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残留溶剂的指导原则
杂质：残留溶剂的指导原则1．介绍本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。
药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。
在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。
纯度和溶解度。
因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。
本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。
出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。
制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。
一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。
使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。
附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。
表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。
第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。
新的安全性资料的获得而调整。
含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。
2. 指导原则的范围指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。
应进行残留溶剂的检验。
也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。
虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。
如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。
残留溶剂的指导原则
残留溶剂的指导原则1．介绍本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。
药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。
在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。
纯度和溶解度。
因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。
本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。
出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。
制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。
一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。
使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。
附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。
表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。
第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。
新的安全性资料的获得而调整。
含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。
2. 指导原则的范围指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。
应进行残留溶剂的检验。
也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。
虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。
如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。
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Ⅳ、残留溶剂的限度
1：应避免的溶剂
表１ 药物制剂中含第一类溶剂的限度
溶剂 浓度限度(ppm)
苯
2
四氯化碳
4
1.2－二氯乙烷
5
1.1－二氯乙烷
8
1.1.1-三氯乙烷
1500
备注 致癌物
毒性及环境公害 毒性 毒性
环境公害
2：应限制的溶剂
表２ 药品中第二类溶剂
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
1.1-二乙氧基丙烷
甲基异丙基
1.1-二甲基甲烷
甲基四氢呋喃
2.2-二甲丙烷
石油醚
异辛烷
三氯乙酸
异丙醚
三氟乙酸
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
Q3：杂质
完
二零零四年五月
附件1
每 日 最 大 报告阈值 鉴定阈值 界定阈值 剂量
≤2克/天 0.05% >2克/天 0.03%
Ⅴ、各批次产品杂质含量的报告 附件1 附件2
所有批次（临床、安全性研究、稳定性试验、模拟 上市产品）分析结果。
所有大于报告阈值的任何杂质及总和，并附分析方 法；定量结果报数字、有效位数、峰的表示。
如分析方法有变化，应重新论证。
有代表性的色谱图。
提供用于安全性和临床研究中每个批次的各单。
Ⅵ、规范中所列的杂质检查项目
0.15%
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新药制剂中降解物质每日最大剂量的鉴定、界定和报告阈值图解 返回
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LOEL NOEL
有反应 无反应
日接触量 或（浓度）
小
否
0.12
0.12*
是
化药残留溶剂指导原则
指导原则编号：化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则（第二稿）二OO四年三月一日目录概述一、有机残留溶剂的确定（一）、通则（二）、确定进行残留量研究的有机溶剂时需要考虑的问题1、原料药制备工艺2、制剂及其临床应用特点（三）、残留溶剂分类及研究原则1、第一类溶剂2、第二类溶剂3、第三类溶剂4、第四类溶剂二．研究方法的建立及方法学验证（一）、研究方法的建立1．GC法2.其他检测方法8（二）方法学验证1．专属性2. 检测限3. 定量限4. 线性5. 准确度6. 耐用性三、研究结果的分析及质量标准的制定（一）、有机溶剂残留量表示方法1、允许日接触量2、浓度限制3．两种表示方法的比较（二）、制定质量标准的一般原则及阶段性要求1、第一类溶剂2、第二类溶剂3、第三类溶剂四．需要关注的几个问题（一）、附录中无限度规定和未收载的有机溶（二）、未知有机挥发物（三）、多种有机溶剂综合影响（四）、中间体的有机溶剂残留量（五）、制剂工艺对制剂有机溶剂残留的影响（六）、辅料有机溶剂残留的研究及对制剂的影响[附录][参考文献][起草说明][著者][概述]药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
根据国际化学品安全性纲要、美国环境保护机构、世界卫生组织等一些国际组织的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体有一定的危害，因此，为保障药物的用药安全，控制产品质量，需要进行有机溶剂残留量的研究和控制。
本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）的有机溶剂残留量研究指导原则,美国药典（the United States Pharmacopoeia，USP）25版、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)2002年版、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)2003年版、中国药典(Chinese Pharmacopoeia, CP)2000年版相关内容的基础上，以药物研究开发本身的规律为出发点，同时结合我国药物研发的特点，通过分析、研究有机溶剂残留问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系，总结形成的对有机溶剂残留问题的一般认识，希望可以帮助药物研发者科学合理的进行有机溶剂残留方面的研究，也为药物评价者提供一些指导。
残留溶剂的指导原则
杂质：残留溶剂的指导原则1．介绍本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。
药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。
在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。
纯度和溶解度。
因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。
本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。
出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。
制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。
一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。
使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。
附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。
表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。
第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。
新的安全性资料的获得而调整。
含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。
2. 指导原则的范围指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。
应进行残留溶剂的检验。
也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。
虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。
如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。
残留检测质量控制规范概述课件
质量分数
1 µg/kg 10 µg/kg 100 µg/kg 1 000 µg/kg
重现性 %CV
45* 32*
23 16
在重复性条件下，实验室内CV通常在上述数值的一半到三份之二之
间。在实验室内重现性条件下进行的分析，其实验室内CV不应大于
上述重现性CV。质量分数低于100 μg/kg时，用Horwitz方程给
残留检测质量控制 规范概述
上海出入境检验检疫局 朱坚
jianzhu@
残留检测质量控制规范概述
主要内容
一、概述 二、残留分析测试的质量保证 三、标准操作程序的制定 四、检测质量控残制留检测质量控制规范概述 五、分析仪器的质量保证 六、分析结果的可追溯性 七、能力比对测试
一、概述
(一）残留分析的“质量”
真分析回报结果，对失控的项目要及时检查原因， 并采取相应的改正措施。
残留检测质量控制规范概述
三、标准操作程序的制定 Standard Operating Procedure
（一）目标 所有残留检测方法，包括残留 监控检测方法和日常出口残留 检测方法，应建立SOP，所有 方法应尽可能通过 ISO/IEC17025认可
()
3
指样品中被测物能被定量测定的最
定
低量.（应具有一定的准确度和精密度） 残留检测质量控制规范概述
量
确定方法: 1 仪器分析
限
S/N=10
2 非仪器分析目视法
（三）对残留检测标准操作程序（SOP）编写作业指导书 的基本要求
(4).回收率
➢ 使用有证物质或者空白添加 添加浓度: ➢ 1、1.5 和 2 x MRPL, ➢ 0.5、1和 1.5 x MRL, 残留检测质量控制规范概述 ➢n ≥ 6 ➢ 计算:
药物分析专论有机溶剂残留量分析PPT课件
生产工艺参数
如温度、压力、时间等工艺参 数，以及设备性能，都会影响 有机溶剂的去除效果。
原辅料和包装材料
如果使用了含有有机溶剂的辅 料或容器，可能会导致药物中 有机溶剂残留。
环境因素
如温度、湿度等环境因素也可 能影响有机溶剂的残留。
有机溶剂残留的预防和控制
优化生产工艺
通过改进合成路线、优化共沸精制工艺参 数、加强生产过程中的控制等手段，降低 有机溶剂残留。
结果报告
根据实验结果编写报告， 包括实验目的、实验方 法、实验结果和结论等
部分。
05
有机溶剂残留量分析的应 用实例
实例一：中药注射剂中有机溶剂残留量分析
总结词
严格控制中药注射剂中有机溶剂残留量对于保障用药安全具有重要意义。
详细描述
中药注射剂在制备过程中常常使用到一些有机溶剂，如甲醇、乙醇等，这些溶剂 若未完全去除，将会对人体造成严重危害。因此，对中药注射剂中的有机溶剂残 留量进行严格的分析和控制，是保证药品安全性和有效性的重要手段。
在某些药物的生产过程中，需要通过共沸精制来去除杂质。 然而，在这个过程中，一些有机溶剂可能会作为伴随产物 残留在药物中。
包装和储存过程中的污染
在药物包装和储存过程中，如果使用了含有有机溶剂的辅 料或容器，也可能导致药物中有机溶剂残留。
有机溶剂残留的影响因素
有机溶剂的性质
不同有机溶剂的沸点、溶解度 等性质不同，决定了它们在生
加强原辅料和包装材料的质量控 制
确保不使用含有有机溶剂的辅料和容器， 从源头上预防有机溶剂残留。
建立严格的质量控制体系
培训和意识提升
通过制定合理的质量标准、加强检验检测 等手段，确保药物中有机溶剂残留量符合 规定要求。
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Ⅴ、各批次产品杂质含量的报告 附件1 附件2
所有批次（临床、安全性研究、稳定性试验、模拟 上市产品）分析结果。
所有大于报告阈值的任何杂质及总和，并附分析方 法；定量结果报数字、有效位数、峰的表示。
如分析方法有变化，应重新论证。
有代表性的色谱图。
提供用于安全性和临床研究中每个批次的各单。
Ⅵ、规范中所列的杂质检查项目
选择的原则：根据在模拟上市生产的批次中所发 现的杂质（稳定性研究、化学方面的研发结果及 日常批检验的结果）
列入与不列入的理由 建立认可标准 （安全、生产工艺和分析能力） 应包括的杂质项目
* 每种特定的已鉴定杂质 * 每种特定的未鉴定杂质。 * 任何具有不大于(≤)鉴定阈值认可标准的非特定
杂质。 * 杂质总量。
（不包括作为赋形剂的溶剂和溶剂化物）
指导原则的目的
药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量 建议使用低毒溶剂 提出一些残留溶剂毒理学上的可接受水平
Ⅱ、指导原则的范围
原料药、赋形剂或制剂中所余的残留溶剂， 对生产和纯化过程中会出现的残留溶剂应进行 检查。
选择性地定制剂中的残留溶剂
从制剂各成分的残留溶剂水平累计
Ⅶ、杂质的界定
从生物安全性来评估某个或某些杂质的水平(level)
一、
通过充分的安全性研究和临床研究的新原料药,其 中任何一个杂质的水平被认为已经通过了界定。
是动物和/或人体中的重要代谢物的杂质，认为已 通过界定。
二、附件3
界定的杂质水平高于药物本身所含的杂质量。
可获得的数据不能界定某些杂质拟定限度， 而该限度又高于界定阈值。
Ⅳ、各批次产品降解产物含量的报告
所有批次（临床、安全性研究、稳定性试验、模拟上市 产品）分析结果。
所有大于报告阈值的任何降解产物及总和，并附分析方 法；定量结果报数字、有效位数、峰的表示。
有代表性的色谱图。
Ⅴ、规范中所列的降解产物检查项 附件1 图示1 图示2
选择原则：根据在模拟上市工艺生产的批次中发现的降 解产物（稳定性研究、降解途径分析、研发中的实验室 研究）
大于鉴定阈值的应进行结构坚定(失败应说明)。
不大于鉴定阈值、但可能产生毒性的，力求鉴 定。
对研发的批次和上市工艺的批次的杂质概况进 行比较，对差异进行探讨。
三、改变阈值的原则
Ⅲ、分析方法
方法的论证： 专属性、定量限、定量方法(对照品、自身对照) 专属性——有效地监测降解产物 用贮存在相关的强烈条件(光、热、湿、 酸/碱和氧化)下的样品进行论证 如分析方法有变化，应重新论证。
第三类（低毒性溶剂） 对人体低毒的、无 接触限度
2：建立接触限度的方法
PDE：允许的日接触量
NOEL×体重调整 PDE＝━━━━━━━━━━━━━━
F1×F2×F3×F4×F5
LOEL：可观察到的最低反应水平 NOEL：无可观察到最高反应水平 F1：为考虑种类之间差异的系数 F2：系数一般为10 F3：为考虑急性毒性研究的可变系数 F4：为用于产生严重毒性情况的系数 F5：为可变系数
Ⅱ、报告的说明和降解产物的控制 一、
对制剂中可能的降解途径和与赋型剂、包装容 器反应产生杂质的评价。
对降解产物检测的实验室工作的总结。
对放大和生产规模的批次的试验结果。
对不属于降解产物的杂质进行说明。
对研发的批次和上市工艺的批次的杂质概况进 行比较，对差异进行探讨。
二、
在推荐的放置条件下进行的稳定性考察中发现 的任何降解产物。
人用药品国际注册的 药学研究技术要求
浙江省药品检验所
陈镇生
新原料药的杂质 （ Q3A(R) ）
Ⅰ、杂质分两个方面
化学方面：杂质的分类、鉴定、检查方法等 安全性方面：杂质的界定
Ⅱ、杂质的分类
有机杂质（与生产过程和药物相关的）
起始原材料 副产物 中间体 降解产物 试剂、配位体、催化剂
无机杂质
试剂、配位体、催化剂 重金属或其他残留金属 无机盐 其他物质（如：过滤介质、活性炭等）
1：高于建议水平的应测定
2：低于建议水平的可不测定
使用第一、二类有机溶剂应测定
Ⅲ、通则
1：分类（根据危害程度分为三类）
第一类（应避免的溶剂） 人体致癌物、疑 为人体致癌物或环境污染物
第二类（应限制的溶剂） 非遗传毒性动物 致癌或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性、 致崎性）；疑具有其他严重的但可逆的毒性
二、
——不超过界定阈值。安全性 ——如超过
降低降解产物水平（改进包装、贮存条件）。 参考文献的数据来界定这些降解产物。 增加安全性试验
杂质：残留溶剂的指导原则 （ Q3C ）
Ⅰ、介绍
残留溶剂的定义
在合成药物或赋形剂中产生或使用的有机挥发性化合物， 在工艺中不能完全除尽
在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，在 工艺中不能完全除尽
制定更低的限度，降低杂质含量。 进一步提供安全性数据或文献资料。 增加安全性试验。
新制剂中的杂质 （ Q3B（R））
Ⅰ、适用范围： 为Q3A®的附件。 Q3C(必要时)
原料药的降解产物 原料药与赋形剂的反应产物 原料药与包装容器的反应产物
不包括
赋形剂、包装容器渗滤出来的杂质 外源性污染物（GMP控制） 多晶型 对映体杂质
——通过充分的安全性研究和临床研究的新药制剂，其中 任何一个降解产物的水平被认为已通过界定。
——是动物和/或人体中重要代谢物的降解产物，一般认为 已通过界定。
——在实际剂量与安全性实验中所给剂量相比较的基础上， 降解产物的水平高于安全性实验所得到的水平。可认为通 过界定。
——根据科学原理，药品类别和临床使用情况，可适当调 整界定阈值。
残留溶剂
有机或无机溶剂
Ⅲ、对杂质控制和报告的说明
有机杂质
对合成、精制、储存中最可能产生的杂质进行概述。 对大于鉴定阈值的实际存在的杂质进行结构鉴定。 对小于等于鉴定阈值的，但可能产生毒性的杂质，要求进 行鉴定。
无机杂质
按药典或其他适当的方法检测和定量
溶剂
按Q3C进行
Ⅳ、分析方法
方法的论证
精度 定量限 定量方法（如：对照品、自身对照）
说明列入或不列入的理由
建立认可标准 在原料药中相应的认可标准
在生产和贮存的增加量
安全（不得高于界定水平）
应包括的降解产物的项目 ——每种特定的鉴定的降解产物 ——每种特定的未鉴定的降解产物 ——任何具有不大于()鉴定阈值认可标准的非特 定降解产物 ——降解产物总量
Ⅵ、降解产物的界定
从生物安全性来评估某个或某些降解产物的水平 (level) 一、