第12章---多步骤有机合成路线设计

1，3—二官能团产物的典型合成方法是各种分子间或分子内的 缩合反应、 烯胺与酰卤 的反应、乙酰乙酸乙酯与酰卤的反应、 Mannich 反应、瑞弗尔马茨基反应等。
1，4—二官能团，如1，4—二酮、γ —羟基酸及其酯、 γ —羰基酸 及其酯，则主要通过α —卤代酮 与烯胺 或 乙酰乙酸乙酯 ，α —卤代酮 与环氧乙烷等 反应得到。
和
都是合成子，其中
可为
或
（最适用的试剂）。
合成子，带负电的碎片称电子给予体，用“d_— 合成子”表示， 带正电荷的碎片称电子接受体，用“a—合成子”表示。
易得的手性前体中衍生出来的带有自然手性 结构的合成子 称为 手性合成子（chiron)。 这种手性 元的组合，能产生高 度的立体化学特征。例如：
例2
通过保护醛基的方法将 转化成
合成：
12 . 5 立体化学的控制
当目标分子含有n 个手性中心时， 在合成过程中就有可能 产生 个立体异构体。因此在考虑合成程序时， 就必须 采用立体专一的或立体有选择的反应，以保证正确的构型。 立体化学控制的主要反应及其伴随的构型转化有 以下几种。 ①SN2 反应过程发生构型转化。 ②碳碳双键的亲电加成，其立体化学过程为反式加成。 ③碳碳不饱和键的催化加氢是顺式加成，而且通常是从位阻 较小的一边加氢。如炔烃在Lindlar催化下的加氢反应，通常 生成顺式烯烃。
以甲酰甲酸丁酯为例,它是一个1,2 —二官能团目标分子。显然， 它的FGI 前体是草酸二丁酯和羟基乙酸 丁酯 。然而，目标分子 中的醛基也能通过烯或乙 二醇的氧化断裂进行有效的制备 。 原料可用三个对称的二酸，即富马酸（反丁烯二酸）、马来酸 （顺丁烯二酸）和酒石酸（2，3—二羟基丁二酸），它们都是 理想的原料。烯烃和乙二醇的氧化断裂是 常用的合成方法，其 部分还原和部分氧化都可能成为实用的方法，但常常难以控制。
例如：
FGI表示官能团转换。
从上面的逆合成分析，可设计如下合成路线，即：
在含有两个以上官能团的目标分子中，两个官能团的关系表 现在它们之间的距离方面，这是帮助选择切断的指南。 对于1，2—二官能团目标分子，如 1，2 —二酮、α —氰醇、 α —羟基酸 、α —羰基酸、1，2 —二醇等，可采用醛酮 与 HCN反应 、安息香缩合、烯烃的双羟基化 ，烯烃和邻 二醇的断裂等反应。
b.p:159℃ 162℃
因两产物沸点相近，很难提纯。引入磺酸基封闭一个反应活性 部位，则做到了产物的专一性。即：
12 . 4 保护基
在合成中，常遇到目标分子含有多官能团的化合物的合成问 题。如果官能团活性相近，只使其中某一官能团发生反应显 然是困难的。 解决这个问题的办法之一是将不期望发生反应的官能团用某 一试剂保护起来 ，即让该官能团同特定试剂先反应，合成 完成后，再除去这个试剂 ，因此，人们常把这一试剂称为保 护基．保护基团保护的官能团不同而不同。羟基 常采用2， 3—二氢—4—吡啶喃保护，氨基常用乙酰基保护，羰基常用 二醇保护，羧基常用醇保护，双键用卤素保护。
例1 分析：
+
+
因Grignard试剂不应有活泼氢 存在，所以制备Grignard试剂 前必须将羟基 保护起来。
保护羟基的常用试剂还有氯化三甲基硅、氯甲醚（MOMCl)，保 护羟基的依据 是将活泼的羟基转变成不活泼的醚链或缩醛。
末端炔烃由于具有酸性，在合成中常常需要保护。末端 炔常用于有机金属合成及氧化偶合反应，若不进行保护， 在强碱性介质中会发生金属化或聚合反应。保护末端炔 烃的最有效基团为三烷基硅基。它极易由炔负离子与三 烷基氯硅烷反应得到。RC≡C—SiR3键对有机金属试剂 是稳定的，它可以定量地用稀碱或AgNO3醇溶液和 NaCN水溶液处理除去。对溴苯乙炔不能直接与金属镁 反应制备Grignard试剂，但用三甲硅基保护后就可以。 即：
例 1：
TM
例2 ：
A B
TM
例 3：
TM
例4 ：Baidu Nhomakorabea
TM
例5 ：
TM
例6 ：
TM
例7 ：
〜
例8 ：
有时可能有几种切割的方法。如：
（NaNH2/NP3 或 LDA/THF）
上述通过切断而产生的一些想象中的碎片，通常为一个正 离子或负离子、卡宾及合成等价物，通常称其为合成子。 它有时也包括一些简单的起始原料或试剂。如：
TM（赤式）
+ Li C — = CH
在逆合成分析中，有时需将化合物中碳原子上的电荷发生 变化，这一过程为极性转换（umpilung)。 例如下面的反应：
假如 要让亲核试剂（如RMgX）进攻 C2 ，而让亲电试剂（如 RX）进攻C1，这似乎不可能发生。 但是可以利用改变与其 连接或相邻的杂原子，来改变碳原子的电荷使反应发生。如：
如：
在多步 骤有机合成中，路线 的选择非常重要，一般有汇总合成 和一条合成两种途径，如下所示。
一条线合成：A+B→C→G→G—E→H→G—H→G—H—I
D
E
F
I
汇总合成优于一条线合成。如对于一条线合成： A→B→C→D→E→TM（目标分子）
若每步得率为90 %，则五步总收率为59%。 而对于汇总合成：
反应前哌啶仲胺上的氮原子带负电荷，反应中生成的N—亚 硝基哌啶使氮原子通过极性转换而带正电荷。这才使 N—亚 硝基邻位活化 ，很容易通过LDA 引入亚丙基。
在逆合成分析中，要讲究切断策略，即： ①一般在目标分子（TM）中有官能团的地方切断； ②在带支链的地方切断； ③切断后得到的合成分子应试合理的（包括电荷合理）； ④一个好的切断 应同时满足有合适的反应机理，最大可能 的简化， 给出认可的原料等 第三个条件 。

我们世界上每年合成的近百万个新化合物中约 70%以上是有机化合物。
（1）1828年Wohler用典型的无机物合成了尿素。开始 了近代有机化学以及有机合成的历程。 （2）1917年，Robinson合成了托品酮。开创了系统的 有机合成方法，反应机制和化学结构关系等的研究。 并第一次开设了有机合成课程。 （3）20世纪50年代NMR技术开始应用于有机化合物结 构测定。


有机反应的进步，尤其是各种有机金属和有机 金属络合物（如Na、Mg、Zn、Al、Li、Si、P、 S、B，过度金属等）试剂的广泛应用，使有机 合成中反应选择性这一当今的核心问题取得了 突出的进展。人们已能有效地使合成反应在化 学选择性、区域选择性和立体选择性，亦即从 一维到三维空间上得到控制。 此外，利用光、电、声等物理因素的有机合成 反应和利用微生物和酶催化的不对称有机合成 反应特别引人注目，展现了广阔的发展前景。

著名美国有机化学家E.J.Corey在1967 年提 出了具有严密逻辑的逆合成分析法 （retrosynthesis)。它的中心思想是对合成 的目标化合物（TM）按可再结合的原则在合 适的健上进行分割，使其成为合理的、较简 单的各种可能前体或结构单元（合成子）。 再进一步剖析一直推导出合成时所需的基本 化学原料。即：目标分子 中间体 中间 体 起始原料。这种理性推倒可以设计出 各种复杂目标化合物的合成路线。
A→B→C
D→E→F
〕 → TM
若每步得率90%，则总收率为73%。
选择多步骤合成路线的三个重要指导原则：①要有最少步 骤的收敛型合成路线。②选择的反应至少要有一个高产率 的良好的先例。③选用的反应没有竞争反应发生．因为竞 争反应不但严重影响产量，而且还会导致分离的困难。
12 . 3 导向基
引入导向基可形容为借东风。即“招之即来，挥之即去”。 引入导向基的目的：①活化作用；②钝化作用; ③利用封闭特定位置来导向 。 下面通过具体例子说明。

Elias James Corey—— 科里，美国哈佛大学教授， 因发展有机逆合成分析理 论，获1990 年诺贝尔化 学奖。1967年，科里 (E.J.Corey)和威普基 (W.T.Wipke)等人设计形 成了第一个计算机辅助合 成设计程序——LHASA。


伍德沃德设计了一个综合拼接式合 成方案，即先合成维生素B12的各 个局部，然后再把它们对接起来。 这种方法后来成了合成所有有机大 分子普遍采用的方法。 伍德沃德合成维生素B12时，组织 了14个国家的110位化学家，协同 攻关，探索维生素B12的人工合成 问题。共做了近千个复杂的有机合 成实验，历时11年，终于在他谢世 前几年实现了。
例 1：
设计
的合成 路线
—NH2 在这里 起活化、导向作用。
例2 :
合成
若用丙 酮 ，产率低 ， 还可能有二取代产物，即：
若要解决此困难，在于设法使丙酮 的两个甲基 有明显的活性 差异，可用β —酮酸，即：
例3:
合成
引如乙酰基后降低反应活性 ，只生成单溴代产物 。
例4:
合成
若采用下列方法，即：
1，4—二官能团化合物，如1，4—二酮、γ —羟基酸及其酯， 则主要通过α —卤代酮与烯胺或乙酰乙酸 乙酯，α —卤代酮 与环氧乙烷等反应得到。如：
1，5 —二官能团目标分子 的典型切断方法是采用逆向 Micheal 型变换。如：
对于合成子
， 则需找到一个与正常极性颠倒的羰基
化合物作为合成等价物， α —卤代酮就是一个理想的对象。 此外 也是此合成子 的合成等价物。 1，6 —二官能团目标分子可由 环已烯或其衍生物氧化来制备， 已烯衍生物来源于 DielsAlder 反应、Birch还原、醇脱水等反应。

合成路线通常是指有机合成时使原料按一定的顺 序进行一系列的反应，最后生成具有指定结构的 产物。这种按顺序进行的一系列反应，就构成了 合成路线。
甲
（原料）
乙
丙
丁
（产物）
（中间物）
合成路线
而逆合成法的顺序正好与合成路线相反。即：
丁 丙 乙 甲
（产物）
（中间物）
（原料）

在逆合成分析中，需运用切断法 （disconnection)，即逆推一个反应，想象中 的一根键断裂，使分子“裂分”成两种可能的起 始原料，下面通过具体的实例来说明：
（4）20世纪50-70年代，Woodward合成了利血平，胆甾醇， 维生素B12和红霉素（18个手性中心）等，将有机合成 发展到前所未有的水平。 （5） 20世纪60年代，Merrifield发展了固相合成技术。 （6） 20世纪70年代，Corey发展了手性合成理论和方法。 （7）1989年，Kishi合成了海葵毒素（分子式： C130H229N3O53,分子量2697，64个手性中心，7个骨架 内双键），被称为是世纪工程，有机合成领域里程碑式 的成就。 （8） 20世纪90年代，发展了组合化学合成理论和技术。
第12章 多步骤有机合成路线设计
主讲人:中德科技学院 杨秀英教授
有机合成是有机化学的中心,是有机化学也 是整个化学中最具创造性的领域之一。 有机合成是利用天然资源或工业生产中形 成的简单有机分子，通过一系列化学反应 合成得到各种复杂结构的天然或非天然的 有机化合物的过程。

它是向现代人类社会提供医药、农药、染 料和各种有机材料的基本源泉。 合成天然产物以探讨生物活性，或合成结 构不确定的天然产物以确定其复杂结构。 合成供探讨反应机理用的化合物，化学和 生物过程中的可能中间体，以探讨其化学 和生物功能。
这个负电子产物可以和醛、酮发生相应的反应。 如与苯甲醛反应：
又如：
经极性 装换后，将本不是亲电或亲核 的试剂，转变为 相当于亲电或亲核的试剂，称为合成等价基（equivalent) 。 如下列反应是不能一步完成的。
将反应物进行极性转换为合成等价基可得到产物。即：
一些仲 胺化合物也容易通过极性转换作用生成产物，而且 选择性好，如果哌啶合成毒芹碱 ：
目前已有不少极性转换试剂，常见的具有重要实用价值的是 1，3—二噻烷试剂，它容易与羰基形成硫缩醛，与丁基锂作用 后生成1，3—二噻烷基锂在0℃以下是稳定的，并具有较高的 活性， 与各种亲电 试剂反应后， 1，3—二噻烷也容易水解除 去 。特别适合于某些醛酮 的合成。例如：
1，3—二噻烷基锂与氯化三甲硅烷 反应后，再经丁基锂除去氢 原子，可得一负离子产物。


虽然许多有机化合物可以从天然物质中提取和分 离出来,但是从天然物质中提取有机物是有限的, 所以人工合成药物是医药的主要来源之一。 如可的松，用2万只牛的肾上腺作原料，才可以 分离出200mg。 又如抗癌药紫杉醇（Taxol) ,需砍伐约11吨红豆 杉树木（约4800棵），才可得到紫杉醇1kg。 1965年中国科学院在世界上第一次用人工方法合 成出具有生物活性的蛋白质——结晶牛胰岛素。 人工牛胰岛素的合成，标志着人类在认识生命、 探索生命奥秘的征途上迈出了重要的一步。