【ASCO 2017】“热议话题：肿瘤突变负荷(TMB)与免疫治疗”

【ASCO 2017】“热议话题：肿瘤突变负荷（TMB）与免疫

治疗”

蔡修宇教授：免疫检查点抑制剂开辟了肿瘤治疗的新时代，但对于生物标记物的寻找在一定程度上限制了其疗效。既往研究证实TMB升高与疗效呈正相关。您怎么看待这个问题？Siraj Ali 教授：TMB的定义非常重要，它指的是一份肿瘤样本中，所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数。TMB是如何真正起作用的呢？我们知道，体细胞的突变可转录/表达于在RNA/蛋白水平，产生新的抗原，蛋白片段或多肽段等，这些新的蛋白被自身免疫系统识别为非自身抗原，激活T细胞，引起免疫反应。因此，当每兆碱基中累积的基因变异数目增多时，就可以产生很多新的抗原。目前，在很多研究中都证实TMB和肿瘤新生抗原与免疫检查点抑制剂的疗效是相关的。蔡修宇教授：韩教授对此的观点如何？韩宝惠教授：TMB是本次大会讨论的热门话题。TMB是在预测肿瘤疗效及筛选获益人群方面的新尝试，与传统免疫治疗以及PD-L1的检测是互补的关系，甚至在未来具有更大的优势。要把TMB与驱动基因的概念区分开来。针对突变型患者，驱动基因用来预测靶向药物疗效是有效的，我们之所以讨论TMB，其原因在于其对于野生型驱动基因的患者指导免疫治疗具有重要作用。今年

ASCO会议上有大量关于TMB的报道，弥补了之前PD-L1检测的缺陷，我认为TMB的应用前景非常好。但目前尚无中国人TMB和疗效之间相关性的数据。

Section 2：2017 ASCO TMB研究进展蔡修宇教授：请两位专家对摘要1972中关于非小细胞肺癌患者检测TMB的相关内容发表评论。Siraj Ali 教授：摘要1972是关于NSCLC中BRAF基因融合检测的。如刚刚韩教授所言，目前NSCLC 可以分为驱动基因阳性和野生型两类。对于驱动基因阳性的患者，如EGFR突变和ALK融合的NSCLC，这类患者的TMB 通常较低，因为这类癌症中已经存在一个优势基因，所以整体的TMB较低。而TMB高的患者，驱动基因多为阴性。1972这一摘要中检测了NSCLC中的BRAF融合，我们知道BRAF 是一个重要的驱动基因，所以研究中BRAF融合的患者，TMB较低。目前，驱动基因阳性的患者，更适合接受靶向治疗，如BRAF融合的患者，可能从BRAF或MEK抑制剂的联合治疗中获益。对于驱动基因阴性，且TMB高的患者，更可能从免疫治疗中获益。此外，我们也注意到驱动基因的优势人群多为年轻，非吸烟，患者；而TMB高的患者特征正好与之相反。韩宝惠教授：此项研究中在1800余例患者的分析中发现，BRAF这一罕见基因，除了突变还可能存在融合现象，与BRAF突变可能有不同的治疗策略。BRAF融合的发生率较低，约0.2%，且这类患者的TMB较低，这些

特征可以指导靶向治疗、免疫治疗。另外，TMB在恶性黑色素瘤、肺癌和大肠癌中的高表达与免疫治疗的临床疗效呈正相关。对于Opdivo来讲，PD-L1并不能作为预测其疗效的指标，然而，最新研究发现在TMB高的人群中应用Opdivo，疗效明显高于TMB低的人群，也说明PD-L1和TMB是可以互补的。在这方面，我们还需要继续积累经验。蔡修宇教授：请教Siraj Ali 教授，您如何看待TMB与驱动基因之间的关系？Siraj Ali 教授：目前的研究显示，TMB高的患者通常没有这类经典的驱动基因突变。另一方面，TMB低的患者通常都合并有驱动突变，包括我们所熟知的EGFR突变，EML4-ALK融合；还有其他的罕见驱动基因如ROS1融合，BRAF融合，RET融合等。这一点对于指导我们后续的临床治疗非常有意义。随着越来越多的免疫治疗相关临床研究的进行，在选择入组人群时，除了要排除EGFR突变和ALK 融合的患者外，ROS1融合，BRAF融合，RET融合的患者也应该排除。这类有驱动基因变异的患者更应该接受酪氨酸激酶抑制剂。

Section 3：免疫治疗相关生物标志物的新趋势蔡修宇教授：FDA今年批准MSI-H/dMMR实体瘤患者应用免疫治疗，这是第一个根据生物标记物而非瘤种区分的研究。两位教授对此有何看法？Siraj Ali 教授：近期，美国FDA批准pembrolizumab用于MSI-H/dMMR实体瘤患者。这是FDA

首次批准不以肿瘤部位为参考，仅依靠生物标志物进行治疗选择的突破。这一消息是非常令人振奋的。那么MSI与TMB 的关系如何呢？通常而言，绝大部分MSI-H的样本，TMB 也较高，但反之不成立。MSI是一种由肿瘤DNA错配修复蛋白缺失（dMMR）引起的带有微卫星变化的基因超突变状态。我们可以将MSI-H这一类患者区分开来，但MSI-H其实是高肿瘤突变负荷的一个亚组。韩宝惠教授：FDA通过了pembrolizumab治疗多种肿瘤，也是美国创新理念的一种体现，与我国中医领域的“同病异治、异病同治”理念是异曲同工的。希望这种先进理念能够在中国也得以实施。比如PD-1抑制剂等药物，可以通过快速获批，以及能够获批多个瘤种的适应症。

Section 4：展望未来蔡修宇教授：请两位教授阐述TMB检测以及临床中的机遇和挑战，例如，应如何确定TMB的cut-off 值？Siraj Ali 教授：这确实是当前一个充满挑战的问题。目前，很多临床研究都显示，TMB可以预测免疫治疗的疗效，如Nivomulab，Pembrolizumab和Atezolizumab。但这些临床试验中采用不同的检测平台进行TMB检测，且高TMB的cut-off值也各不相同。今后需要前瞻性的在临床研究以及临床实践中，探索和研究最佳的检测方法和cut-off值。此外，PD-L1表达目前也是比较成熟的免疫预测指标。TMB与

PD-L1如何更好的联合应用，从而筛选最佳的免疫治疗获益

人群，也是未来需要探索的重点。韩宝惠教授：在不同瘤种中应用不同的检测套餐，其cut-off值的结果可能会有差异。对于非小细胞肺癌患者治疗，应当有统一的检测方案，包括TMB、PD-1/PD-L1和驱动基因在内。我们寄希望于二代测序，通过一次检测提供足够多的信息来指导靶向治疗、免疫治疗或者化疗。蔡修宇教授：请教Ali 教授，在不同瘤种中，我们是否需要不同的cut-off值？如何整合来自临床试验和临床实践的数据？Siraj Ali 教授：这是一个非常重要的问题。目前，我们可以采用Foundation Medicine 开发的CGP(全面基因组测序)，来检测不同瘤种中的TMB。在这一检测中，我们定义了统一的判读标准，即将=20mutations/Mb定义为TMB高。这是一个非常好的开端。随着临床试验数据和临床实践经验的积累，将帮助我们明确是否需要根据肿瘤的类型来划分不同的cut-off值。我想对于常见的肿瘤，如肺癌，结直肠癌和乳腺癌等，很快会有答案。但对于一些罕见肿瘤，如肉瘤等，可能需要一些创新性的研究方法。未来，我们需要在全球领域，加强检测公司，如Foundation Medicine和临床数据的交流和共享，帮助我们明确对于不同瘤种讨论。最后我们用3句话进行总结：当下，我们知道TMB非常重要；未来，TMB是非常有前景的一个标志物，当然如何合理应用也是非常复杂的。最后，我们临床医生，检测公司和患者应该通力合作，探寻TMB在每个瘤种中最佳的cut-off值。责