氢原子（H）就像小磁针的北极，带正电。
这是因为氧原子吸引电子的能力比较强，把共用电子对拉向自己，所以氧一端就带负电，氢一端带正电。
原料药质量标准制定指导原则
药品质量研究与质量标准的制定，是新药研究的主要内容之一，研究开发新药，必须对产品质量进行详细研究，并制订合理的质量标准，以保证药品安全有效。
一、原料药质量研究原料药在确证化学结构或组份的基础上，应对该药品进行质量研究，并参照现行版《国家药品标准工作手册》制订质量标准，一些中国药典附录已有详细规定的常规测定方法，对方法本身可不作验证，但用于申报原料药测定的特殊注意事项应明确标明。
1．性状应分别记述药品的外观、嗅、味和一般稳定情况、溶解度以及有关物理常数。
1.1外观、色泽、形状、嗅、味。
在贮存期内发生的变化应予以研究记述，如遇光变色、易吸湿、风化等。
1.2溶解度溶解度是药品的一种物理性质，在一定程度上反映药品的纯度。
表示溶解度的术语应按照药典规定分极易溶解、易溶解、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。
试验法可参照中国药典2000年版二部附录。
一般用与该药品溶解特性密切相关、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的常用溶剂作试验，不必罗列过多。
1.3熔点已知结构的化学原料药，熔点是重要的物理常数之一，利用熔点或熔矩数据，可以鉴别和检查该药品的纯杂程度。
测定原料药的熔点常用中国药典附录第一法。
适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化，其初熔与全熔易于判断的品种。
应详细记录初熔与全熔时的温度，并应在规定范围内。
化学药品的熔点范围一般为3℃-4℃，熔矩一般不超过2℃，不宜过宽。
对熔融时同时分解的药品，要记录熔融时的现象，如变色，产生气泡等。
通常当供试品开始局部液化，毛细管中出现液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度。
有时固相消失不明显，则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度。
对某些药品无法分辨初熔与全熔现象时，可以记录其发生突变（如气泡很快上升，颜色明显变深）时的温度，作为熔融分解温度。
对熔点难以判断或熔融时同时分解的品种以及一、二类新药的熔点应用DSC热分析法予以说明。
原料药质量研究及质量标准制定指导原则
原料药质量研究及质量标准制定指导原则原料药质量研究及质量标准制定指导原则（讨论稿）药品质量研究与质量标准的制定，是新药研究的主要内容之一，研究开发新药，必须对产品质量进行详细研究，并制订合理的质量标准，以保证药品安全有效。
一、原料药质量研究原料药在确证化学结构或组份的基础上，应对该药品进行质量研究，并参照现行版《国家药品标准工作手册》制订质量标准，一些中国药典附录已有详细规定的常规测定方法，对方法本身可不作验证，但用于申报原料药测定的特殊注意事项应明确标明。
1．性状应分别记述药品的外观、嗅、味和一般稳定情况、溶解度以及有关物理常数。
1.1外观、色泽、形状、嗅、味。
在贮存期内发生的变化应予以研究记述，如遇光变色、易吸湿、风化等。
1.2溶解度溶解度是药品的一种物理性质，在一定程度上反映药品的纯度。
表示溶解度的术语应按照药典规定分极易溶解、易溶解、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。
试验法可参照中国药典2000年版二部附录。
一般用与该药品溶解特性密切相关、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的常用溶剂作试验，不必罗列过多。
1.3熔点已知结构的化学原料药，熔点是重要的物理常数之一，利用熔点或熔矩数据，可以鉴别和检查该药品的纯杂程度。
测定原料药的熔点常用中国药典附录第一法。
适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化，其初熔与全熔易于判断的品种。
应详细记录初熔与全熔时的温度，并应在规定范围内。
化学药品的熔点范围一般为3℃-4℃，熔矩一般不超过2℃，不宜过宽。
对熔融时同时分解的药品，要记录熔融时的现象，如变色，产生气泡等。
通常当供试品开始局部液化，毛细管中出现液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度。
有时固相消失不明显，则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度。
对某些药品无法分辨初熔与全熔现象时，可以记录其发生突变（如气泡很快上升，颜色明显变深）时的温度，作为熔融分解温度。
原料药质量标准制定指导原则
药品质量研究与质量标准的制定，是新药研究的主要内容之一，研究开发新药，必须对产品质量进行详细研究，并制订合理的质量标准，以保证药品安全有效。
一、原料药质量研究原料药在确证化学结构或组份的基础上，应对该药品进行质量研究，并参照现行版《国家药品标准工作手册》制订质量标准，一些中国药典附录已有详细规定的常规测定方法，对方法本身可不作验证，但用于申报原料药测定的特殊注意事项应明确标明。
1．性状应分别记述药品的外观、嗅、味和一般稳定情况、溶解度以及有关物理常数。
1.1外观、色泽、形状、嗅、味。
在贮存期内发生的变化应予以研究记述，如遇光变色、易吸湿、风化等。
1.2溶解度溶解度是药品的一种物理性质，在一定程度上反映药品的纯度。
表示溶解度的术语应按照药典规定分极易溶解、易溶解、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。
试验法可参照中国药典2000年版二部附录。
一般用与该药品溶解特性密切相关、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的常用溶剂作试验，不必罗列过多。
1.3熔点已知结构的化学原料药，熔点是重要的物理常数之一，利用熔点或熔矩数据，可以鉴别和检查该药品的纯杂程度。
测定原料药的熔点常用中国药典附录第一法。
适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化，其初熔与全熔易于判断的品种。
应详细记录初熔与全熔时的温度，并应在规定范围内。
化学药品的熔点范围一般为3℃-4℃，熔矩一般不超过2℃，不宜过宽。
对熔融时同时分解的药品，要记录熔融时的现象，如变色，产生气泡等。
通常当供试品开始局部液化，毛细管中出现液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度。
有时固相消失不明显，则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度。
对某些药品无法分辨初熔与全熔现象时，可以记录其发生突变（如气泡很快上升，颜色明显变深）时的温度，作为熔融分解温度。
对熔点难以判断或熔融时同时分解的品种以及一、二类新药的熔点应用DSC热分析法予以说明。
(完整word版)新药研究指导原则汇总——总目录
新药研究指导原则汇总——总目录2010。
7。
23注释:1。
本汇总包括已经颁布和正在起草征求意见的化药、中药、天然药物及生物制品研究的指导原则、评审一般原则及技术标准/技术要求.2.每条指导原则的状态标注于指导原则标题后.[2005 颁布］表示该指导原则或者审评原则是2005年颁布的，[2008 化药］表示该化药技术标准/技术要求是2008年发行的。
3.红色字体的指导原则已经汇总整理到《指导原则具体内容.doc》里。
蓝色的尚未整理。
4.此目录和《指导原则具体内容.doc》里每条原则对应的编号一致.1.化药1.1临床前研究1.1。
1药学1。
1。
1.1化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则［2005颁布]1.1。
1.2化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则［2005 颁布] 1.1。
1。
3化学药物杂质研究技术指导原则［2005颁布］1。
1.1。
4化学药物残留溶剂研究技术指导原则[2005颁布］1。
1.1。
5化学药物稳定性研究技术指导原则［2005颁布]1.1。
1.6化学药物制剂研究技术指导原则 [2005颁布]1。
1.1.7化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则［2005颁布］1.1。
1。
8合成多肽药物药学研究技术指导原则［2007颁布]1。
11.9化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则[2007颁布]1.1.1。
10吸入制剂质量控制研究技术指导原则 [2007颁布］1。
1.1.11化学药品技术标准［2008化药]1.1。
1.12多组分生化药技术标准［2008化药］1。
1.1.13化药药品研究资料及图谱真实性问题判定标准[2008化药]1。
1.1。
14化学药品注射剂基本技术要求（试行）［2008化药］1。
1.1。
15多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）[2008化药］1。
1.2毒理学1。
1。
2。
1化学药物急性毒性试验技术指导原则[2005颁布］1。
1.2。
2化学药物长期毒性试验技术指导原则［2005颁布]1.1。
原料药结构确证
物单一晶体进行照射，记录衍射数据并经计 算即可获得有关药物晶型的相关信息，药物 的相对或绝对构型以及与药物以结晶形式存 在的水/溶剂及含量等一系列信息。值得注意 的是普通的单晶X-衍射不能区分对映体，仅 能推导出在空间的相对位置和药物的相对构 型。
手性药物的结构确证
圆二色谱（CD ）：光学活性物质（药物）
一般药物的结构确证
紫外吸收光谱（UV）：发色团、助色团及初步的连
接方式等信息，对药物的鉴别有指导意义。 红外吸收光谱（IR）：化学键、官能团及其初步的 连接方式。 1.固态药物：压片法、糊状法、薄膜法。液态 药物液膜法测试，气态药物采用气体池测定。 2. 多晶型药物在研磨和压片过程中，其晶型也 可能发生变化，此时可改用糊法测定。盐酸盐药物 在采用KBr压片时可能会发生离子交换现象。
一般药物的结构确证
核磁共振（NMR）：某些元素在分子中的类型、数
目、相互连接方式、周围化学环境、甚至空间排列 等信息，进而推测出化合物相应官能团的连接状况 及其初步的结构。常用的有氢核磁共振谱（1HNMR）和碳核磁共振谱（13C-NMR）等。 溶剂峰或部分溶剂中的溶剂化水峰可能会对药物 部分信号有干扰作用，因此选择适宜的溶剂或采用 适宜的方法，以使药物所有信号得到充分显示，对 药物结构解析有重要意义。
其他具有特殊结构药物的结构确证
对于结构中含有金属离子以及P、F等元素的药物，
进行相应金属原子吸收测定以及F、P等元素的测定 结果，对其结构确证有重要意义。 原子发射光谱法、原子吸收分光光度法：元素定性、 定量分析的方法。对于含有多种金属离子的药物以 及中草药中无机微量元素的含量分析常用这些方法 测定。 络合金属离子存在方式的检测：对于分子中含有顺 磁性金属离子的药物，常用的核磁共振（NMR）方 法不能得到金属离子在药物中存在方式的确切信息， 可采用单晶X-衍射方法进行检测。
化学药物原料药制备 结构确证研究技术指导原则
指导原则编号：【H】G P H2-1化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则（第二稿）二ΟΟ四年三月二十日目 录一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则 ¨¨¨¨¨¨3（一）、概述 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨ 3 （二）、原料药制备研究的一般过程¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨ ４ （三）、原料药制备研究的一般内容¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨ ５1、工艺的选择 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨５2、起始原料、试剂的要求 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨６3、工艺数据的积累 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨７4、中间体的研究及质量控制 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨８5、工艺的优化与中试放大¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨106、杂质的分析¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨117、“三废”处理 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨ 128、工艺的综合分析¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨12 （四）、名词解释¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨ 12 （五）、参考文献 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨13 （六）、起草说明 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨13 （七）、附件 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨20 二、化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则¨¨¨¨21 （一）、概述 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨21 （二）、原料药结构确证研究的一般过程 ¨¨¨¨¨¨¨¨21 （三）、原料药结构确研究的基本内容 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨231、研究方案的制订¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨222、测试样品的要求¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨263、结构确证一般内容¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨264、参考文献和对照品对结构确证的意义¨¨¨¨¨¨¨¨¨345、综合解析¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨356、药物的命名、结构式及理化常数¨¨¨¨¨¨¨¨36 （四）、名词解释 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨37 （五）、参考文献 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨38 （六）、起草说明 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨38 三、著者 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨42一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则（一）、概述原料药的制备是药物研究和开发的基础，是药物研发的起始阶段，其主要目的是为药物研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究提供合格的原料药，为质量研究提供详细的信息，通过对工艺全过程的控制保证生产工艺的稳定、可行，为上市药品的生产提供符合要求的原料药。
原料药质量标准制定指导原则
???? 鉴别试验应说明反应原理，特别在研究结构相似的系列药品时，应注意与可能存在的结构相似化合物的区别，并要实验验证。对光学异构体药品的鉴别，应具有专属性。
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???? 对一些特殊品种用以上三类方法尚不能鉴别确证时，可用其他方法，如用X射线粉末衍射鉴别矿物药等。
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???? 3．检查 检查项目应考虑有效性、纯度要求和安全性三方面。药品按既定工艺生产和正常贮藏过程可能产生需要控制的杂质，因此要经质量研究，结合实际制订能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品安全有效。
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???? 4．含量测定 凡用理化方法测定药品含量的称“含量测定”，凡以生物学方法或酶化学方法测定药品效价的，称为“效价测定”。
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???? 化学原料药品的含量测定是评价药品质量的主要指标之一，因此要考虑测定结果的重复性与精密度。原料药要求纯度高，限度严格。如果杂质可严格控制，则可着重于测定方法的准确性。一般首选容量分析法。在方法叙述中要强调供试品取样量应满足滴定精度的要求；滴定终点应明确；为了排除因加入试剂对测定的影响，可采用空白试验校正；方法中应有计算用的每1ml滴定液相当待测物的换算因子，也可考虑用仪器方法确定终点。测定方法中应依次准确叙述每一操作步骤，统一采用中国药典用术语，并尽可能采用附录中收载的各种试剂、试液、缓冲液、指示液、滴定液等。如必须另法配制或操作要特别注意时，应在方法中说明。一、二类新药，应列出滴定曲线，指示剂终点变色依据。
????
???? 有关物质检查通常采用色谱法，可根据有关物质的性质选用专属性好，灵敏度高的薄层色谱、高效液相色谱、气相色谱法等，有时也可采用呈色反应等方法。
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原料药质量标准制定指导原则
药品质量研究与质量标准的制定，是新药研究的主要内容之一，研究开发新药，必须对产品质量进行详细研究，并制订合理的质量标准，以保证药品安全有效。
一、原料药质量研究原料药在确证化学结构或组份的基础上，应对该药品进行质量研究，并参照现行版《国家药品标准工作手册》制订质量标准，一些中国药典附录已有详细规定的常规测定方法，对方法本身可不作验证，但用于申报原料药测定的特殊注意事项应明确标明。
1．性状应分别记述药品的外观、嗅、味和一般稳定情况、溶解度以及有关物理常数。
1.1外观、色泽、形状、嗅、味。
在贮存期内发生的变化应予以研究记述，如遇光变色、易吸湿、风化等。
1.2溶解度溶解度是药品的一种物理性质，在一定程度上反映药品的纯度。
表示溶解度的术语应按照药典规定分极易溶解、易溶解、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。
试验法可参照中国药典2000年版二部附录。
一般用与该药品溶解特性密切相关、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的常用溶剂作试验，不必罗列过多。
1.3熔点已知结构的化学原料药，熔点是重要的物理常数之一，利用熔点或熔矩数据，可以鉴别和检查该药品的纯杂程度。
测定原料药的熔点常用中国药典附录第一法。
适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化，其初熔与全熔易于判断的品种。
应详细记录初熔与全熔时的温度，并应在规定范围内。
化学药品的熔点范围一般为3℃-4℃，熔矩一般不超过2℃，不宜过宽。
对熔融时同时分解的药品，要记录熔融时的现象，如变色，产生气泡等。
通常当供试品开始局部液化，毛细管中出现液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度。
有时固相消失不明显，则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度。
对某些药品无法分辨初熔与全熔现象时，可以记录其发生突变（如气泡很快上升，颜色明显变深）时的温度，作为熔融分解温度。
对熔点难以判断或熔融时同时分解的品种以及一、二类新药的熔点应用DSC热分析法予以说明。
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原料药结构确证研究指导原则（讨论稿）一．前言凡合成、半合成药物，天然物中提取的单体，以及药物组分中的主要组分，均应确证其化学结构（包括构型）。
确证结构的方法，主要采用波谱分析方法，包括IR、UV、NMR、MS，结合经典的理化分析和元素分析。
需要时还应增加其它方法，如差热分析、热重分析、粉末X-射线衍射等。
手性药物的构型确证，可采用单晶X-射线衍射、旋光光谱（ORD）、圆二色谱（CD），以及化学方法。
基本原则是，提供充分的试验数据和图谱，正确进行解析，能够确凿证明药物分子的结构。
1．单体：详细解析各波谱数据与结构的关系，推断其化学结构，结合理化分析、元素分析和其它试验结果和数据进行综合论证，得出确证其化学结构的结论。
不同来源的单体根据具体情况可选择合适的确证方法，但均以所提供的资料能够充分证实化学结构为原则。
2．组分：可分为下列两种情况（1）少组分：即从天然物中提取或生物合成的含有2—4个组分的混合物。
一般应将药效成分分离出单体，按单体化合物要求确证其结构，提供其理化试验数据。
（2）多组分：应确证其主要药效成分的结构及其它组分的化学类型。
确定影响药效和毒性的主要组分，提供有关检测数据及含量。
抗生素类各组分的比例要求按“新药审批办法”附件一之说明6中的要求办理。
从天然物中提取的含有2—4个组分（少组分）及多组分新药，原则上应使用经典的提取方法或其它分离技术，如制备色谱（TLC，HPLC），分离得到主要药效成分单体，按单体项目要求进行化学结构确证。
在组分多，含量少，难于得到单体时，可使用联机分析技术，如气相色谱一质谱联用（GC—MS），液相色谱—质谱联用（LC—MS），气相色谱—付利叶红外联用（GC—FTIR），质谱—质谱联用（MS—MS），辅助组分结构的验证及定量分析，但仅此不能作为结构确证的完全和充分的依据。
3．测试样品和对照品：测试样品必须是申报资料中所用生产工艺所得，按申报资料中精制方法精制。
纯度要求>99%，纯度检测按规定方法。
应说明精制方法、样品纯度和纯度检测方法，附有关图谱和数据。
对照品指申报药物为已知结构药物时，从有合法生产资格的非申报单位得到的符合法定标准的原料药样品，应提供对照品来源的合法证明、批号、提取精制方法、纯度、纯度检测方法及相关图谱。
如原料药对照品系从制剂中提取精制，应保证在提取精制过程中药物化学结构未发生改变，此种对照品不能作为晶型测定和与晶型有关的其它图谱（如IR、粉末X—衍射）和理化性质（如熔点、差热分析、热重分析）检测的对照依据。
对照品和测试样品应在同一仪器上采用相同条件测试。
4．各项确证结构工作均应附原始数据和图谱。
附图应为原图的复印件或照片，不得用手工描绘的图谱和对原件有涂改。
图谱及图谱上的标记、数据应清晰，并有完整的检测日期、各项参数、测试条件、仪器型号及样品编号等记录。
5．各项检测数据应按规定列表说明，注明其顺序。
有对照品的应将测试品和对照品同一波谱的数据在一个表中对比列出。
如有可作参照的文献数据，也可列在同一表中。
质谱应附离子裂解图。
二、不同类别新药结构确证1．一类新药：一类新药按全新化学单体要求确证结构。
应提供充分的试验图谱和数据，完成必要的各项测试，按新化合物要求进行图谱解析和综合解析。
如有文献资料，可提供作参考，但不能作为对照，即仅根据与文献数据相符不能作出结构相符的结论。
2．二类、四类新药：二类、四类新药指已知化学结构的药物。
可以使用对照品。
原则上对确证结构的各项资料和图谱数据的要求可比一类新药简略一些。
当有合格对照品时，提供测试样品和对照品在完全相同条件和同一仪器上测得的各项图谱和数据，完成了所需的各项目测试，二者完全相同，并对重要的波谱讯号和测试数据进行了正确解析，即可得出二者化学结构一致的结论。
如有文献资料的详细数据和图谱，也可作为参照，但需在与文献资料相同的条件下进行测试。
并要对文献提供的图谱和数据的可靠性进行分析。
同时要求详尽的图谱解析和综合解析。
既无对照品，又无详细文献资料，原则上应按一类新药要求进行结构确证。
三．不同化学结构特征的新药结构确证1．手性药物：除已述各项分子化学结构确证工作外，要求提供相应图谱和（或）数据，以证明测试样品是单一光活体或立体异构体混和物，以及混合物的组成情况和比例。
不管是单一光活体或立体异构体混合物，均应测定比旋度。
单一光活体应确证其绝对构型，首选方法是单晶X—射线衍射（SXRD）。
也可选用其它合适方法，如旋光光谱（ORD），圆二色谱（CD）以及化学方法。
已知的起始原料构型和化学合成方法的立体选择性也可以作为证据。
外消旋体或立体异构混合物。
当分子中有多个手性中心（手性轴、手性平面）时，也应确证各组分构型（或相对构型），并测定各立体异构体的比例。
如已有实验证据或文献报告显示不同立体异构在药效、药代或毒理等方面有明显不同或有相互作用，混合物中各组分的构型确证和比例测定应严格要求和提供充分的图谱、数据。
2．不含金属元素的有机盐类或复合物如果药品有效部位是有机酸或碱，为了药用而制成盐或复合物，而盐或复合物的某些波谱测定有困难或不易说明结构，可测定其酸根或碱基的波谱，结合其它试验项目进行结构确证。
如生物碱类的无机酸（如盐酸、磷酸）盐或简单有机酸（如酒石酸、枸橼酸等）盐，可采用成盐前的游离碱基进行波谱测定和解析，确证碱基结构后，再经确证成盐情况，最终确证药物结构。
如能同时提供成盐前的碱（或酸）及盐的两套波谱和试验数据，是对结构确证更充分和有力的证据。
3．金属盐类和络合物除通常要求的各项测试外，还应提供确证分子中金属元素存在和含量的有关图谱和分析数据，以确证分子式。
不适于或不能测试金属盐本身的项目，可以用成盐前的酸分子或配位体相应测试代替。
4．半合成化合物分子母核的结构为已知并在合成过程中未发生改变的，可适当简化对母核部分结构的确证工作。
重点在新的和发生改变的侧链和取代的结构确证，但必须提供证据证明原分子母核结构在半合成全过程中未发生改变，可以结合原料结构和合成路线进行论证和说明。
如涉及构型确证，可以按上述同样原则处理，即母核手性中心构型没有改变时，重点在于侧链和取代基中新引入手性中心的构型确定。
5．放射性药物放射性新药的结构确证，按“新药审批办法”附件一中“放射性新药申报资料项目及说明”第二部分“药学资料”第六项“确证化学结构或组分的试验资料及文献资料”要求办理。
除对分子中放射性核素的测试和确证外，也应提供确证分子结构的其它波谱和测试项目数据。
6．生化药品生化药品的结构确证，可参照《生化药药学研究指导原则》的相关内容执行。
四、申报资料包括内容新药结构测定申报资料须包括的内容及排列顺序如下：（原始图谱、证明文件、测试结果原始记录的复印件，作为附件附后，各项仪器测试均应说明仪器和测试条件）。
药品名称（中文）：结构式：分子式及分子量：化学名：中文名英文名测试样品和对照品：来源、批号、精制方法、纯度、纯度测定方法、对照品来源的合法证明。
理化性质：熔点、溶解度、比旋度等。
元素分析：结果数据表和说明红外吸收光谱：数据表及解析紫外吸收光谱：数据表及解析核磁共振1H谱：注明质子顺序编号的结构式、数据表及解析核磁共振13C谱：注明C原子顺序编号的结构式、数据表及解析其它元素核磁共振谱（19F、31P等）：数据表及解析质谱：数据表离解图解析如有其它分析项目可以顺序后列，如：单晶X—射线衍射（SXRD）粉末X—射线衍射旋光光谱（ORD）圆二色谱（CD）化学基团分析差热分析热重分析测定构型的化学方法综合解析及结论主要参考文献五、对各项波谱和测试具体要求：1．红外吸收光谱（IR）（1）仪器的校正和检定：按中国药典规定，在4000-400cm-1区间录制聚苯乙烯薄膜（厚度约为0.05mn）的红外光谱，对仪器的波数和分辨率进行检定，并报告校正结果或附实测聚苯乙烯膜的红外光谱图。
（2）供试品的制备：一般情况下首选压片法（溴化钾片），为避免压片时可能发生的离子交换现象，凡新药是盐酸盐的应比较氯化钾压片法和溴化钾压片法的测定结果。
如两法测定结果一致，则仍采用溴化钾压片法，否则应采用氯化钾压片法。
为补偿抵销KBr或KCL中可能存在的干扰吸收，参比光路中应放置用同法压制的溴化钾或氯化钾空白片。
液体样品可用液膜法测定。
有些药物在研磨和压片过程中，其晶型可能发生变化，且此种变化难以完全重复，此时可改用糊法测定，但糊法由于使用的液体石蜡类物质本身具有吸收。
例如石蜡在3000-2800、1462、1376及719cm-1处有较强吸收，氟碳在1640-1510、1200-1140、1010-760cm-1有吸收。
故解析时应予注意。
对于其它的试样制备技术，如衰减全反射法（ATR）一般不作推荐，但必要时可说明原因而使用。
（3）制图要求：基线一般控制在90%透光率以上，供试品取量一般控制在使其最强吸收峰在10%透光率以下，但不得载止。
对照品的图谱同。
（4）图谱解析：尽可能归属每一官能团的特征谱及相关谱带，几何构型与立体构象信息亦应有一定解析，合成过程中与特定基团的变化（如酯化、成盐等）相对应的特征谱带的改变更应解析，但一些似是而非的解析则应予避免。
2．紫外一可见吸收光谱（UV-VIS）（1）仪器的校正和检定：仪器应按中国药典规定进行波长校正，并报告测定数据。
（2）供试品的制备：通常选择一种易溶的中性溶剂（如水、乙醇或其它适宜的有机溶剂）配成适宜浓度的样品溶液录制UV-VIS光谱。
对于发色团上存在酸性或碱性基团的化合物，为获得较多的结构信息，可增加用0.1Mol/L的HCL水溶液或0.1Mol/L的NaOH水溶液作溶剂，依法测定，以观察吸收带的移动情况。
对特殊难以制备溶液的情况，可以说明原因。
（3）制图要求：光谱图应录制紫外可见区的全部吸收峰，不得有遗漏亦不得有载止峰，最强峰的吸收度不得高于1.0。
必要时可分段以不同浓度试样溶液录制图谱。
样品因无特定发色团，在紫外可见区无吸收时，可说明情况免报图谱。
（4）摩尔吸收系数：为供结构解析，应按照中国药典的规定，在适宜的条件下测定供试液的吸收度，并精确计算摩尔吸收系数。
（5）应对主要吸收谱带进行归属，如K带、R带、E带、B带等。
3．核磁共振谱（NMR）（1）仪器要求：应使用200MHz以上高分辨NMR仪。
对某些结构复杂的化合物，当图谱不能满足要求时，应使用更高性能的仪器。
（2）对各项测试条件应有明确、详尽的说明，如仪器型号、规格、溶剂、内标。
（3）申报之NMR图谱，通常应有1H谱和13C谱，如分子中含F、P，应提供相应的19F、31P谱，如分子中含活泼氢，应提供氘交换后的1H谱。
（4）复杂结构化合物，当一般的1H和13C谱不能对每个质子和碳原子明确归属时，或图谱峰过于拥挤，对解析结果有所疑问，应考虑采用合适的其它技术确证，如1H谱中的各种去偶谱，H—Hcosy，以及局部图形放大，13C谱中的Dept谱，以及H—C cosy。