对美国FDA推出的两个仿制药研发模板(原料药+制剂)的解读与点评
美国仿制药申报要求和最新案例分析-FDA对药物杂质的控制要求
确定降解产物-原料药和制剂的稳定性试验
• 长期（25 ℃±2 ℃、相对湿度60% ±5%、至少12个月）稳定性试验 • 加速（ 40 ℃±2 ℃、相对湿度75% ±5%、至少6个月）稳定性试验 • 分析研究收集到的稳定性测试数据（Stability Data）也是确定降解产物的重
要依据之一。一般测定不同时间样品的HPLC图谱并进行比较分析，并与长期 保留制剂样品的测定结果进行比较。 • 在强制降解试验研究过程中注意观察样品外观性状、原料药含量等变化，并 与杂质检查结果相互印证。 • 原料药和杂质的分离和检测：将可能的中间体和副产物作为杂质进行柱效、 流动相及流动相比例、波长和分离度等方法学的研究。 • 待方法建立成熟后，根据中间体和副产物的安全性和获得杂质标样的难易程 度，决定是否定为已知杂质。 • 如果杂质标样难以得到，且比较安全，可考虑采用杂质校正因子加上相对保 留时间的方法，或采用杂质相对保留时间加上自身对照的方法，对该杂质进 行定量分析。 • 如果得不到该杂质样品作为标样，对于有紫外吸收的样品可以用二极管阵列 检测器，考察未精制的粗品，并对比已精制过的样品，确定粗品种各成分的 分离度和样品中可能杂质的检测波长。方法确立后，可采用自身对照方法或 面积归一化法控制杂质。
国家食品药品监督管理局培训中心高级培训班
“美国仿制药申报最新要求和案例分析”
FDA对药物杂质的控制要求
Dr.George Ma
马小波博士
Toronto, CANADA
多伦多市，加拿大
FDA对药物杂质的控制要求：Contents 目 录
• 原料药与成品药中的有机杂质 • 有机杂质来源和控制 • 有机杂质控制限度的论证 • 案例分析：杂质控制限度的设置和论证 • 练习-杂质控制限度的设置和论证 • 原料药与成品药中的残留溶剂 • 残留溶剂的指导原则和控制限额的建立 • 案例分析：如何建立残留溶剂控制限额 • 具有基因毒性杂质的控制 • 练习-残留溶剂控制限额的建立和论证
仿制药generic-drug
为了大家能更好的加以理解美国医师协会提出的仿制药替代品牌药的临床用药指南建议，我们很有必要先了解一下什么是品牌药（Brand drugs）和仿制药（generic drugs）。
美国的制药工业根据类型可以分为两大类: 品牌药（Brand drugs）和仿制药（generic drugs）。
品牌药行业通常规模庞大, 其品牌深入人心, 企业年销售额动辙几十亿几百亿美元. 国人所熟悉的美国制药企业, 诸如辉瑞(Pfizer), 默克(Merck)等均属此类. 与此同时, 对于美国制药业的另一分枝, 仿制药行业, 大家可能并不熟悉。
美国的仿制药行业在销售额上与品牌药行业不可同日而语, 但市场仍很可观。
2003年美国仿制药行业的冠军TEVA, 其年度收入亦将近二十亿美元。
值得提醒的一点是仿制药并非假药, 所谓的仿制是指模仿业已存在的品牌药, 仿制药在药学指标和治疗效果上与品牌药是完全等价的。
仿制药与品牌药不同之处在于仿制药通常以其有效成分的化学名命名。
就美国市场而言, 仿制药一般在品牌药的专利保护失效后才可以进入市场, 其售价也远远低于品牌药。
需要格外强调的是, 仿制药受到与品牌药同样严格的政府规范和监督。
美国联邦食品药品署(FDA)专门设有仿制药办公室(Office of Generic Drugs)对其进行统筹管理。
仿制药进入消费者市场的过程与品牌药有所不同，品牌药通常通过相当数量的销售代表向医生进行游说, 以期提高处方数量, 扩大市场份额。
仿制药通常没有销售代表. 其销售方式是通过与若干大型全美连锁药店达成长期协议, 所有产品均直接由连锁药店分销零售。
这些药店的药剂师在收到品牌药的处方后, 如果有相对应的仿制药, 大多数情况下直接用仿制药替换。
由此可见，临床一线医生通常情况下给患者推荐的是价格更高的品牌药而不是价格低廉药效相同的仿制药。
美国的国家政策是否支持仿制药呢？答案是肯定的! 仿制药行业是受到美国国家政策和相关法律法规保护的。
药品监管中的药品仿制与原研药评价
药品监管中的药品仿制与原研药评价随着科技的发展和医疗技术的提升，药品市场的竞争日益激烈。
在药品监管中，药品仿制与原研药评价是一个重要的议题。
本文将探讨药品仿制与原研药的概念、评价标准以及相关政策和管理措施。
一、药品仿制与原研药的概念1. 药品仿制的定义药品仿制是指在原研药专利保护期限届满后，其他企业可以依据原研药的配方和工艺，生产相同质量和疗效的仿制药。
仿制药与原研药在药理作用、药效、剂型等方面基本相同。
2. 原研药的定义原研药是指新药的研发创新者，经过研发和临床试验，获得药品注册批准，并且在市场上建立了相应的知名度和口碑。
二、药品仿制与原研药评价标准1. 质量评价仿制药与原研药的质量评价是药品监管中的核心要求。
质量评价包括药品的成分、纯度、稳定性等方面的比较和检测。
2. 疗效评价药品的疗效评价是确定其在临床应用中的疗效和安全性的关键步骤。
疗效评价涉及到药物的药理作用、临床试验和治疗效果的比较。
3. 安全性评价药品的安全性评价是确保患者在使用药物过程中不产生严重的不良反应和副作用的重要指标。
安全性评价包括药物的毒理学研究和不良反应监测。
三、药品仿制与原研药的政策和管理措施1. 知识产权保护药品仿制与原研药评价的前提是保护原研药的知识产权。
相关政策和法律规定了原研药的专利保护期限，仿制药在这个期限届满后方可上市销售。
2. 监督执法措施为了确保仿制药的质量和疗效与原研药相当，监管部门加强了对仿制药的监督执法力度。
对仿制药的生产企业进行定期的质量检查和监察，确保符合相关的生产标准。
3. 市场准入管理为了有效控制仿制药的生产和销售，相关政策规定仿制药需要通过严格的审批程序才能进入市场。
准入管理包括对仿制药企业的资质、生产工艺和质量控制体系的审核和认证。
四、结论药品仿制与原研药评价是药品监管工作中的重要环节。
通过对仿制药与原研药的质量、疗效和安全性进行评价，确保患者在用药过程中获得真实有效的药物治疗。
相关政策和管理措施的实施，有助于促进药品市场健康发展，保障公众的用药安全。
对美国FDA推出的两个仿制药研发模板(原料药 制剂)的解读与点评(DOC)
对美国FDA推荐的两个仿制药研发模板（原料药+制剂）解读与点评——暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略谢沐风（上海市食品药品检验所上海张衡路1500号201203）摘要：美国食品药品监督管理局属下的药品审评中心内的仿制药审评办公室于2006年推出了两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂。
作者通过解读和厘清其中的杂质控制策略，为我们提供了一条科学理性、准确客观的杂质研究思路。
关键词：FDA 仿制药研发模板杂质控制策略解读自2013年11月和2015年5月在《中国医药工业杂志》相继发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见[1]”和“再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见[2]”文章后，收到大量同仁来电来函。
在讨论交流“什么是客观科学的仿制药杂质研究思路”和“应如何正确理性地制订仿制药杂质控制策略”时，本人想到：美国食品药品监督管理局(FDA)属下的药品审评中心(CDER)内的仿制药审评办公室(OGD)于2006年推出的两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂[3]。
两模板十分经典、历经9年未有大的调整和更改。
经过细致阅读和理解，此两模板中阐述的杂质研究与控制策略与本人文章中所述同出一辙、相辅相成。
由此，想到撰写一篇读书心得，力争通过具体案例让众人能更精准地、更科学地认知与接受这些观点。
1. 缓控释制剂该模板很像目前国内的三类仿制药研发情形，即没有可参照的、公开的质量标准。
只能通过测定原研制剂样品结果来推断。
1.1 杂质来源与特性表1 杂质来源与特性1.2 杂质测定结果汇总与解析表2 杂质测定结果汇总与解析341.3 对上表的注解1) 应为0天样品。
2) 猜测此处原文有误、应为“所有样品测定结果≤0.4%”。
3) 较原料药0.07%增加了0.02%、波动范围在≤0.03%以内则可按“无变化”处理。
4) 根据主成分每日最大摄入量为64mg，遵循ICH规定，原料药鉴定限和质控限分别对应0.10%和0.15%；制剂鉴定限对应0.2%。
FDA复方制剂非临床安全性评价指导原则介绍
FDA复方制剂非临床安全性评价指导原则介绍审评五部王海学彭健复方制剂是药品研发和评价中的常见品种类型。
随着单组分药物研发成本和筛选难度的不断增加，以及临床联合用药治疗方案的不断优化，复方制剂又成为药物研发的热点。
FDA近年来批准上市的很多新药是复方制剂，主要用于临床上需经常采用联合用药治疗的疾病。
复方制剂研发的目的多是希望提高疗效和/或降低单药的某些不良反应，因此在其非临床研究中应重点比较单药和复方制剂在药效学和安全性方面的可能变化。
在非临床安全性研究评价中，应重点分析复方制剂中单药间可能的相互作用，进而根据这些相互作用可能带来的安全性问题进行相应的非临床安全性研究。
美国FDA于2005年2月刚发布了供企业参考的复方制剂非临床安全性评价的指导原则草案[Guidance for Industry：Nonclinical Safety Evaluation of Drug Combinations，2005]，WHO也在2004年发布过相关指导原则[Guidelines for Registration of Fixed Dose Combination Medicinal Products, 2004]。
本文参考FDA指导原则草案，对复方制剂非临床安全性评价中的考虑要点，如组方类型、单药间可能的相互作用、附加试验研究等进行介绍，以期对我国复方制剂的非临床安全性研究和评价提供一些技术思路，供大家参考。
复方制剂中的组方药物有三种类型：1）均为已上市药物；2）一种或一种以上为新化合物，另一种或一种以上为已上市药物；3）两种或两种以上均为新化合物。
不同类型复方制剂的非临床研究考虑的侧重点可能不同。
FDA评价联合用药非临床研究时主要关注合用后的特点：如合用的毒理学、药代动力学、治疗适应症和用药人群等。
本文将对以上三种不同类型复方制剂分别进行介绍。
I. 两种或两种以上已上市药物组成复方制剂的非临床安全性评价对于由两种或两种以上已上市药物组成的复方制剂，一般认为单药会有充分的临床或非临床信息，但应比较单药与复方制剂的适应症是否相同。
美国仿制药申报常见缺陷解读（一）：原料药部分
美国仿制药申报常见缺陷解读（一）：原料药部分美国仿制药申报简称为ANDA申报。
对于意图进入美国医药市场的中国企业，这是一个相对方便快捷的途径。
Atoka Srinivasan 和Robert Iser发表了《Common Deficiencies in Abbreviated New Drug Applications》，介绍了美国仿制药申报的常见缺陷。
在得到原作者书面授权后，笔者进行了翻译和适当的解读。
ANDA申报与原料药相关的缺陷举例：1.和原料药相关的DMF存在缺陷，已通知DMF持有者，请在DMF持有者回应了所有的缺陷问题后，再回复FDA。
2. ANDA申报资料的一般属性项(S.1)下未包括所有相关信息。
请提供原料药的引湿性、pH、溶解度和熔点等信息。
3.请修订特性项目(S.3)以包含全部IUPAC名称、结构，以及按照工艺相关和/或降解产物的杂质分类情况。
4.请按照ICHQ3A关于新原料药杂质指南所推荐应考虑的最大日剂量（MDD）来提高特定杂质的限度或提供设定现有限度的合理性。
5.请按照ICH Q3A指南推荐的根据最大日剂量（MDD）来修订未知杂质限度。
所观察到的杂质高于推荐的鉴定限度应进行鉴定，高于推荐的确认限度应进行适宜的确认。
6.残留溶剂标准应与DMF持有者的限度一致，因为它们是工艺相关杂质。
请咨询你的DMF持有者并相应地修订你的标准。
7.请咨询你的DMF持有者以确保所有的潜在工艺杂质（如：金属催化剂或试剂）已在建议的标准中被包含或被控制。
8.请增加粒径分布全范围的合理标准，或者提供粒径大小对于生产工艺和制剂性能不是关键性的合理理由。
9.根据文献，可能存在多晶型，请提供所用的晶型并增加适宜控制，以确保原料药的一致性。
10.请在原料药标准中增加水分的适宜检测方法和合理的标准。
11.请增加你的原料中对应离子的定量控制。
12.根据原料药的手性属性，请包含有关对映体和非对映体的控制。
13．鉴于原料药的手性属性，请包含手性鉴别方法。
从质量源于设计看欧美药政机构对发酵源原料药的药品主文件审评
摘要药品生产的供应链全球化正在变得越来越复杂，药品质量和安全性风险相应的也在急剧增加。
越来越多的关注和资源都在不断的集中于确保物料的安全性、真实性和完整性。
原料药作为药品中的主要活性组分，正在受到越来越严格的控制。
然而，在原料药当中，发酵来源的原料药因其复杂的发酵源杂质组成一直是生产企业质量控制和药政机构文件审评的难点。
欧洲药品管理局近期发布的指南《抗生素中相关杂质的质量标准设定》[1]正式版为这类原料药的质量控制提供了法规依据，填补了现行法规的空白。
人用药品注册技术要求国际协调委员会发布的指南《Q11原料药的研发与生产》[2]为企业从质量源于设计角度理解原料药的研发、生产和注册文件编写提供了指导。
深入的研读这类指南以及现有的药品主文件将会对今后此类原料药的文件编写提供具有实际操作意义的帮助。
和合成工艺相比，发酵工艺更加易变和不受控。
因此，工艺中存在发酵步骤的原料药其杂质属性也更加复杂和难以预测。
ICH Q3A[3]、Q3C[4]、VICH GL10[5]和GL11[6]等指南对原料药中杂质的含量和界定的申报提供了指导，但是这些指南明确指出其不涵盖发酵和半合成产品。
欧洲药典通则《2034》[7]章节也针对原料药中杂质的含量和界定的申报提供了类似的依据，但是同样声明其不适用于上述类型的产品。
本文从近期欧洲药品管理局发布的指南《抗生素中相关杂质的质量标准设定》入手，结合近两年国际主流药政机构发布的其他指南以及近期通过官方审评的药品主文件及其审评意见，从质量源于设计的角度对官方审评特点进行探究, 为国内企业的药品主文件编写提供较为科学的、切合实际的指导。
关键词：药物主文件；原料药；质量源于设计；风险QbD-Based DMF Reviewing Aspects of EU and US Agencies forFermentation-Derived Drug SubstancesThe supply chain of drug production grows increasingly complex, and the risks to drug quality and safety correspondingly proliferate, more attention and resources are being focused on securing the materials and assuring their authenticity and integrity as they make their way through the supply chain. As the major active substance of drug product, APIs are monitored more and more strictly. However, there is one type of fermentation-derived active substances which have complex impurities components and are always the black spots for both quality controlling of manufacturer and DMF reviewing of agencies. The final Guideline on Setting Specifications for Related Impurities, recently issued by EMA provide basis for their quality control and filled the guides’ bank. ICH released Q11 Development and Manufacture of Drug Substances, which help the manufacturer to understand the development, manufacturing and regulatory submission of API from QbD aspects. It is necessary to deeply understand these associated guides and submitted DMF/ASMF, which would give us practical help to compile documentation in future.Compared to synthesis process, fermentation processes are more variable and less controllable, so the impurity profile of an active substance whose manufacturing process involves fermentation may be more complex and less predictable. ICH Q3 and the VICH GL10/GL11 guidelines set thresholds for the identification, reporting and qualification of related impurities in active substances, however, these guidelines clearly indicate that fermentation products and their semi synthetic derivatives are excluded from the guide scope. The similar definitions for excluded substances are described in the Ph.Eur. general monograph 2034 ‘Substances for Pharmaceutical Use’.This paper focused on the guidelines issued recently by main regulatory organizations, based on the submitted DMF/ASMF and assessment opinions of agencies to them. It attempts to explore the review characteristics of agencies, further provide scientific and practical guidance to domestic manufacturer for DMF compiling.Keywords: Drug Master Files, DMF, API, QbD，Risk Assessment目录第1章综述 (1)第2章发酵源原料药的特性 (4)2.1 从工艺角度看发酵源原料药的特性 (4)2.2 从质量标准角度看发酵源原料药的特性 (10)2.3 从药品主文件编写角度看发酵原料药的特性 (13)2.4 现行欧美法规对发酵源原料药的特殊要求 (13)第3章美国药监局对发酵源原料药的药品主文件审评 (16)3.1 美国药监局对药品主文件的技术要求和审评流程 (16)3.2 美国药监局对药品主文件审评新动向 (17)第4章欧洲药检局关于发酵源原料药的药品主文件审评 (20)4.1 欧洲官方对药品主文件的技术要求和审评流程 (20)4.2 欧洲官方对药品主文件文件审评新动向 (23)第5章从质量源于设计看发酵源原料药的药品主文件审评 (25)5.1 从质量源于设计看欧洲官方对发酵源原料药的药品主文件审评 (26)5.2 从质量源于设计看美国药监局对发酵源原料药的药品主文件审评 (27)5.3 从质量源于设计看欧洲药品质量理事会对原料药药品主文件的审评 (29)第6章结论与讨论 (33)第1章综述欧洲2012年6月30日，欧洲药品管理局(European Medicines Agency, 简称EMA) 发布了《抗生素中相关杂质的质量标准设定》。
美国仿制药生物等效性评价的意义及方法
万方数据
发、新药牛产工艺和剂型变换的过 程中，也发挥着非常重要的作用。 例如，新药开发的过程中，拟上市 药品在剂型和生产工艺＝上，都有可 能与临床试验Ｊ｜Ｊ药品有所区别。 这种区别町能源于生产厂家在由小 批量乍产扩大到大批量生产的过程 中，对药物剂型和生产工岂进行了 相应修改；或是新药产品被批准上 市后，生产厂家对其生产设备、生 产工艺、药物剂犁、原料质量标 准、原料来源、原料药的生产方法 等等，进行相应的改进，在这个过 程中，变更前产品必须与变更后产 品生物等效，以确保变更后产品的 安全性和有效性。
４８ ｌ中国处方药２００９１ Ｎ０８２
万方数据
间隔足够长的清洗期。清洗期的时 间长度一般定为药物活性成分的５ 个以卜的消除半衰期长度。有时有 些药物或其代谢物的消除半哀期很 长，难以按此设计方法实施，在此 情况下口ｒ以考虑按’Ｆ行设计进行， 但此法需要增加样本量。一般情况 下，给药方法推荐单剂量给药法， 原因是较之于多次给药，单剂量给 药对于药物进入人体吸收的过程更 为敏感。
对于全身作用类药物，其治疗 效果足药物是进入血液循环后产生 的，作片ｊ部位的药物浓度和血液中 药物浓度存在一定的比例关系，因 此可以通过测定血液循环中的药物 浓度来获得反映药物体内吸收速度 和稃度的主要药代动力学参数，问 接预测药物制剂的临床治疗效果， 以评价制剂的质量。药代动力学法 是目前公认的最佳方法。一般认 为，此法在准确度、精确度、 重 复度上最为良好。
生物等效性评价的试验方法
ＦＤＡ推荐的生物等效性试验方法 包括体内和体外的方法。按方法的 优先考虑程度从高到低排列如下：
（１）（ｊ）药代动力学法：测 量乍物样本（如全血，血浆，血 清，或其他生物样本） 中药物的 活性成份，或其代谢产物的浓度与 时间的火系； （ｉ ｉ）体外法：此种 方法具有已确克好的体内外相关关 系，可川于预测人体生物利用度的 相关数据； （２）人体体内法：测 量尿样样本中药物的活件成份，或 其代谢产物的浓度与时间的关系； （３）药效法：测量药物的活性成 份，或其代谢产物的即时药效与时
仿制药研发中的几个关键问题
当前位置：科学研究>>电子刊物>>电子刊物详细发布日期20140715栏目化药药物评价>>化药质量控制标题仿制药研发中的几个关键问题作者张哲峰部门化药药学二部正文内容仿制药（又称Generic Drug）是指与原研药（或称商品名药）在剂量、安全性和效力（strength）、质量、作用（performance）以及适应症（intended use）上相同的一种仿制品，又称通用名药、非专利药等。
仿制研发的目标是实现临床应用上仿制药与原研药的“可替代性”。
按照美国FDA的观点，能够获得批准的仿制药必须满足以下条件：和被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制产品的适应症、剂型、规格、给药途径一致；生物等效；质量符合相同的要求；生产的GMP标准和被仿制产品同样严格。
仿制药的上市，可以提供更加充足的临床供应，较大幅度地降低药价，缓解患者的经济负担，具有降低医疗支出、提高药品可及性、提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。
国外统计数据显示，随着仿制药上市数量的增加，药品价格最低将下降到原研药最初价格的9%左右。
尽管如此，仿制药与原研药的差异也须引起应有的关注并着力进行有效地控制。
仿制药只是复制了原研药主要成份的分子结构，而原研药生产中关键工艺步骤、关键试剂、生产工艺的“设计空间”或关键辅料的质量控制等属于企业核心机密内容，是仿制企业难以合法拷贝的，导致仿制药的杂质谱、释药行为等关键质量属性，在有些情况下难以与原研药完全一致；同时，相关法规也未规定仿制药中其他成份（辅料）的添加与原研药必须相同；在仿制药许可中，其生物利用度应具有原研药的±20%左右等。
这些因素导致仿制药的安全性有效性与原研药间的差异难以完全消除。
美国家庭医师学会曾在研究报告中用事实来表明原研药的疗效和安全性并不是仿制药可以完全可替代的，尤其是在治疗危急患者和危急疾病时更是需要高度关注。
美国仿制药审评模式及原料药质量审评概述
仿制 药 的质 量 ，另外也 简 单介绍 确 保仿 制药 质量 的其 它重 要环 节
仿 制 药和 原研 药 之 问有 无质 量
能 仅靠最 后 的测试 来提 高 ，而是 来
差 异 ，消 费 者 通 常 难 以辨 别 。例 如 ， 当从服用 原研 药换 为服 用仿 制 药后 ， 患者症状 的恶化 是 由于 潜在 的疾病 恶化 还 是因仿 制 药和原 研药 质 量不 同造成 的？ 有 时，发现 问题 是 出 自药 品的质量 时 ，一 切都 为时
能 够在 最大 限度 上被 合理 的设 计所
控 制 ，最后 的药 品测试 只 是用 于确
认产 品的质量 。
样 ，仿 制药 的质 量来 自于产 品的精
心 设计 ，生 产过程 的合 理控 制 ，药 品必 须在 符合 ｃ Ｍ 的 条件 下生产 。 ＧＰ
当 然 ，仿 制 药 的质 量 也 必 须 符 合
为他 们所 购 买和使 用 的药 品质量 确
众 来 审评简 化新 药 申请 以确定 仿制
药 和原 研 药有相 同 的质量 ，可 以上
进行 测试 时 ，其测 试 结果符 合标 准 限度 。质 量标 准 由生产 厂家 建议 ， Ｆ Ａ 后 审评 批 准 。所有 的上 市 药 Ｄ最 物必 须符 合质量 标准 。另外 ，如 果 生产 厂家 需要 更改质 量标 准 ，必须 事先通过Ｆ Ａ Ｄ 批准方 可实施 。 在 美 国 ，如 果 药 品生产 条件 不 符 合ｃ Ｍ 标 准 ，即使 药 品最后 能达 ＧＰ 到 所制 定 的质量 标准 ，这 些药 品仍 被认 为 是假 冒伪 劣产 品 。这 是 因为 如 果 药 品 厂 家 对 产 品 和 生 产 过 程 没 有 良好 的 设 计 和 严 格 的控 制 ， 并且 药 品的生 产条件 不 符合 ａ Ｍ 标 ＧＰ 准 ，即使 测试 的几十 粒药 片达 到质 量 标准， 并不意 味着 同 一批 生产 的 上 百万 药片 都 能达到 同样 的质 量标
美国生物仿制药法案解析及生物仿制药市场分析
美国生物仿制药新法案解析及生物仿制药市场分析一．美国生物仿制药新法案及其解析美国1984年通过的“药品价格竞争及专利补偿法案”（Drug Price and Patent Restoration Act)，又称Hatch—Waxman法案，为由美国联邦食品、药品和化妆品法（Federal Food,Drug and Cosmetic Act）管辖的仿制药进入市场提供了简化申请程序，方便仿制药在专利过期后快速进入市场。
仿制药主要是针对化学药，终于在2010年3月，美国奥巴马总统签署了医疗改革法案（Patient Protection and Affordable Care Act）。
此法案中一些条款制定了生物仿制药进入市场的简化申请途径，又称“生物仿制药途径”（Biosimilars Pathway)。
1.新法案具体规定首先，该法案定义“生物仿制”产品为与参照产品（如新药）“高度相似”的生物制品。
“（生物仿制产品和参照产品）即使在临床上非活性的组分可能有微小差别”，但“安全性、产品的纯度和效力在临床上并无有意义的差异”。
根据此法案，生物仿制药的申请人在新药获准销售的4年内不得向美国食品和药物管理局（USFDA)提交生物仿制药简化申请，而USFDA不可在创新药品获准销售的12年内批准生物仿制药简化申请，从而保证新药的市场独占期最少为12年。
其次，生物仿制药途径制定了一个新药生产商与仿制药申请人之间相互交换有关专利信息的机制。
根据Hatch—Waxman法案，新药的专利有效期和市场专营期都列在橙皮书上。
与Hatch—Waxman法案不同，生物仿制药途径所适用的药品不列在橙皮书上，而是要求生物仿制药申请人在收到USFDA接受申请之后20天内，向新药生产商提供一份申请的副本，并披露其生产流程。
这些资料对外保密，但必须提供给新药生产商的律师。
此外，如果新药生产商从第三方专利权人获取了生产新药的许可，而第三方专利权人保留了参与专利诉讼的权利，仿制药申请人则要向第三方专利权人提供同样的信息。
原研药与仿制药的差异详解演示文稿
第二十页，总共二十六页。
我国仿制药与原研药的一致性评价
• 2012 年1 月，国务院正式印发《国家药品安全“十二五”规划》指 出“十二五”期间要大幅提高药品标准和药品质量，包括仿制药的质 量。
2013年2月16日，国家食品药品监督管理局正式颁布《仿制药质量一致性评 价工作方案》，对2007年修订的《药品注册管理办法》 实施前批准的临 床常用仿制药，分期分批进行一致性评价，评估其内在物质和临床疗 效上与原研产品的一致性，旨在提高仿制药品的质量，是《国家药品 安全“十二五”规划》 的重要任务。
• 过去我们认为研发一个新
药平均花费大概要10亿美 元左右，不过最近的一 项数据表明开发一个新 药的费用远不止这些。
第十页，总共二十六页。
仿制药：缺乏严格的研发/临床的验证过程，只是完 成化合物的合成
仿制药成本低
第十一页，总共二十六页。
原研药与仿制药的批准要求差异
第十二页，总共二十六页。
原创新药研发时间长，耗费资金高
较少做大规模的临床对比研究。
第二十五页，总共二十六页。
安全性区别
• 原研药品试验检验和临床检验时间较长，用于表明其疗效 及安全性。
• 仿制药中的很大一部分实际效果、毒副反应的实践检验 时间不很长，病例亦有限，难以全面、准确地反映其实 际性能。
第二十六页，总共二十六页。
美国FDA有关文件指出，能够获得FDA 批准的仿制药必须满足以下条件：
1.含有相同的活性成分； 2.其中非活性成分可以不同； 3.和被仿制产品的适应证、剂型、规格、给 药途径一致；
4.生物等效； 5.质量符合相同的要求； 6.生产的GMP标准和被仿制产品同样严格。
有效性
原 安全性 研替 换
美国fda首次批准2种专利药的仿制药上市
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解析FDA对于ANDA和NDA制剂部分的技术审核
解析FDA对于ANDA和NDA制剂部分的技术审核对于ANDA和NDA制剂部分的技术审核FDA于2005年设计并提出了“仿制药质量评估的理论体系”，即基于问题的审核（Question-based Review，QbR）。
QbR的提出，一方面，旨在提供标准化的审评方法，鼓励评审人员重点审核资料中有重要科学上的问题的同时，可以快速地审评低风险药物，深入审评复杂剂型，最优地利用现有的资料。
另一方面，QbR 审评有助于申请厂家了解FDA的产品质量审评逻辑，提高申请文件的质量。
本篇将介绍FDA在审阅ANDA申请或 NDA申请的制剂部分时，所关注的问题有哪些？1. 是否有关于商业化生产的产品描述？按照单位剂量和体重百分比包装和给药的成品制剂，其组份和配比是什么？每一个辅料的作用是什么？2. 各辅料的使用量是否超过了FDA IID 辅料数据库中所规定的对应给药途径的日最大摄入量？如果有，请提供合理化解释。
3. 产品处方若与RLD有不同的地方，需说明。
4. 对于505（b）(1)的申请，说明所选给药方案的合理化依据（rationale for selecting the proposed dosage form for the drugproduct）；对于505b(2)和505（j）申请，RLD的特征是什么？用于拟定适应症和病人人群基础上的制剂QTPP（目标质量指标）又是什么？如何对QTPP进行合理化说明的？5. 制剂的质量属性是什么？哪些属性被界定为关键质量属性？对于每一个关键质量属性，其控制目标是什么，制订其目标的依据是什么？6. 实现产品临床表现相关的关键质量属性的方式有哪些？在药物开发过程中运用了哪些体外生物特征评价的方法(如溶出度方法)以确保产品的临床表现？7. 原料药的理化、生物特性及机械特性是什么？包括物理性质描述、pKa、手性、晶型、水溶性（pH）、吸湿性、熔点、分配系数及BCS分类（若适用）等。
FDA仿制药研发思路案例2缓释制剂
QbD示例缓释制剂“质量源于设计”在ANDA中的应用：缓释制剂示例QbD实践情况点评在药品生产过程中，广泛存在变异。
FDA推行QbD并对注册资料提出相应要求，有助于企业把握变异，控制生产中的风险，增强生产的可预测性，减少放大过程中及GMP条件下大生产中可能的问题，对企业生产和药监部门审评均有益处。
这两个详尽的QbD示例，体现出认为业界应进行何种深度的思考，值得借鉴参考。
然而，过分照搬QbD示例，或为迎合审评要求被动的增加QbD信息，这些常见的误区均应避免——Garth Bohem 更多讨论请见讨论——QbD案例的实践情况评论者信息Garth Bohem 博士简介示例介绍这是一份药品研发示例报告，描述ANDA申请人如何在研发中推进质量源于设计（QbD）理念的实施。
这个示例的目的是说明ANDA申请人如何在其研发过程中实践QbD，并讨论FDA仿制药办公室（OGD）如何在审评中使用这些信息。
尽管我们尽可能使示例更接近真实情形，但是实际的产品研发仍可能及这一示例有所差别。
该示例只是用于示范，对于每一个特定产品的实施程度可能会依申请人的经验和知识而有所不同。
在申报资料中，申请人应详尽解释这种由于经验及理解而带来的影响，比如，进行风险评估。
对示例中的很多地方，申请人也可以选择其它合适的替代方法进行研究。
文中的斜体字部分是请读者注意的内容。
如有问题和意见，可发至。
目录1.1 摘要1.2 参照药品的分析1.3 ANDA产品的目标产品的质量概况1.4 溶出方法研发和生物等效性研究2.1 药品组分2.2 药品2.3 生产工艺研发2.4 容器密闭系统2.5 微生物学特性2.6 相容性2.7 控制策略A.1 附录I缩略语表1.1 摘要这份药品研发报告总结了一个规格为10 mg的缓释片仿制药的开发，其参照药品（RLD）为用于治疗性缓解、规格为10 mg的缓释片品牌药。
在示例中我们应用QbD的理念来研发处方和生产工艺，以确保示例缓释片的质量、安全性和有效性。
《仿真药的真相》：物美=价廉？美国自身调查记者揭秘仿制药产业链的骇人内幕
《仿真药的真相》：物美=价廉？美国自身调查记者揭秘仿制药产业链的骇人内幕看了《我不是药神》这部电影以后，我对印度仿真药产生了兴趣，也有了一个疑问，那就是为什么我们国家不出这样的药品。
于是我看了《仿真药的真相》这本书。
仿制药，是与品牌药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的替代药品。
放眼世界，仿制药已经占到了全球药品市场近90％的份额。
它的广泛应用也被誉为“21世纪公共卫生领域最伟大的进步”。
但仿制药真的能做到物美价廉吗？本书作者凯瑟琳·埃班经过10年调查得出的答案是：做不到。
埃班在书中展示了印度曾经的仿制药巨头兰伯西和其他的仿制药企，如何在各个环节伪造数据、以次充好，让不合格的仿制药流入市场。
她也描述了美国药监局在监管上的种种漏洞，以及富有良知的“吹哨人”，如何冲破重重阻力举报药企的不法行为。
一、印度仿制药如何崛起，又是如何以次充好的？1. 仿制药合法化：1970年，印度率先立法规定，仿制药企只要在复制品牌药时更改一下配方步骤就合法了。
从此，印度开始大规模仿制国际上的品牌药。
20世纪初，印度仿制药因其在抗击艾滋病上发挥的作用，得到了国际社会的认可，并得以迅速占领监管严格的美国市场。
美国1984年让仿制药合法化。
此后三十年间仿制药在美国的市场份额从10%提高到了90%，美国患者开始把仿制药看成物美价廉的选择。
2. 仿制药巨大的利润空间，让一些药企动起了歪心思。
仿制药企业为了追逐利润，在向美国药监局申请资质时的数据造假是普遍性的。
3. 兰伯西如何造假：= 1 \* GB2 ⑴ 在公司高管的授意下，科学家们会将高纯度的药物成分替换成低纯度的，以节约成本；= 2 \* GB2 ⑵ 在检测药效时，他们会修改检测参数，放宽标准，让杂质过多的配方也能通过；= 3 \* GB2 ⑶ 在给药监局送审时，把品牌药买来磨碎，装进自己的胶囊，代替公司的药物接受检测；= 4 \* GB2 ⑷ 送审时存在跨地区造假，比如把某个市场上的最佳检测数据伪装成另一个市场的，上交审核。
美国仿制药审评审批制度的经验分析与研究
3、问题反思方面
3、问题反思方面
尽管美国仿制药审评审批制度在实践中取得了一定的成效，但也存在一些问 题。例如，部分仿制药申报资料造假或隐瞒关键信息的问题仍时有发生。此外， FDA在审评过程中有时过于注重细节，导致审评周期过长，增加了企业的成本和 时间负担。因此，未来需要对这些问题进行深入研究，以进一步完善仿制药审评 审批制度。
谢谢观看
一、美国仿制药品注册审批制度概述
美国仿制药品注册审批制度是指对仿制已获FDA（美国食品药品监督管理局） 批准的药品进行注册审批的制度。该制度的目的在于确保仿制药品的安全性、有 效性和质量可控性，以保障公众的健康权益。美国仿制药品注册审批制度适用于 任何想在美国市场上销售仿制药品的企业。
二、美国仿制药品注册审批流程 和标准
2、实施效果方面
2、实施效果方面
美国仿制药审评审批制度的实施效果主要体现在以下几个方面：一是显著提 高了公众的健康水平，降低了医疗费用支出；二是推动了医药行业的创新发展， 许多新型仿制药的成功上市为患者提供了更多高效、安全的治疗选择；三是确保 了仿制药的质量稳定可靠，降低了药品价格，减轻了患者的经济负担。
二、美国仿制药品注册审批流程和标准
1、流程：美国仿制药品注册审批流程主要包括以下几个环节： （1）向FDA 提交申请材料：申请企业需向FDA提交完整的申请材料，包括药品的配方、生产 工艺、质量标准等。 （2）FDA审查：FDA对申请材料进行形式审查，确保申请材 料齐全、符合要求。 （3）临床试验：申请企业需进行临床试验，以验证仿制药 品的安全性和有效性。 （4）
4、完善技术审评规范
4、完善技术审评规范
美国仿制药品注册审批制度有完善的技术审评规范，对不同类别的仿制药品 有不同的审评要求。我国也应根据不同类型的药品制定相应的技术审评规范，以 便更好地指导企业和审查机构进行药品审批工作。
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对美国FDA推荐的两个仿制药研发模板（原料药+制剂）解读与点评——暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略谢沐风（上海市食品药品检验所上海张衡路1500号201203）摘要：美国食品药品监督管理局属下的药品审评中心内的仿制药审评办公室于2006年推出了两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂。
作者通过解读和厘清其中的杂质控制策略，为我们提供了一条科学理性、准确客观的杂质研究思路。
关键词：FDA 仿制药研发模板杂质控制策略解读自2013年11月和2015年5月在《中国医药工业杂志》相继发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见[1]”和“再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见[2]”文章后，收到大量同仁来电来函。
在讨论交流“什么是客观科学的仿制药杂质研究思路”和“应如何正确理性地制订仿制药杂质控制策略”时，本人想到：美国食品药品监督管理局(FDA)属下的药品审评中心(CDER)内的仿制药审评办公室(OGD)于2006年推出的两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂[3]。
两模板十分经典、历经9年未有大的调整和更改。
经过细致阅读和理解，此两模板中阐述的杂质研究与控制策略与本人文章中所述同出一辙、相辅相成。
由此，想到撰写一篇读书心得，力争通过具体案例让众人能更精准地、更科学地认知与接受这些观点。
1. 缓控释制剂该模板很像目前国内的三类仿制药研发情形，即没有可参照的、公开的质量标准。
只能通过测定原研制剂样品结果来推断。
1.1 杂质来源与特性表1 杂质来源与特性1.2 杂质测定结果汇总与解析31.3 对上表的注解1) 应为0天样品。
2) 猜测此处原文有误、应为“所有样品测定结果≤0.4%”。
3) 较原料药0.07%增加了0.02%、波动范围在≤0.03%以内则可按“无变化”处理。
4) 根据主成分每日最大摄入量为64mg，遵循ICH规定，原料药鉴定限和质控限分别对应0.10%和0.15%；制剂鉴定限对应0.2%。
1.4 对杂质测定结果、控制策略的解读1.4.1 原研制剂杂质含量3.7%，扣除A~F这些已知杂质后尚约0.6%，为原研制剂特有杂质，不在研究范围、故未列出。
杂质B和D含量小于0.05%、无需积分；但为对应仿制品，还是予以了测定、并给出了0.01%和≤0.02%测得值。
1.4.2 仿制原料药所有已知杂质均不具备基因毒性结构官能团、故均按一般杂质限度要求。
杂质B、C、D之所以被当作已知杂质、采用准确法逐一测定，盖因采用笼统法测定时结果大于0.07%，含量已接近、甚至有超过鉴定限0.10%的可能，故此时必须采用准确法测定；该处理十分科学，没有像国内目前所采取的通常作法：所有报告限以上杂质均采用准确法测定，费时费力、劳民伤财。
同时，这三个杂质含量均远大于原研制剂，但均小于原料药质控限，完全可以，无必要做到比原研制剂少；该处理也十分恰当，没有像目前国内对杂质的过度要求——任何杂质含量都要做到比原研制剂少，这是一种极为错误的认知、将导致合成工作的劳民伤财和无功而返。
杂质F，由于仿制原料药中的含量已大于质控限，故仅采用保留时间定位法鉴别与原研制剂为同一杂质略显不足（其他共有杂质可以），此时应采用“二极管阵列检测器”或“质谱”予以深度鉴别验证。
其他单杂均按笼统杂质、采用笼统法测定进行处理。
1.4.3 仿制制剂计算制剂总杂质时未计入杂质B、C、D和F，因为这4个杂质均属于工艺杂质、不会在制剂中增加，故无需关注，在制剂质量标准中也无需制订。
1.4.4 其他供试品溶液浓度为2mg/ml，自身对照溶液浓度为0.01mg/ml，系0.5%自身对照、而非目前国内流行的0.02%~0.01%自身对照。
以此设定的Y轴比例，使得观察视野设臵得当、合理。
否则，视野被过度放大，进而导致对微量杂质过度研究。
系统适用性试验规定：自身对照溶液连续进样5次、RSD不得过10%，可见发达国家对杂质测定结果的准确度要求很低；而我国、为了追求准确测定，做了大量“精益求精”工作，这些都是“用力过猛、研发过渡”的表现。
系统适用性试验用溶液仅采用杂质B来验证该杂质峰与主成分峰的分离度，未再采用其他杂质，盖因杂质B与主成分峰离得最近（各杂质与主成分峰相对保留时间依次为：杂质E/0.49、杂质A/0.70、杂质B/0.89、杂质C/1.44、杂质D/1.66、杂质F/2.55），只要该杂质峰与主成分峰分离，其他杂质峰就一定能与主成分峰分离。
由于杂质B、C、D和F采用相对保留时间定位、且不计入制剂中的杂质计算，故质量标准中明确了色谱柱型号（Symtrex C18，5 µm，250 mm × 4.6 mm）以便重现，准确定位、予以扣除。
2. 速释制剂该模板很像目前国内的六类仿制药研发情形，即存在可参照的、公开的质量标准，但即便如此也应检测原研制剂样品，因“仿产品不是仿标准[4]”，随后根据测定结果综合决断。
但不知为何、模板中却没有检测，是一缺陷。
2.1 杂质来源与特性表32.2 杂质测定结果汇总与解析表4 杂质测定结果汇总与解析62.3 对上表的注解1）根据主成分每日最大摄入量10~100mg，遵循ICH规定，原料药鉴定限和质控限分别对应0.10%和0.15%；制剂鉴定限和质控限对应0.2%和0.5%。
2.4 对杂质测定结果、控制策略的解读2.4.1 仿制原料药单杂限度未参照USP的0.1%限度值，而是遵循ICH、提高至鉴定限0.10%。
2.4.2 仿制制剂原料药制成0天制剂时，单杂含量虽有所增加——即存在新增降解杂质，但笼统法测定结果均未超出0.15%、小于鉴定限0.2%，故无需研究[5]。
由于制剂质量标准仅关注降解杂质，故USP仅针对性地限定了降解杂质；且从主成分结构式推断、降解杂质一定不含有基因毒性杂质官能团，故均按一般杂质控制即可；我公司在制订质量标准时提高至对所有杂质。
加速试验3个月、虽然杂质总量有所增加，但仍未超出质量标准设定的限度值1.5%，故认为该实验与长期试验12个月（没有任何增加趋势）相比有过度嫌疑，所以无需关注和研究那些增加的杂质。
同时，根据长期试验所采用的既定包装、我们完全有理由相信：在这种包装下、将效期暂定为2年合情合理、有根有据，这也与加速试验3个月相当于长期试验2年的观点一致[6]。
原文描述如下：Three months of accelerated stability data studies indicates that all monitored attributes of the drug product fall well within the proposed stability specifications. Comparison of accelerated (3 months) and room temperature (12 months) stability data suggests that the observed trends are overestimated by the accelerated stability studies. A tentative 2 year expiration dating period is proposed, which will be confirmed by real-time room temperature stability data. The tentative 2 years expiration dating period at room temperature reflects the recommended storage conditions specified in the labeling: “Store at controlled room temperature, 20-25°C (68-77°F). Protect from Light”.同时，在上市后稳定性考核承诺书中我们申明：将继续进行长达3年的长期稳定性考核，随后根据结果再酌情确定效期。
3. 讨论3.1 对ICH概念的解读鉴定限系指采用笼统法测定结果与其比较、质控限（Qualification Threshold、也称“界定限”）系指采用准确法测定结果与其比较。
笼统法测定系指归一化法或主成分-自身对照法；准确法测定系指杂质对照品法或主成分+相对校正因子法。
只有当笼统法测定结果接近鉴定限时才有必要考虑采用准确法测定。
含量不超过制剂鉴定限或质控限的杂质、且结构式中不具备基因毒性杂质官能团，在临床上就不会带来任何安全性问题。
故在该限度内的杂质，含量多寡没有可比性。
ICH设定的原料药报告限为0.05%，即小于该含量的杂质峰根本无需关注、即可不积分。
3.2 由ICH在制订鉴定限时的差异性所想到的ICH规定原料药为0.10%、制剂却放宽至0.2%。
恕本人臆断：此处颇有“厚此薄彼”之嫌疑——发达国家早已不做原料药，均是从发展中国家外购所得。
因此、我国药审中心(CDE)在对企业要求时应酌情考虑放宽原料药中已知结构式的单杂限度，在不具备基因毒性杂质官能团的前提下，采用笼统法测定不超过制剂鉴定限（通常为0.2%）也应是完全可以的，因临床上不会使用原料药。
3.3 对效期的要求现今，各国药监局对仿制制剂的研发纷纷提高了“门槛”，效期就是其中的重要一项[7]：要求不得短于原研制剂。
为此，申报单位需证明：(1)共有的降解杂质，在加速试验中的降解速度不快于原研制剂；或(2)仿制制剂在设定的效期所对应的长期实验中杂质含量符合规定。
3.4 对强破坏试验的解析（在缓控释制剂模板中）表5 模板中的强破坏试验表表格中并未追求“物料平衡”和“温柔破坏、仅产生约5-15%杂质量”，盖因即便破坏剧烈，只要破坏出的杂质峰不包含于主成分峰中、验证主成分峰纯度良好即可。
同时，文中也未探求“除降解杂质A和E以外的其他降解杂质”，因为这些杂质在实际样品中一般均不会存在。
3.5 对最小定量限(LOQ)和最小检出限(LOD)的解析（在缓控释制剂模板中）表6 对最小定量限(LOQ)和最小检出限(LOD)的解析表格中并未给出最小定量限和最小检出限的具体数值，而是分别给出了“相当于供试品溶液浓度的0.05%和0.02%”，这充分说明：验证最小定量限和最小检出限的目的是推断供试品溶液浓度、这一点在本人的“再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见”文中有详尽阐述。
3.6 色谱条件的优化（在速释制剂模板中）采用USP分析方法、RC-1与RC-2分离不佳，由于RC-1为仿制品中特有杂质、RC-2为两者共有的降解杂质，皆须准确测定，故对色谱条件进行了优化。