pH敏感药物传递系统的研究进展

pH敏感药物传递系统的研究进展

发表时间：2016-08-03T13:56:01.367Z 来源：《医药前沿》2016年7月第21期作者：王鹏[导读] 各种不同的酸敏感基团的使用，人们可以根据需要来获取不同pH响应行为的聚合物分子，进而在不同的体系中加以应用。王鹏

（国药控股天津有限公司天津 300040）

【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）21-0376-02 人们已经认识到，在许多治疗方案中，药物比如抗癌药等要想发挥高效作用。药物运载系统要想将药物运载到靶向部位，需要克服重重困难，总体概括为细胞外与细胞内。在细胞外，运载体在血液中的稳定性，血液中的循环时间，靶向组织部位的累积情况等等。在细胞内，运载体如何高效进入细胞，内含体逃逸问题，药物可控释放等等。

下面简单介绍几种具有酸敏感的聚合物分子的合成以及特点。首先是在主链上引入酸敏感基团。在主链上引入酸敏感基团，设计合成的聚合物分子在中性条件（pH=7.4）具有稳定的结构，而在酸性条件（pH=5.0-6.0）下会发生降解为小分子的行为。缩醛结构在pH敏感药物运载体中得到了广泛的研究，这是由于其在酸性条件下比较快速的水解反应，而且其水解产物为可生物降解的醇与醛。Jin-Ki Kim等合成出一种新颖的pH敏感的基于缩醛结构的两亲性嵌段聚合物的药物运载分子PEG–PEtG–PEG，同时使用水溶性极差的药物分子紫杉醇PTX作为药物控制释放实验。经实验得知，该嵌段聚合物由于具有缩醛结构，所以在酸性条件可酸催化水解[1]。在不同的pH条件下，经过24h，考察释药环境的pH对载药体释药的影响。通过实验结果可以看出，pH很大程度上影响着药物分子的释放行为。在PEtG–PEG500聚合物胶束中，在pH=5.0时，1h内的PTX释药量达到了50%，而对于pH=7.4，在1h内的PTX释药量仅仅为20%。在释药6h后，对应pH=7.4，6.5以及5.0的条件下，PTX的累积释放百分率分别为49.3%，71.7%以及94.1%。对于聚合物胶束PEtG–PEG750而言，其释药行为也有类似的趋势。在释药6h后，对应不同的pH=7.4，6.5以及5.0，其PTX释药率分别为54.4%，68.3%以及89.1%。总的实验结果证明，具有缩醛结构的聚合物胶束搭载药物后的释药行为是收到释药体系的pH条件控制的。在弱酸条件下，聚合物胶束中的酸敏感基团的水解速率较快，导致药物分子的释放速率大为增加。

另外，与缩醛结构类似，缩酮结构也常常被用于聚合物结构中，赋予聚合物分子酸敏感功能。Dongwon Lee等人合成出具有pH敏感的两亲性聚合物分子聚缩酮己二酸-co-聚乙二醇嵌段共聚物（PKA-PEG）[2]。在该聚合物的疏水骨架中，具有酸敏感的缩酮键结构。该两亲性聚合物分子可以自组织成核/壳层结构，利用其疏水内腔可以搭载疏水性药物分子。搭载药物后，在酸性条件下，药物运载体结构破坏，从而将药物分子释放，即在弱酸性条件下具有可控药物释放功能。该嵌段共聚物（PKA-PEG）的结构示意图如下，作为对比，作者又合成出没有酸敏感基团的聚合物胶束聚环己基己二酸-co-聚乙二醇（PCA-PEG），结构示意图1如下。

* 图1 PKA-PEG与PCA-PEG示意图

两聚合物胶束均可经自组织形成壳层结构，都可在疏水内腔搭载药物分子。为了研究其对pH的响应性，作者采用模型分子尼罗红Nile Red来研究其释放行为。Nile Red是一种疏水性荧光探针，在水溶液中其荧光强度很低，然而在疏水性环境中，其荧光强度变得很高[3]。据此，研究聚合物胶束在中性条件以及弱酸性条件下的结构变化。下图为聚合物胶束PKA-PEG与Nile Red复合物的荧光强度随pH变化情况。从图2中可以看出，对于pH=7.4，在观察18h后，体系的荧光强度没有明显变化，然而对于pH=5.4而言，荧光强度有着显著的下降。这说明，在弱酸性条件（pH=5.4）条件下，聚合物胶束中的缩酮结构水解从而胶束结构被破坏，导致疏水性荧光分子从胶束中转移到水溶液中，从而降低了荧光强度。这说明两亲性嵌段共聚物由于具有缩酮结构从而对酸敏感，可以根据体系的pH来控制药物分子的释放行为。

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图2 聚合物胶束PKA-PEG的Nile Red释放曲线，pH=5.4与7.4

原酸酯结构对于弱酸条件也是比较敏感的，有不少研究者将其引入到聚合物结构中，以此来赋予聚合物分子对于弱酸条件的敏感性。Zeng-Ying Qiao等合成出一种多重敏感刺激的含有原酸酯结构的聚合物分子，该聚合物分子可用于搭载疏水性药物。由于其结构特征，该聚合物分子具有多重刺激响应特征，对于温度、pH以及还原剂均有刺激响应作用。本文主要介绍其对于pH敏感响应性。作者通过微乳液聚合办法，采用单甲氧基寡乙二醇丙烯酸酯（OEGA）和包含原酸酯结构的丙烯酸衍生物单体2-（5,5-二甲基-1,3-二恶烷-2-氧基）乙基丙烯

酸酯（DMDEA）为单体，以及二（2-丙烯酰氧乙基）二硫（BADS）作为交联剂，来合成微凝胶。该微凝胶具有多重刺激响应，尤其在弱酸条件下具有酸催化水解行为，对于搭载疏水性药物具有重要作用。当运载体处在晚期内含体或者溶酶体中，由于pH呈现弱酸性，导致原酸酯基团的水解，进而导致整个凝胶的膨胀。

在凝胶合成后，作者通过对凝胶的pH依赖水解膨胀实验，证实了该凝胶具有pH响应性，当pH降低后，在弱酸条件下，该凝胶呈现明显的膨胀行为，pH越小即酸性越强，其膨胀行为越显著[4]。为了进一步研究其pH刺激响应性，作者又进行了探针分子以及药物分子搭载及释放实验。通过对尼罗红（NR）、紫杉醇（PTX）以及阿霉素（DOX）的搭载及释药研究发现，凝胶与药物复合体仍然具有pH响应功能，随着pH的降低，其释放药物的能力逐渐增强。由此可证明向聚合物中引入酸敏感基团原酸酯基团，可以赋予聚合物分子的pH响应功能，据此可以设计对酸敏感的药物运载系统。

肟作为对酸敏感的基团之一，也被研究者用来放到聚合物中，从而使得聚合物分子具有酸敏感作用。Zhu等人利用肟的酸敏感性合成了一种pH敏感的聚合物载药系统，他们报道合成出一种新颖的三嵌段共聚物PEG-OPCL-PEG，其中PEG是亲水链段，含有肟基团的聚己酸内酯（OPCL）为疏水链段。通过搭载阿霉素DOX的药物释放研究发现，相比较生理条件下pH=7.4，在弱酸性条件pH=5.0下，药物从胶束中的释放速率大大增加。这表明，由于存在对算敏感的肟键，使得整个胶束变得对弱酸敏感，从而中性条件下稳定存在，而在弱酸性条件下胶束解体，进而将药物分子释放。

腙键由于其优异的对酸敏感性，也被研究者用来研究药物分子运载体系。为了合成具有多功能的抗癌药物载体，使其实现逐步可控的生物降解性能，Fu和Tan小组合成了具有pH敏感的生物可降解材料的聚氨酯，他们使用的单体有pH敏感的PCL-腙-PEG-腙-PCL大二醇（PCLH）（作为软链段）[5]，L-赖氨酸乙酯二异氰酸酯（LDI），L-赖氨酸衍生物三肽以及1,4-丁二醇（BDO）（作为硬链段），使用腙键连接的甲氧基PEG作为封端。通过调节反应物的投料比，即控制PCLH与PCL的比值，可以控制生成的聚合物中的腙键占有的比例。综上所述，环境响应刺激药物运载系统中，酸敏感药物运载系统在实际中得到了广泛的研究与应用。不论是在主链结构中引入酸敏感基团，还是在聚合物侧链引入酸敏感基团，都会赋予聚合物分子具有酸敏感特性。另外，各种不同的酸敏感基团的使用，人们可以根据需要来获取不同pH响应行为的聚合物分子，进而在不同的体系中加以应用。

【参考文献】

[1]管庆霞，高远，李永吉.pH敏感性材料在口服给药系统中的研究[J].哈尔滨商业大学学报（自然科学版），2013，29(2):133-137.

[2]卢杉杉，邵伟，李荫，等.pH敏感脂质体的研究进展[J].药物生物技术，2014，21(2):166-169.

[3]程巳雪，卓仁禧，张先正.用于药物与基因传递的环境敏感高分子[J].高分子材料科学与工程，2014，30(2):133-138.

[4]张春燕，张存雪，王慧云，等.多重刺激响应型纳米药物传递系统的研[J].中国新药杂志，2013，22(20):2383-2387.

[5]曾慧琳，王姗姗，符旭东.pH 敏感脂质体在药物传递系统中的应用[J].医药导报，2014，33(3):348-351.