肺表面活性物质与呼吸衰竭46

・继续教育园地(危重病医学系列第46讲)・

作者单位:100020北京,首都儿科研究所呼吸功能室

肺表面活性物质与呼吸衰竭

董声焕

肺表面活性物质(pulmonary surfactant ,PS )是肺脏为维持其正常生理功能而分泌的代谢产物,本文就PS 与呼吸衰竭有关问题作简要介绍。一、PS 的组成和功能[123]1.组成:PS 是由肺泡Ⅱ型细胞分泌的磷脂蛋白复合物,不同哺乳动物的PS 组成大致相似,其中90%为脂类,脂类的80%～90%为磷脂,以磷脂酰胆碱(PC ),又称卵磷脂占多数;发挥降低表面张力作用的是饱和卵磷脂(SPC ),主要是含双饱和脂肪酸的二棕榈酰卵磷脂(DPPC ),其他磷脂中以磷脂酰甘油(P G )较多。PS 中有近10%的蛋白质,含量最多的是亲水的表面活性物质蛋白A (SP 2A ),相对分子质量28000～36000,还有疏水的SP 2B (相对分子质量8000)和SP 2C (相对分子质量4000)以及近年发现、疏水的SP 2D (相对分子质量39000～46000),这些蛋白质量虽不多,在维持PS 的完整功能上有重要作用,是目前研究的热点。PS 储存在肺泡Ⅱ型细胞板层小体,分泌到肺泡表面,以大聚集体(LA )和小聚集体(SA )形式存在。LA 较重,含SP 2A 、SP 2B 和SP 2C ,是有表面活性的成分;SA 较

轻,是LA 的代谢产物,蛋白质含量低,无表面活性。

在正常情况,LA 与SA 有稳定比例,处于动态平衡。气管、支气管内也有表面活性物质[4],其成分与肺泡PS 磷脂成分一致,但SP 2A 减少,未见可测量到的SP 2B 和SP 2C 。气管内表面活性物质可能主要来自肺泡,气道内细胞也可能分泌一些与PS 有关的成分。气管吸取物的表面张力比肺灌洗液高,气道中的PS 主要为SA ,而非LA ,可能来源于肺泡内无活性的PS 。

2.功能:(1)基本功能:在SP 2B 和SP 2C ,还有SP 2A 作用下,磷脂在肺泡表面形成单分子层,降低

肺泡气液界面表面张力,改善肺的力学特性,这是

PS 在生物物理方面的基本功能。表面天平是测定表面张力的经典设备,由于操作复杂和样品渗漏的不足,国外在实际工作中已很少应用。近年来主要应用搏动式或更新的闭泡式表面张力仪[5]。由于

在低肺容量时表面张力降低,产生一系列重要的生理作用,包括保持低肺容量时肺泡的稳定,防止肺萎陷,有利于减少呼吸功和改善气体交换。肺泡低表面张力的维持还有利于防止肺水肿。我们在肺灌洗致肺损伤的动物模型,气管内滴入PS 再加SP 2A 可

进一步减少肺泡内蛋白质和液体的渗出。(2)防御功能:除生物物理作用外,PS (主要是SP 2A )在防御和免疫调节方面有重要作用。PS 在肺泡表面形成非常稳定的单分子层,为非特异性屏障,防止微生物的入侵。体外实验PS 对一些病毒和细菌有直接作用。将SP 2A 加入被流感病毒感染的细胞进行培养,可使感染的细胞减少;PS 中的长链游离脂肪酸对肺炎链球菌有抗生素样作用。SP 2A 可诱导巨噬细胞释放自由基,对微生物起杀伤作用,并可增加巨噬细胞向炎症部位的趋化性;SP 2A 还可起调理素作用,使细菌易被吞噬。我们在脂多糖引起肺损伤的大鼠,气管内滴入从小牛肺灌洗液制备的PS 制剂,对脂多糖刺激细胞因子释放影响不显著,但加入

SP 2A 后肺灌洗液中肿瘤坏死因子α(TN F 2α),脂质过氧化产物(MDA )和一氧化氮浓度均显著减少。

3.对小气道的作用[4,6]:PS 有维持小气道稳

定,不被液体堵塞的作用。由于减低小气道内液体表面张力,可减少小气道负压,拮抗液体在小气道的聚集和堵塞。Enh ϕrning 特别设计了研究小气道PS 功能的毛细管表面张力仪,为一根约10cm 长的

玻璃毛细管,中央狭部模拟小气道(内径013mm ),

内充以015μ

l 待测液体。毛细管平置,一端通大气,另一端以注射器往返推空气加压,并记录,当压力达到峰值后毛细管内液体从狭部被挤出,若待测液体含有足够PS ,则液体不再充满狭部,毛细管保持通畅。记录在120s 内毛细管狭部保持通畅的时间,可反映待测液体的表面活性。由于PS 的流变学特性,气道内PS 可防止气管黏膜上皮的纤毛黏附于黏液,有助于黏液的流动和纤毛搏动的清除功能。

二、PS 的失活

PS 的失活,又称抑制,是指PS 受某些物质影

响,减低或丧失表面活性。PS 失活是不同肺损伤患

者共有的病理生理表现。它可以是由生物物理因素

引起的PS在肺泡表面吸附和降低表面张力作用的障碍,或是由化学因素导致PS主要成分的裂解,其结果都将影响肺的功能,最终导致呼吸衰竭。

11引起失活的物质:(1)生物物理抑制物:最主要的是血浆蛋白,如白蛋白,纤维蛋白原,C反应蛋白,还有血红蛋白,可直接影响PS的表面活性;PS 还可被细胞膜的磷脂和溶血卵磷脂所抑制,后者是磷脂的分解产物,它除直接作用于PS外,还可损伤肺的血管内皮2上皮屏障,使血浆蛋白渗漏到肺泡。

(2)化学抑制物:炎症或肺损伤使肺泡内渗出大量可使PS失活的成分,包括蛋白酶,磷脂酶和氧化剂,它们可裂解有功能的磷脂和蛋白质,并进一步生成有抑制作用的成分,如不饱和游离脂肪酸。

21失活作用的机制:失活可发生于DPPC在肺泡表面形成单分子层的各个环节,不同物质产生PS 失活的机制不同,包括:(1)PS在肺泡表面的膜被破坏:如肺水肿,应用呼吸机时的大潮气量,碳氢化合物(如汽油)吸入等。(2)竞争性吸附:血浆蛋白等具有极性/非极性结构的物质可吸附于肺泡气液界面,阻止PS在肺泡发挥作用。(3)肺泡表面的膜被穿透:溶血卵磷脂和细胞膜的磷脂有此作用。(4)PS 的成分被化学物质分解或结合:炎症性肺损伤时释放许多酶,可裂解PS的有效成分。(5)影响聚集体的组成:在肺损伤时,大聚集体减少,使PS降低表面张力作用下降。

31PS失活的临床意义:PS失活是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等急性肺损伤导致PS功能下降的一个重要因素。外源性PS的加入,可在一定程度上对抗失活,主要是PS蛋白质的作用。由于抑制物可不断产生,PS的剂量要足够,方可取得效果。

三、不同疾患时肺表面活性物质的改变[2,3,628]

11早产儿呼吸窘迫综合征(RDS):这是由于早产,肺泡Ⅱ型细胞发育不成熟导致的原发性PS缺乏。我们曾对14例日龄1～3d RDS患儿的气管吸出物进行检查,PC和SPC在微克分子DNA所占比例分别为对照组的40%和21%。由于PS缺乏,出现广泛的肺不张和呼吸衰竭。过去病死率甚高,为解决RDS问题的努力大大促进了PS研究的进展。

21ARDS[2,3]:ARDS时许多因素可影响PS的功能,包括肺泡Ⅱ型细胞合成、分泌障碍,磷脂酶和蛋白酶的裂解作用,以及渗出物的抑制等,患者支气管肺泡灌洗液(BAL)分析有如下变化:(1)磷脂和脂肪酸成分改变:磷脂中主要有效成分DPPC和P G 减少,其他不重要成分增加,我们曾对4例不同病因的ARDS患者气管吸出物进行分析,SPC/总磷脂比例为718%(对照2415%),总磷脂/蛋白质比例为1517%(对照5519%),下降极为显著[7]。ARDS时磷脂的脂肪酸也有变化,有降低表面张力作用的棕榈酸(占PC的6310%±210%),比对照组(8011%±117%)显著下降。(2)表面活性物质蛋白质减少,同时血液内SP2A和SP2B增加,表明PS蛋白质是从病变的肺泡进入血液,与ARDS时肺泡通透性增加有关。有人通过测定血清SP2A和SP2B 反映病情变化。(3)LA的变化:LA减少,转变为SA增加。LA的最低表面张力明显升高(1810mN/ m±118mN/m),而对照组可达010mN/m,其机制与肺泡Ⅱ型细胞受损或蛋白酶活性增加有关。

31肺炎[8,9]:重症肺炎时BAL中PS的变化总体上与ARDS时相似,但程度较轻。肺部感染患者BAL中DPPC减少,其程度与FEV1呈正相关;无活性的磷脂成分增加,可能来自炎症细胞的膜磷脂。我们曾对42例婴儿肺炎的气管吸出物检查,重症肺炎组患儿SPC占总磷脂比例明显低于对照组。SPC 的减低与总顺应性的下降相一致,顺应性越低,死亡患儿越多。

41哮喘[6]:稳定期哮喘患者经抗原激发后,用毛细管表面张力仪检查BAL,保持毛细管通畅的时间从6818%降至14%。哮喘患者痰液中DPPC在PC中的比例较对照组低,原因可能是从血液渗漏到气道内的非PS来源的磷脂(炎性细胞的细胞膜磷脂)增多。哮喘时气道SP2A检查结果不一,无变化或增多。SP2A的增高可能是气道过敏性炎症刺激的保护反应。哮喘患者痰液分析表明,最低表面张力、总磷脂和总蛋白质与对照组相比,在稳定期无改变,但在急性期最低表面张力与总蛋白质均显著增高,而总磷脂则减少。最低表面张力与FEV1呈负相关,原因与痰液中蛋白增高的抑制作用有关。蛋白质的增高是哮喘过敏性炎症反应,气道内渗漏增加的结果。由于气道内PS丧失降低表面张力的作用,导致小气道被液体堵塞,与哮喘时的气道黏膜水肿和平滑肌痉挛一起,形成气道梗阻。

四、PS治疗

目前国外用于临床的PS制剂有3类:(1)含有自然的PS蛋白质SP2B和SP2C(现有制剂均不含SP2A):包括从牛肺灌洗液提取的Alveofact(德国)、Infasurf(美国)和从全猪肺提取的Curosruf(意大利);Surfactant2TA(日本)和Survanta(美国)从全牛肺提取,并加入DPPC和棕榈酸等。(2)含有人工合