可治性罕见病—马凡综合征

可治性罕见病—马凡综合征

一、疾病概述

马凡综合征( Marfan syndrome，MFS)为常见的遗传性结缔组织病，发病率约1/3000～5000，系常染色体显性遗传性疾病，但也存在罕见的隐性突变[1]。多数MFS患者的父母患病，超过25%的MFS先证者为新生突变。目前已经明确MFS 的产生主要是由15号染色体q21.1位点上的原纤维蛋白-1基因（FBN1）突变所致，其包括65个外显子，长度约235kb，编码一种相对分子质量为350kDa的糖蛋白-原纤维蛋白1（Fib-1），在细胞外基质聚合后形成直径为10nm的微纤维蛋白，广泛存在于人体的弹性和非弹性组织，起到形成与维持弹性纤维的作用。Fib-1由3种富含半胱氨酸的结构域组成：表皮生长因子样(EGF)结构域、潜在的转化生长因子p1结合蛋白(LTBP)结构域和杂交分子结构域。原纤维蛋白1表达异常会产生以心血管、骨骼和晶状体病变为主的一系列临床问题。此外，少数典型的MFS患者并没有发生FBN1突变（<10%），研究认为编码转化生长因子β1和β2。受体（TGFBR1/2）基因的失活突变可能是主要发病机制[2-3]。

二、临床特征

MFS的临床严重程度不一，可仅表现单个特征，也可在新生儿期就表现为严重的多系统疾病。除了常见的心血管、晶状体和骨骼异常，MFS患者也可能合并肺、皮肤和中枢神经系统异常。而体格检查阳性率最高的特征为：特殊面容、指腕特征、鸡胸和严重的足跟外翻[4]。

1．心血管系统

(1)主动脉病变：主动脉瘤样扩张、主动脉瓣反流和主动脉夹层是MFS患者死亡的主要原因。约50%MFS患儿合并主动脉扩张，而且随着年龄增长；而有60%～80%的MFS成人患者超声心动图提示主动脉扩张，且合并主动脉瓣反流。动脉扩张也可能累及胸主动脉、腹主动脉、主肺动脉，甚至颈动脉和颅内动脉。漏诊或不经治疗的MFS常合并主动脉夹层，一般起自冠状动脉口上方并延伸至整个主动脉，即DeBakey I型；约10%的夹层起自左锁骨下动脉开口远端(DebakeyⅢ型)，但极少仅局限于腹主动脉。许多MFS合并主动脉夹层的患者都有夹层家族史。国际主动脉夹层登记系统(IRAD)资料显示年龄<40岁的主动脉夹

层患者中，MFS占50%，而老年人中仅占2%，年龄>70岁患者中则没有[5]。

(2)心脏病变：二尖瓣脱垂(MVP)常见于MFS患者(40%～54%)，但为非特异表现，且大多数MVP患者不合并MFS，因此MVP在系统评分中仅记1分。MVP 在MFS患者中的比例随年龄增长而增加，且女性多见。超声心动图检查显示二尖瓣冗长累赘，脱垂可发生于任一瓣叶，二尖瓣反流程度可从无到重度，但大多数为轻度以内。约25%MVP患者会因二尖瓣反流加重而出现症状或症状加重，由此导致的心衰也是婴幼儿MFS患者死亡的主要原因[6]。

2．骨骼系统

MFS患者具有长骨过长和关节松弛的特征，患者一般高于本人遗传背景下的预期身高，但不是一定会高于人群平均身高。相反，有些MFS患者关节活动度减低，尤其是肘部和指趾，因此肘关节外展减小(≤170。)在系统评分中也占1分。

(1)蜘蛛脚样指趾：典型的MFS患者具有蜘蛛脚样指趾，伴拇指征和指腕征。拇指征表现为拇指内收，其余4指握拳，拇指尖端超出手掌尺侧缘；指腕征表现为拇指与小指握对侧手腕，拇指的顶端能覆盖小指的整个指甲。两征均阳性记3分，其中之一阳性记1分。

(2)胸廓畸形：MFS患者中鸡胸相比漏斗胸或胸廓不对称更有特异性，前者记2分，后者记1分。

(3）足跟外翻：表现为足跟轴向外偏斜，记2分；扁平足不伴足跟外翻记1分。

(4)上／下部量比值(US/LS)和臂展／身高比值异常：由于MFS患者四肢相比躯干长度过长，因此US/LS比值减低，臂展／身高比值增加。异常US/LS和臂展／身高比值的闽值随年龄和种族变化，US/LS减低在白种人成人为<0.85，黑种人成人<0.78。儿童US/LS减低在0～5岁为<1.6～7岁<0.95，8～9岁<0.9，10岁以上<0.85。白种人成人臂展／身高比值>1.05为增加。但脊柱侧弯会影响臂展／身高的测量。

(5)脊柱侧弯和后凸：脊柱侧弯表现为患者身体前倾时，观察背部两侧不对称，垂直平面上相差≥1.5cm;或Cobb角≥20。。若无脊柱侧弯，胸腰椎脊柱弯曲明显后凸也可记1分。

(6)髋臼内陷：可通过平片、CT或MRI检查诊断。前后位骨盆片上髋臼超过髂坐线3mm可诊断。而CT或MRI检查并无明确标准，但能观察到髋臼水平骨盆入口的正常椭圆形消失。

(7)特殊面容：包括长形头颅、眼球内陷、睑裂下斜、颧骨发育不全、下颌后缩。至少满足以上5项中的3项面部特征可记1分。

3．眼部异常

所有MFS患者每年应常规行眼料检查，若视力突然发生变化则需急性评估。50%～80%的MFS患者有晶状体异位，后者因支撑的睫状小带发生缺陷或断裂导致，可通过裂隙灯检查诊断。晶状体异位是MFS诊断的唯一主要眼部标准，但一些存在晶状体异位而没有MFS的患者确实存在FBN1突变，因此临床上要仔细鉴别晶状体异位综合征和MFS。此外，近视>300度可记1分。其他眼部特征有扁平角膜、虹膜或睫状肌发育不全导致缩瞳减弱、视网膜剥离、青光眼和早期白内障。视网膜裂孔和剥离在MFS患者中常为双侧，而且可能与增殖性视网膜病有关。

4、硬脊膜膨出

多累及腰骶椎，63%～92%MFS患者存在硬脊膜膨出，是MFS敏感但非特异的表现，也常见于Loeys-Dietz综合征和Shprintzen-Goldberg综合征，也见于Ehlers-Danlos综合征血管型的报道。目前，MRI扫描是诊断硬脑膜膨出最敏感的手段，而硬脊膜膨出的严重程度与主动脉扩张程度无相关性。

5．肺部疾病

一些MFS患者会有肺气肿、肺大疱表现，主要在上肺叶，更易出现自发性气胸，后者在系统评分中记2分[7]。

6．皮肤条纹

皮肤萎缩纹可记1分，但要求并非继发于明显体重变化或怀孕，而是存在于非常见部位如背部中间、腰部、上臂、腋部或大腿。

7．其他

可合并复发性疝或切口疝，关节活动度过大和高腭弓，但由于这些表现非特异，未纳入系统评分中。

三、诊断