分子生物学论文

高血压

张亚梅，2010级口腔专业2班，学号 12010051702022

摘要:

单基因突变引起的高血压的分类和原发性高血压的分类，以及高血压基因sNPs研究。

原发性高血压（EH）是遗传因素和环境因素相互作用引发的复杂疾病，明显的家族聚集现象、同卵双生子发病一致性等研究结果，揭示了（EH）的多基因遗传性质。本文主要介绍（EH）易感基因研究策略和已发现的基因变异；

与传统治疗高血压药物相比,基因治疗不但具有作用特异性强、效果稳定、持续时间长、毒副作用小等优点,而且还有可能从根本上控制具有家族遗传倾向的高血压发生,从而降低人群中高血压的发病率。本文综述了目前基因治疗高血压的研究概况,讨论了基因治疗前景及其面临的主要问题。

关键词：

单基因突变引起的高血压；EH；Liddl e 综合征；高血压基因sNPs研究；基因治疗

高血压是遗传与环境因素共同作用的结果。然而对于绝大多数高血压患者，其血压升高的分子生物学基础仍不清楚。当遗传和环境因素作用累积到一定程度，最终导致基因表达异常及病理性血压升高。多数情况下，多个基因表达异常共同导致血压升高。本论文就人类高血压相关基因研究进展作一综述。

分类

Ⅰ单基因突变引起的继发性高血压：

1与肾上腺皮质激素合成有关的基因

a. 醛固酮合成酶基因

b. 11β羟化酶基因

c．17α羟化酶基因

d. 11β羟类固醇脱氢酶（11βOHSD）基因

2上皮细胞钠通道（ENaC）基因

3高血压伴短指畸形

Ⅱ原发性高血压

1血管紧张素原（AGT）基因

2血管紧张素转化酶（ACE）基因

3肾素基因

4血管紧张素Ⅱ 1型受体（AT2R1）基因

5 β 2－肾上腺素受体基因

6 α－adducin基因

7 G蛋白β 3亚单位人G蛋白β3亚单位（G－proteinβ3－subunit ,GNB3）基因

举例

单基因突变引起的继发性高血压：

以上皮细胞那通道(ENaC)基因有关的Liddl e 综合征为例：Liddl e 综合征于1963年首列被报道出来。它为常染色体显性遗传病（16p) 肾上皮钠通道（ENaC) 基因突变；报道一个家族中有多个同胞早年即患有严重的高血压，其中一些患者有低血钾，该疾病为常染色体显性遗传。Shimkets等发现Liddle综合征与氨氯吡咪敏感性上皮细胞钠通道β亚单位完

全连锁，他将本病基因定位于16号染色体，并在此位点克隆了ENaCβ亚单位基因。氨氯吡咪敏感性上皮细胞钠通道含α、β、γ三个亚单位，控制着远端肾单位的钠离子重吸收，其活性受醛固酮控制。患者的ENaCβ亚单位基因存在突变，导致51－79位氨基酸缺失，该突变使ENaC活性增加、远端肾小管钠重吸收增加，从而导致Liddle综合征。Schild等在研究另一Liddle综合征家族时发现，该综合征也可由ENaCγ亚单位突变引起。Baker等[6]人最近研究了伦敦的206名黑人高血压患者和142名血压正常的黑人个体。发现有8％的高血压患者ENaC的β亚单位存在T594M突变，而仅有2％的正常血压个体存在T594M突变。有T594M突变的个体中，血浆肾素水平较低，钠的回吸收增加。因此，T594M突变在一定程度上可解释黑人盐敏感型高血压。

Liddle 综合征家系-1Liddle 综合征家系-2

Liddle 家系-2的 P616S突变 Liddle 家系-2 D632H 突变(GAC - CAC, Asp - His) (CCC - TCC, Pro - Ser)

原发性高血压（EH）：

Ⅰ血管紧张素原（AGT）基因在目前已研究过的EH候选基因中，AGT基

因被认为是最有可能成为EH相关基因。人AGT基因位于染色体1q42－43，该基因全长12kb，包含5个外显子，4个内含子。Jeunemaitre等[9]应用受累同胞对进行连锁分析，发现AGT 基因与EH有明显连锁关系，并证实该基因的M235T及T174M变异体与高血压相关联。还发现血浆AGT水平依次为TT >TM >MM基因型。最近一项634名欧洲白人高血压病患者(选自MONICA计划)AGT基因研究表明,TT、TM型的收缩压、舒张压和血浆AGT浓度均显著高于MM

型患者。此外前者用降压药比例及用两种以上降压药的比例均显著高于后者。其他一些研究

也表明T235患者发病较早，对降压药反应较差，发生心肌梗死的危险性较高。有人报告T235

基因型高血压患者对血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）降压反应较为敏感。然而AGT基因多

态性与高血压病关系的报道结果并不一致，美国非裔黑人的M235T突变与高血压无关联。一

项在芬兰进的，在RAS基因多态性研究方面迄今为止规模最大的（508名高血压病患者，523

名年龄、性别配对的血压正常者）随机选择对象的研究，未能证实AGT基因型变异与高血压

间的关系。

Ⅱ血管紧张素转化酶（ACE）基因人ACE基因全长21kb，包含26个外显

子，定位在染色体17q23，在16号内含子存在插入型（nsertion, I）或缺失型（deletion, D）多态性。Soubrier等发现ACE基因多态性和血清ACE水平有显著相关性。血清ACE活性高低在不同ACE基因型人群中依次为DD >DⅠ >Ⅱ型。在人类，有关ACE基因多态性与高血压病关系的研究结果不一致。除少数报道外，无论大样本对照研究，还是家系连锁分析，或双生子研究均不能证明ACE基因与高血压病存在相关关系。

高血压基因sNPs研究

单基因研究

单基因研究除了常见的EH外，较少见的遵循孟德尔遗传模式的单基因高血压也受到较多的关

注。由于单基因高血压是单个基因异常导致的高血压，因而对其的研究比较简单。从20世纪

90年代起，一些单基因高血题的病因被逐一研究和阐明。单基因高血压致病基因的研究，无

疑会促进EH易感基因研究的发展，并为血压控制通路分子机制的阐明提供参考。遵循孟德尔

遗传的分子机制比较清楚的高血压有以下几种，其特点为早发性显性遗传，有明显的家族史

和很高的外显率。(1)糖皮质激素可治性醛固酮增高症；(2)Liddle综合征(I。iddle’s syndrome)，(3)表观盐皮质激素过剩综合征‘3 3；(4)盐皮质激素受体功能获得性突变又称

妊娠加剧性高血压；(5)假性低醛固酮血症Ⅱ型(PHA2)又称Gordon综合征，高血压伴短指症、

过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPAR)抵抗综合征等。这些单基因疾病是由于该基因的某突

变造成基因的表达异常或者作用异常。进而导致其功能的增加或者丧失。如PHA2是一种少见

的常染色体显性遗传病·表现为容量依赖性高血压。伴有高血钾、高氯性代谢性酸中毒、而

无任何肾小球异常。遗传的分子基础是wNKl基因的内含子1有大片断缺失或在wNK4基因的度

保守区域发生错义突变引起的，wNK基因主要在肾脏中高度表达[4】。高血压伴短指症是由

于在染色体12p12．2～11．2位置上DNA的重排引起的，表现为指骨发育异常以及小脑后下方

动脉袢神经血管受压迫造成高血压，具体机制尚未阐明[5]。而PPAR配体抵抗综合征由于PPAR

结合区或DNA结合区中的氨基酸发生突变导致它的转录激活功能丧失，而且抑制野生型PPAR

的正常功能。表现为胰岛素抵抗、糖尿病、早发性高血压、血脂障碍等。可用PPAR配体，

胰岛素增敏剂法格列酮来降压[6]。其机制可能是PPAR突变体增加了血管的张力。单基因高

血压由于发病率很低且其分子机制比较容易，因此，这方面的研究进展比较快。

多基因研究

多基因研究高血压基因有150多个，除前述的几种单基因高血压外，其他的高血压相关基因

则涉及到如血管收缩和舒张的肾素一血管紧张素系统、交感神经系统和内皮素菜统、调节血

容量激素和水电解质转运、与动脉硬化和弹性变化相关的脂质代谢、转运系统和细胞内外及

细胞间的信号传导系统等多个系统、多种组织和不同时期的动态变化等，均涉及到高血压发

病过程和与高血压相关的各种危险因素，而这些危险因素将预示着高血压患者发病的各种危

险性。由于个体的差异，在不同的患者将表现出不同的基因差异，这将会导致EH的分子机制

可能在不同的个体中表现为这些高血压相关基因的不同组合。这些基因的组合将会达到相当

大的数量。同时。导致高血压的基因数日不确定，可能数个，也可能几十个甚至上百个，如