转：Notch信号通路与血管发育
DLL4_Notch信号传导途径调节肿瘤血管生成的研究进展 (1)
・３１８・Ｊ Ｃｈｉｎ Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃ Ｏｃｔ． ２００８， Ｖｏｌ． １２， Ｎｏ． ５DLL4/Notch信号传导途径调节肿瘤血管生成的研究进展吕 伟，陈 凜△中图分类号：Ｒ７３０．２３１ 文献标识码：Ａ・综述・文章编号：１００７－８５６８（２００８）０５－０３１８－０３Ｆｏｌｋｍａｎ［１］于１９７１年提出的“肿瘤血管生成依赖学说”使人们对肿瘤生长与新生血管形成的关系有了较为深刻的认识，抗肿瘤新生血管形成成为肿瘤综合治疗的重要策略之一。
其中，研究较多、也最有价值的是通过阻断血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）及其主要受体（ＶＥＧＦＲ２）来达到抑制肿瘤新生血管形成的目的［２］。
但临床实践发现：多种肿瘤对ＶＥＧＦ抑制剂有拮抗作用，肿瘤生长和血管生成并不能受到有效抑制［３］。
最近的一系列研究发现，Ｎｏｔｃｈ信号途径中的一个重要配体：Ｄｅｌｔａ－ｌｉｋｅ ｌｉｇａｎｄ ４（ＤＬＬ４），在肿瘤血管生成中发挥负性调节作用。
抑制肿瘤组织中ＤＬＬ４的过度表达将导致肿瘤组织生成大量无功能的新生血管，造成肿瘤组织血供不足，最终导致肿瘤生长受到抑制。
这一现象在ＶＥＧＦ抑制剂治疗无效的肿瘤组织中同样存在［４，５］。
该现象的发现为完善肿瘤生长与肿瘤新生血管形成关系的理论提供了新的切入点，也为肿瘤综合治疗提供了新的思路和方法。
１ Ｎｏｔｃｈ信号通路的组成及传导途径Ｎｏｔｃｈ基因发现于１９１９年［６］，目前在脊椎动物中，共发现了４个Ｎｏｔｃｈ同源体，包括Ｎｏｔｃｈ １～４。
Ｎｏｔｃｈ基因编码一种膜蛋白受体，是由１８０ｋＤ（ｐ１８０）和１２０ ｋＤ（ｐ１２０）多肽段构成的异二聚体。
ｐ１８０包含大部分的胞外区，ｐ１２０部分则包含跨膜区和胞内区。
该膜蛋白受体必须与同为跨膜蛋白的配体结合才能被激活。
Ｎｏｔｃｈ配体在果蝇中称Ｄｅｌｔａ和Ｓｅｒｒａｔｅ，在线虫中称Ｌａｇ－２。
Notch信号通路调控Tip内皮细胞及血管新生过程研究进展
•综述•Notch信号通路调控T ip内皮细胞及血管新生过程研究进展陈涛，杨镛，杨国凯,杜玲娟（昆明医科大学第四附属医院血管外科中心暨云南省第=人民医院血管外科中心，昆明650021)Notch.受体基因由遗传学家Morgan等首.次在 果蝇中发现并命名。
1983年Notch基因被成功克 隆，发现其编码两千多个氧基S要残基组成的一类大 的跨膜受体[1]即Notch受体，后续研究中，研究者把与之相关表达的信场通路称为Jfoteh信号通路。
Notch信号通路被激活后，引发一系列分子反应5通过细胞间信#通路相萆作用调控细胞的表型、増殖、分化、迁移及凋亡等一系列细胞生理、病理 过程|，其中包含血管发育的调控。
一部分血管内 皮细胞在某浓度梯度血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等诱导下发生:极 性改变，向促血管新生方向迁移，其促发新生血管 芽形成，新生血管分支不断管腔化，血管形成。
为 方便描述被诱导发生极性改变的这类血管:内皮细 胞，有学者将此类血營内皮细胞命名为Tip血管 内皮细胞(尖细胞h T ip血管内皮细胞是位宁新生 血管最前端的单个、高度极化且具有特殊形态和 功能的细胞，尤其在血管发芽及血管分支形成演 变过程中泼:挥着关键生物学作用，且其充分受周 围组织中各种生长因子调控[3]。
文献报道，使用 7-分泌酶抑制剂抑制Notch信号通路，内皮细胞 的Notch配体D1I4；—个等位基園失活，或敲除内 皮细胞特异性基因Notdil，可致大量Tip细胞生成; 相反,,用可溶性Jaggedl肽活化Notch信号通路，导 致Tip血管内皮细胞和血管分支形成减少Notch信号通路反复参与血管新生各阶段的调控，旦在该通路持续调控下对维持成体血管系统结构 与功能发挥重要作用^在血管网形成过程中，内皮 细胞之间传递信息也是通过Notch信号通路[®。
Notch信号通路在心血管系统的_省略_性血管病的诱导多能干细胞疾病模型_王涛
摘要
Notch信号传导通路在心血管系统的发育及成年心血管功能的维持上起重要作用。Notch受 体或配体的基因突变均会引起先天性或迟发性遗传心血管病变。在4个Notch亚型中，Notch3 主要表达在人动脉平滑肌细胞。N0TCH3基因突变导致人类最常见的遗传性脑中风综合征， CADASIL (大脑常染色体显性动脉病变伴皮质下梗死和脑白质病变），表现为反复脑梗塞导 致血管性脑痴呆。CADASIL的主要病理改变是小动脉平滑肌细胞退行性变、Notch3蛋白在小 血管壁沉积、以及内皮细胞功能改变。由于对Notch信号通路对血管细胞及动脉功能的调节 所知甚少，N0TCH3突变导致CADASIL病理改变的分子机制尚不明确，对该病没有特异治疗方 法。最近，诱导多能干细胞�iPS细胞）的发现，即成年体细胞可以被编程回到多能干细胞 状态，被认为是一种很有前途的个体化的疾病细胞模型。这对研究人类遗传性疾病的分子 病理机制及药物筛选，具有很重要的应用价值。我们实验室已经建立了CADASIL iPSC模型。 本讲演将对平滑肌细胞和血管内皮细胞从i PS在曼彻斯特大学医学系基因组遗传中心任高级讲师。所带领的课题组包括博 士后，博士及硕士，从事遗传性心脑血管疾病的分子发病机制及干细胞遗传疾病模型的研 究。王涛博士1986年在中国医科大学获医学学士学位，1991年在北京医科大学第三附属医 院获心血管专业医学博士学位。1986-1992年在北医三院任内科住院医师及心血管科主治医 师。1992年赴英国剑桥大学先后在医学系临床药理研究室及医学遗传系做博士后研究。2003 年随导师加入曼彻斯特大学医学院医学遗传系，作为Research Fellow.讲师，建立独立课 题组。现任两个生物医学杂志的编委和一个特刊的主编，并为多个科研基金包括英国BBSRC 和中国自然科学基金等以及学术期刊期刊作评审。
Notch信号通路在神经干细胞发生中的作用(精)
Notch信号通路在神经干细胞发生中的作用第四军医大学西京医院麻醉科 710032马磊赵昱侯丽宏陈绍洋摘要：Notch信号通路在神经干细胞分化过程中扮演着重要角色，维持着神经干细胞增殖、分化、凋亡之间的平衡，对细胞分化命运起决定性作用。
本文综述了Notch信号通路的基本组成、激活方式、其主要相关分子以及Notch信号通路在中枢神经系统发生中的作用。
关键词：Notch信号通路；神经干细胞；分化Abstract:Notch signal pathway plays an critical role in differentiation of neural stem cell,which keeps the balance of cell proliferation, differentiation and apoptosis,and determines the cell fate in the differentiation. The paper discussed the basic structure and main components of Notch pathway,the method of activation and the function of Notch signalling in neurogenesis of centrel nerous system.Key words: Notch signal pathway; Neural stem cell; DifferentiationNotch基因首先由Metz等发现, 后因证实该基因功能缺失的果蝇其翅膀边缘会造成一些缺刻(notches)表型而得名[ 1 ]。
研究表明, Notch是一个高度保守的信号通路,广泛表达于无脊椎动物和哺乳动物等多个物种,在多种器官及细胞的发育过程中作为主要的仲裁信号通路决定细胞的命运，并且通过细胞间相互作用的方式精确地调节着细胞的生长、分化及凋亡[ 2 ]。
钙调神经磷酸酶活化T细胞核因子信号通路在心血管发育中的作用
促进冠状血管、成熟的心脏纤维基质形成的异源群体，是普 氏纤维分化和心肌细胞胶原合成的必要条件。Ｇｉｔｔｅｎｂｅｒｇｅｒ— ｄｅＧｒｏｏｔ等＂１‘研究发现ＥＰＤＣ功能障碍与成人心脏病有关， 如三尖瓣下移畸形、心律失常、心肌病。ＥＰＤＣ在缺血性损 伤后，有潜在的再活化基因表达发育和帮助新生血管形成、 心肌细胞存活的作用１ ３２］。ＮＦＡＴｃｌ在小鼠和鸡胚的心外问 皮缅跑（ｐｒｏｅｐｌｃａＭｉｕｍ。ｒＥ）表达。ＰＥ是覆盖在小鼠横膈或 鸡静脉窦上的一Ｃ，）Ｉ－问皮细胞的产物，它能转移入心肌形成心 外膜。心外膜细胞的亚型经过ＥＭＴ，侵入心外膜层和心肌 层成为ＥＰＤＣ。ＮＦＡＴｃｌ在心内膜垫内皮纽胞表达，经过 ＥＭＴ移人心内膜垫。ＥＰＤＣ有助于形成的冠状血管和胶原
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胞。由于心内膜垫是形成心脏房室隔及瓣膜的前体结构，因 此ＮＦＡＴｃｌ敲除小鼠会出现心脏室间隔缺损及主肺动脉瓣 的严重缺陷。从而胚胎在Ｅ１３．５后由于心力衰竭而流产。 ＮＦＡＴｃｌ基因敲除的小鼠胚胎将在Ｅ１４．５由于缺乏心内膜垫
增长和重塑而死亡。
四、ｃａＮ／ＮＦＡＴｃｌ信号通路与血管内皮细胞的发育 ＮＦＡＴｃｌ介导心脏心内膜ＶＥＧＦ信号传导通路，与心内 膜垫的形成有关口“。研究表明，在心脏正常发育过程中血 管生成前ＶＥＧＦ便开始起作用【２６ｊ，而在心内膜垫形成区域 表达ＶＥＧＦ的内皮细胞是惟一的内皮细胞向问质细胞转化 的细胞类型。２“，而且通过转基因动物的研究发现，转基因小 鼠导致其ＶＥＧＦ表达增加或减少均可以引起先天性心脏病 的发生。钙离子信号、ＶＥＧＦ／ＮＦＡＴｃｌ表达被证明是在心内 膜内皮细胞向间质细胞转化过程中起重要作用、２…。 ＮＦＡＴｃｌ可在胚胎期的外周血管组织中表达，调控血管 平滑肌细胞和血管肉皮细胞的发育。ＮＦＡＴｃＩ敲除的裸鼠往 往表现出血管组织的分解和血管壁的不完整性，从而导致其 在胚胎期的死亡”Ｊ。在ＶＥＧＦ对血管内皮细胞的作用中， ＮＦＡＴｃｌ也起着关键作用，ＶＥＧＦ作用于内皮绍胞后，ＮＦＡＴｃｌ 进人细胞核内，与环氧化酶一２（ＣＯＸ一２）启动子上的特定位点 相结合，激活ＣＯＸ一２的转录，而ＣＯＸ一２是前列腺素合成的关 键酶，前列腺素在血管内皮的迁移和血管形成过程中是一种 必不可少的物质。 五、ＣａＮ／ＮＦＡＴｃｌ信号通路与冠状血管、成熟的心脏纤 维基质形成 Ｚｅｉｎｉ等¨叫研究证明ＣａＮ／ＮＦＡＴｃｌ信号通路在血管丛形 成期间，是冠状血管发生的必要条件。ＮＦＡＴｃｌ促进心外膜
Notch信号通路在血管功能调控中的作用研究进展
第44卷第3期2019年3月贵州医科大学学报Vol.44 No.3 JOURNAL OF GUIZHOU MEDICAL UNIVERSII'Y 2019.3•专题研究2 •N o t c h信号通路在血管功能调控中的作用研究进展+林康〃**，罗泽宇1高原2,潘益凯2,李程飞2,石菲2,曹新生2,赵疆东2胡泽兵2,王永春2*〃(1.空军军医大学，陕西西安710032; 2.空军军医大学航空航天医系航空航天医学训练教研室，陕西西安710032)[摘要]正常的血管系统是维持内环境稳定和细胞生长代谢的基础，其功能的维持由多个内外因素共同决定，血管内皮生长因子（¥£0?)、贾!!1/(3-邮咖11，〇(：11、促血管生成素1/11(人1^-1/11)等多个信号通路对血管发育的各个阶段产生重要影响，其中Notch信号通路作为人体内一条进化上十分保守的传导通路，在血管功能调控中起着特殊的作用。
本文就近年Z Notch信号通路对血管内皮细胞（VECS)和血管平滑肌细胞（SM&)的调节作用的研究进展作一综述。
[关键词]Notch;信号通路；心血管；平滑肌细胞；内皮细胞；基因调控[中图分类号]R31.32 [文献标识码]A[文章编号]1000-2707(2019)03-0264^)5DOI：10.19367/ki. 1000-2707. 2019. 03. 004A dvances in the R ole o f N otch Signaling Pathw ayin the R egulation o f V ascular FunctionL I N K a n g1，L U O Z e y u1，G A O Y u a n2，P A N Y i k a i2，LI Chengfei2，S H I Fei2，C A O X i n s h e n g2，Z H A O Jiangdong2,H U Zebing2,W A N G Y o n g c h u n2(i. Fourth Section of Undergraduates, Air Force Medical University, XV an 710032, Shaanxi, China；2. Department of A erospaceMedical training, School of A erospace Medicine , Air Force Medical University, XV an 710032 , Shaanxi , China)N o t c h是广泛存在于细胞表面，介导细胞间信 号传递的一类高度保守的受体蛋白。
Notch信号对血管新生调控作用的研究进展
上海交通大学学报(医学版)V o.l 30N o .5M ay 2010Journa l of Shanghai Ji ao t ong Un i versi ty(M edical Sc i ence)基金项目:国家自然科学基金(30800453)和上海市青年科技启明星计划(10QA1404500)(N ati onalNatural Sci en ce Foundati on ofC h i na ,30800453;Shangh aiR i s i ng S t ar P rogra m,10QA1404500)。
作者简介:姜 萌(1976 ),女,主治医师,博士;电子信箱:ji angm eng0919@163.co m 。
通讯作者:何 奔,电子信箱:h eben1025@126.co m 。
文章编号: 1674 8115(2010)05 0589 03综 述Notch 信号对血管新生调控作用的研究进展姜 萌 综述 何 奔 审校(上海交通大学医学院仁济医院心内科,上海200001)摘 要:对N o tch 信号在血管新生中作用的研究主要集中于内皮细胞的增生、尖细胞与茎细胞比例调节、动静脉分化及周细胞动员等方面。
N o tch 调控血管生成的研究可为组织缺血、创伤和肿瘤等提供合理的治疗方向。
该文就N otch 信号转导通路的组成、N otch 在生理性血管新生中的作用和机制,以及在脐血造血干细胞中的应用研究作一综述。
关键词:N o tch ;血管新生;脐血;造血干细胞中图分类号:Q 813.11 文献标志码:AR esearch advance in Notch si gnals i n m odulation of angi ogenesisJI ANG M eng rev ie w er HE Ben reviser(D e part m ent o f Cardiolo gy ,RenjiH os pital ,School o f M edicine,Shanghai J i aoto ng University ,Shanghai 200001,China )Abstract :T he research i n roles o f N otch si gnals i n angioge nesi s m ai n l y concentrates on e ndothe lial ce ll proliferation ,regulation of ratio of ti p cells to stalk cells ,arterial venous differe ntiation and peritheli al cellm obilization .The research on N otch si gna ls i n angioge nesismay e na b l e us to l aunc h rational treat m e nt targeting tissue isc he m i a ,trau m a and tu m ors .The co mposit i on of Notc h si gnaling ,r o les andm echanis m ofN otc h i n physiological a ng i ogenesis and applicat i on researc h on cord b l ood he matopo iet i c ste m cells are rev i e w e d i n this paper .K ey words :N otch ;angiogenesis ;c ord blood ;he m atopoietic ste m cellNo tch 信号通路是影响细胞命运的保守而重要的信号转导通路,几乎涉及所有细胞的增殖和分化活动,通过细胞间的接触调控细胞的转归和分化。
notch通路
Notch基因最早发现于果蝇，部分功能缺失导致翅缘缺刻。
Notch信号通路是进化中高度保守的信号转导通路，其调控细胞增殖、分化和凋亡的功能涉及几乎所有组织和器官。
Notch是一类穿膜受体，广泛存在于所有已知动物细胞中。
Notch介导细胞与细胞间的局部信号传递及相应的信号级联反应。
在无脊椎动物和脊椎动物发育过程中，Notch信号对细胞的命运决定起关键作用。
通过Notch受体的信号传递能够扩大并固化相邻细胞之间的分子差异，最终决定细胞的命运。
Notch信号途径由Notch、Notch配体（DSL蛋白）和CSL（一类DNA结合蛋白）等组成。
Notch及其配体均为单次跨膜蛋白，当配体（如Delta）和相邻细胞的Notch结合后，Notch被蛋白酶体切割，释放出具有核定位信号的胞质区ICN（intracellular domain of Notch），进入细胞核与CLS结合，调节基因表达。
可概括为：Delta→Notch→酶切→ICN→进入细胞核→CLS-ICN复合体→基因转录。
（Scimall科学在线）
本信号转导涉及的信号分子主要包括：
Epsin，Endosome，DeltaJagged，Neur，Mib，Notch，ADAM，TACE，γ-Secretase，Complex，Nicastrin，Pesenilin，APN-1，PEN-2，NICD，NUMB，α-adaptin，Fringe，Furin，O-Fut，Deltex，NEDD4，NICD，CtBP1，CIR，HDAC，SMRT，SHARP，KDM5A，CSL，HAT，MAML，S1 S2 S3 Cleavage等。
Notch信号通路参与调节血管再生的研究进展
Notch信号通路参与调节血管再生的研究进展
唐玉君;熊国祚
【期刊名称】《临床与病理杂志》
【年(卷),期】2017(037)011
【摘要】Notch信号通路在血管再生过程中起重要作用,已逐渐成为近年来研究的热点。
它参与募集血管内皮祖细胞（endothelial progenitor cells,EPCs）到缺血组织,降解基底膜,促进EPCs分化,促进血管稳定和成熟,并在心,脑,下肢缺血后血管
新生中占重要位置。
本文在深入了解Notch信号通路的基础上,阐述以其作为靶点药物促进血管再生的研究进展和意义。
【总页数】6页(P2467-2472)
【作者】唐玉君;熊国祚
【作者单位】南华大学附属第二医院血管外科,湖南衡阳421001;南华大学附属第
二医院血管外科,湖南衡阳421001
【正文语种】中文
【中图分类】R457.7
【相关文献】
1.Notch信号通路参与调节血管再生的研究进展 [J], 唐玉君
2.Notch信号通路及血管瘤干细胞与婴幼儿血管瘤的研究进展 [J], 赵婷慧;马晓荣
3.Notch信号通路在缺血再灌注损伤后胆道周围血管丛再生中的作用 [J], 和红阳; 苏子庭; 孙菱; 谭云波
4.miR-26b通过调节Notch1信号通路参与原发性肝细胞肝癌侵袭的机制研究 [J],
郑骞;马庆久;周亮;徐建庆;买赛虎;黄卫华;杨阿娟;杨喜佳;樊伟伟;王琦
5.消肿止痛合剂对大鼠缺血皮瓣血管再生及VEGF-Dll4/Notch信号通路的影响[J], 姚兴璋;何元旭;刘涛;何志军;李兴勇;宋渊;李岩;李金鹏;陈文;王海刚
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Notch信号通路与肿瘤血管新生
Notch信号通路存在于多种动物体内，以往研究发现：Notch信号通路在机体发育过程中，从多个方面调控细胞生长、增殖、分化及凋亡，并且调控新生血管形成。
最近的研究表明：Notch信号通路与肿瘤血管新生关系密切，提示该通路可能成为肿瘤治疗的潜在靶点。
1Notch信号通路概况1.1Notch信号通路的组成Notch信号通路是一种进化上高度保守的信号机制，是细胞之间直接作用的主要信号通路之一。
该通路主要由Notch受体、Notch配体以及DNA结合蛋白CSL组成。
哺乳动物体内有4种Notch受体（Notch1～4）和5种配体（Dll1、Dll3、Dll4、Jagged1、Jagged2）。
Notch受体及其配体均为具有表皮生长因子（EGF）样重复序列的跨膜蛋白，与无脊椎动物Delta、Serrate/Lag-2蛋白直系同源[1]。
CSL是一种转录因子，在哺乳动物中又称为CBF-1，能识别并结合特定的DNA序列（GTGGGAA），这个序列位于Notch诱导基因的启动子上。
CSL通过与不同启动子结合可产生促进或抑制转录作用，与Notch胞质区（Notch intracellular domain，NICD）结合也可产生特定效应。
NICD不存在时，CSL为转录抑制因子；当与NICD结合时，CSL为基本螺旋-环-螺旋（basic helix-loop-helix，bHLH）类转录因子，调节与细胞分化直接相关的基因转录。
1.2Notch信号通路的激活及作用当Notch受体与邻近细胞表面的配体结合后，发生两次断裂：先是被肿瘤坏死因子α-转化酶切割，然后被γ-促分泌酶切割，酶切后释放NICD，NICD经DNA结合蛋白RBP-J（Notch信号通路的关键性转录因子，介导下游基因的转录）的相关分子结构域和锚蛋白样重复序列，与胞核的CSL结合，进入细胞核发挥生物学作用[2]。
NICD易位到细胞核后，RBP-J和共活化物Mam相互作用，导致辅阻遏蛋白移位并与源自RBP-J/CSL的染色质修饰因子联合。
血管新生的分子机制研究
血管新生的分子机制研究血管新生是一个至关重要的生物学过程，它与许多生理和病理的事件有关，例如生长发育、肿瘤的形成和转移、炎症和组织修复。
在血管新生过程中，内皮细胞和周细胞通过一系列复杂的信号转导和细胞互作事件相互作用，促进血管的形成。
近年来，众多研究人员利用遗传学、分子生物学、细胞生物学等多种技术手段，对血管新生的分子机制进行了深入研究。
一、VEGF信号通路VEGF（vascular endothelial growth factor）是一种内源性蛋白质，它能够诱导血管内皮细胞的增殖、迁移和存活，从而促进血管形成。
VEGF信号通路涉及VEGF与其受体tyrosine kinase receptor（VEGFR）的结合，随后激活信号传导通路，包括PI3K/Akt、Ras/Raf/Mek/Erk、JAK/STAT等，这些通路进而调控细胞的生长、存活和运动。
在肿瘤血管新生中，VEGF信号通路被认为是最重要的驱动力之一。
VEGF是肿瘤细胞产生的，促进周围血管内皮细胞的增殖和迁移，形成新的血管网。
因此，许多抑制VEGF信号通路的药物已被开发出来，用于肿瘤治疗和其他疾病的治疗。
二、Notch信号通路Notch信号通路是细胞间相互作用的一种机制，它在血管新生中也发挥了重要的作用。
Notch信号通路通过Notch受体和其配体间的相互作用，在细胞间传递信号，调节其增殖、分化、存活以及粘附等生物学过程。
在血管新生中，Notch信号通路被认为是决定内皮细胞走向分化的主要调控因素。
Notch信号通路在血液和淋巴系统发育中也起着关键作用。
因此，研究Notch信号通路对于深入理解血管发育和肿瘤相关的血管新生都具有重要的意义。
三、脂质代谢信号通路血管新生也与细胞脂质代谢有关。
在内皮细胞中，高密度脂蛋白（HDL）通过激发内皮细胞表达Apolipoprotein E（ApoE），从而抑制VEGF表达并降低血管新生活性。
一些研究者还发现，脂质代谢物可以直接影响血管新生过程。
尿毒症血清活化Notch信号通路调控血管平滑肌细胞表型转化
Notch信号途径在胃癌新生血管生成中的作用及其机制的开题报告
DLL4/Notch信号途径在胃癌新生血管生成中的作用
及其机制的开题报告
背景：
胃癌是全球范围内最常见的癌症之一，新生血管生成在胃癌的发展和转移中起着重要作用。
DLL4/Notch信号途径是一种重要的细胞信号通路，在血管生成中也具有重要作用。
然而，DLL4/Notch信号途径在胃癌新生血管生成中的作用及其机制仍不清楚。
目的：
本研究旨在探讨DLL4/Notch信号途径在胃癌新生血管生成中的作用及其机制。
研究方法：
1. 实验组织：采集胃癌组织及相邻正常组织。
2. 免疫组化：检测DLL4和Notch-1在胃癌组织和正常组织中的表达水平。
3. 建立胃癌细胞系：选择一种胃癌细胞系，通过siRNA或药物抑制方法，降低或增加DLL4或Notch-1的表达水平。
4. 细胞培养和实验：对比对Dll-4和Notch-1表达水平改变的胃癌细胞系的新生血管生成能力、细胞增殖、迁移能力、以及相关细胞信号通路的变化等。
预期结果：
1. DLL4和Notch-1在胃癌组织中的表达明显高于正常组织。
2. 通过siRNA或药物抑制方法降低DLL4或Notch-1的表达会降低胃癌细胞系的新生血管生成能力、细胞增殖及迁移能力。
3. 通过DLL4/Notch信号通路的相关蛋白质的检测，探讨了机制的可能。
结论：
DLL4/Notch信号途径通过影响胃癌细胞系的新生血管生成和肿瘤细胞增殖、迁移等，参与了胃癌的发展和转移。
这项研究对于进一步探讨胃癌的治疗策略有重要意义。
Notch信号通路与心血管疾病的研究进展
Notch信号通路与心血管疾病的研究进展张岩;谢新明;韩冬;栾春红;王波【摘要】心血管疾病是多基因遗传与多种环境因素共同作用下的复杂疾病.Notch 信号通路作为重要的信号系统,参与了心血管疾病的病理生理及炎症过程,其在心血管疾病发生、发展中的作用也越来越受到人们的关注,研究也取得了一定的进展.该文主要介绍Notch信号通路,并总结近年来其在心血管疾病中的作用.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)014【总页数】3页(P2748-2750)【关键词】Notch信号通路;动脉粥样硬化;心功能不全;肺动脉高压【作者】张岩;谢新明;韩冬;栾春红;王波【作者单位】西安交通大学医学院第二附属医院心血管内科,西安710004;西安交通大学医学院第二附属医院心血管内科,西安710004;西安交通大学医学院第二附属医院心血管内科,西安710004;西安交通大学医学院第二附属医院心血管内科,西安710004;西安交通大学医学院第二附属医院心血管内科,西安710004【正文语种】中文【中图分类】R541Notch基因于1917年在果蝇体内被发现，因其基因的部分缺失会在果蝇翅膀的边缘造成缺口(Notch)而得名[1]。
Notch信号通路在大部分脊椎和非脊椎动物中都存在，有较高程度的保守性。
既往研究表明，Notch受体与配体可以在相邻细胞间结合，传递Notch信号，从而对器官形成和形态产生影响[1]。
研究表明，Notch信号通路的改变与肿瘤、遗传性疾病、神经退行性疾病以及心血管病变等的发生、发展密切相关[1]。
现就Notch信号转导通路与心血管疾病的研究进展予以综述。
Notch配体是单跨膜蛋白，在细胞表面表达，Notch受体与配体的结合可以在相邻细胞间传递Notch信号。
到目前为止，已发现的Notch配体有Jagged1、Jagged2、Delta1、Delta3及Delta4。
Notch配体的胞外区含有N端保守的DSL(Delta/Serrate/Lag2)结构域和EGF-R。
notch信号通路对血管新生的作用-论文
Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ ｌ 、 ２ 、 ３ 、 ４共 ４个 ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ受体 和 Ｄ ｅ 配体 和 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ ＲＩ 、 ２ 、 ３三个受 体 ，其 中 鼠视 网膜尖 端细 胞上高 表 达 ，而在茎
ｌ ｔ ａ ｌ ｉ ｋ ｅ １ 、 ３ 、 ４ （ Ｄ ｌ １ １ 、 ３ 、 ４ ） 、 Ｊ ａ ｇ ｇ ｅ ｄ ｌ 、 ２等 ５ Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ ． Ａ与 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ２结 合 能够 启 动血 细 胞 表 达 不 明显 ［ １ ０ ３ 。敲 除 Ｄ ｌ ｌ ４ ／ Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ １
（ ａ ｎ ｇ ｉ ｏ ｇ ｅ ｎ ｅ ｓ ｉ ｓ ｓ ｐ ｒ ｏ ｕ ｔ ｉ ｎ ｇ ） 中 的 作 用
的边 缘缺损 ．该 基 因普遍 存 在于 无脊 前研究 较少 。
是一 条影 响细 胞命 运 、高度保 守 的信 管 发 育 中 的 作 用 号转 导通 路 ， 在 几乎所 有细 胞分化 、 增
（ 收稿 ： ２ ０ １ ４ — ０ ５ — ２ ０ 编辑 ： 黄月薪 ）
ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ信 号 通 路对 血 管新 生 的作 用
刘海峰 周 诺
Ｍｓ ｘ ２ 一 ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ａ ｃ ｔ ｉ ｎ ｇ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒ 度表 达可抑制 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ信 号， 导 致血管 内 众所 周知 ， ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ信 号通路 在 细胞 核 基 质 蛋 白 （
个Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ配体 ．其 中 Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ １ 和 Ｄ ｌ １ ４与 管 内皮细 胞迁 移 、 增殖 ４ ｌ 。Ｆ ｅ ｒ ｒ ａ ｒ ａ等［
基因或药物抑制 Ｄ １ １ ４ ／ Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ １信 号 通
血管新 生关 系最 为密切。 当Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ配体 称 小 鼠 胚 胎 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ 单 一 等 位 基 因 路均 可导致 新生 血管 前端 的尖 端细 胞
Notch信号通路配体对血管新生的影响
Notch信号通路配体对血管新生的影响
林念慈;孙绍裘;李益亮
【期刊名称】《中医正骨》
【年(卷),期】2015(27)5
【摘要】血管的新生影响机体伤口愈合的好坏以及一些病理过程的进展,而Notch 信号通路对于血管的发生与形成具有重大的影响作用。
本文对Notch信号通路配体进行了简要介绍,并从抑制内皮细胞的增生和凋亡、调节细胞分化、调节动静脉分化、动员和促进血管周细胞的分化4个方面对Notch信号通路配体对血管新生的影响进行了综述。
【总页数】3页(P70-72)
【关键词】受体,Notch;配体;信号传导;血管新生;综述
【作者】林念慈;孙绍裘;李益亮
【作者单位】湖南中医药大学第二附属医院
【正文语种】中文
【中图分类】R457.7
【相关文献】
1.Notch信号通路配体Jagged1在子痫前期胎盘组织中的表达及其与胎盘血管形成的关系 [J], 赵先兰;王永红;刘彩
2.Delta样配体4-Notch信号在眼底血管发育和新生血管生成中的作用 [J], 窦国睿;王雨生
3.Delta样配体4/Notch信号通路与血管新生的研究进展 [J], 王彩琴;郑惠珍
4.VEGF-Notch/Delta级联信号通路对脑缺血后血管新生的影响 [J], 王荣;李长生
5.Notch信号通路中的Jagged1配体在血管形成中的作用 [J], 张志;李益亮;孙达武;刘卓;孙绍裘
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Notch信号通路与心脏发育和组织再生
Notch信号通路与心脏发育和组织再生
陈浩;徐志伟
【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》
【年(卷),期】2010(030)004
【摘要】Notch信号通路参与细胞增生、分化和凋亡等诸多过程.Notch不仅在心血管系统发育中发挥重要作用,而且通过阻止心肌细胞过度肥大和维持干细胞池功能稳定,参与成体心脏的内稳态调节和心肌修复过程.文章就近年来有关Notch信号通路结构特点、调控胚胎期和出生后心脏发育、维持心脏结构完整性及应用于组织再生等方面的研究进展作一综述.
【总页数】4页(P463-466)
【作者】陈浩;徐志伟
【作者单位】上海交通大学医学院上海儿童医学中心心胸外科,上海200127;上海交通大学医学院上海儿童医学中心心胸外科,上海200127
【正文语种】中文
【中图分类】R394.1
【相关文献】
1.Notch信号与心脏发育 [J], 窦光华;何维来
2.Notch信号通路与心脏发育的关系 [J], 秦亚录
3.Notch信号转导对心脏发育的影响 [J], 李玮浩;徐志伟
4.miRNA与Notch信号通路在心脏发育中的作用 [J], 黄锋;周胜华;潘家义;白中乐;王振河
5.Notch1通过非经典的Notch信号通路调节胰腺星形细胞的活化 [J], 宋海岩; 周志新; 张玉祥
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Notch信号通路在血管生成中的作用研究进展
㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2012.004.015基金项目:国家自然科学基金资助项目(81170036)作者单位:410011长沙,中南大学湘雅二医院呼吸内科通信作者:陈平,E m a i l :p i n g c h e n 0731@s i n a .c o m N o t c h 信号通路在血管生成中的作用研究进展纵单单 陈平 陈燕ʌ摘要ɔ 血管生成存在于机体生长发育的各个阶段㊂N o t c h 信号是细胞间相互作用的重要信使,大量的研究发现N o t c h 信号在细胞分化及血管生成方面发挥重要的调控作用㊂N o t c h 信号参与生理性血管生成可能与以下机制有关:调节尖细胞与茎细胞的分化,调节动静脉分化㊁内皮祖细胞㊁血管壁细胞㊁血管内皮生长因子㊁一氧化氮以及与其他信号通路相互作用㊂此外,N o t c h 信号在肿瘤以及损伤后组织修复等病理性血管生成中亦发挥重要作用㊂明确N o t c h 信号的作用机制对疾病的治疗有重要意义㊂ʌ关键词ɔ N o t c h 信号通路;血管生成;内皮祖细胞;血管内皮生长因子;肿瘤R e s e a r c ha d v a n c e o fN o t c h s i g n a l i n g i nm o d u l a t i o n o f a n g i o ge n e s i s Z O N GD a n -d a n ,C H E NP i n g ,C H E N Y a n .D e p a r t m e n t of R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,t h eS e c o n d X i a ng y a H o s p i t a l ,C e n t r a lS o u th U ni v e r s i t y ,C h a n gs h a 410011,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :C H E NP i n g ,E m a i l :p i n gc h e n 0731@s i n a .c o m ʌA b s t r a c t ɔ A n g i o g e n e s i s e x i s t s i n v a r i o u s s t a g e s o f t h e g r o w t h a nd de v e l o p m e n t of t h e b o d y.N o t c h s i g n a l i n g i s a c e l l -c e l l s i g n a l i n gp a t h w a y .R e c e n t s t u d i e sh a v e s h o w n t h a tN o t c hs i g n a l i n gp l a y s a r o l e i n s e v e r a lb i o l o g i c p r o c e s s e s ,s u c ha sc e l ld i f f e r e n t i a t i o na n da n g i o g e n e s i s .N o t c hs i g n a l i n g i n v o l v e di n p h y s i o l o g i c a la n g i o g e n e s i s m a y b er e l a t e d t o t h ef o l l o w i n g m e c h a n i s m s :r e g u l a t e st h et i p/s t a l lc e l l d i f f e r e n t i a t i o n ,a r t e r i a l -v e n o u s d i f f e r e n t i a t i o n ,e n d o t h e l i a l p r o g e n i t o r c e l l s ,m u r a l c e l l s ,v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r ,n i t r i c o x i d e a n d c o o p e r a t e sw i t ho t h e r s i g n a l i n gp a t h w a ys .I na d d i t i o n ,N o t c h s i g n a l i n gp l a y sa ni m p o r t a n t r o l e i n p a t h o l o g i c a l a n g i o g e n e s i s ,s u c ha st u m o ra n g i o g e n e s i sa n di m pa i r s r e p a r a t i v e a n g i o g e n e s i s a f t e r i s c h e m i a .T h e r e f o r e ,a c l e a rm e c h a n i s mo f t h eN o t c h s i g n a l i n gp a t h w a y c a n p r o v i d e a v a l u ab l e t h e r a p e u t ic s t r a t e g y fo r t h e d i s e a s e s .ʌK e y wo r d s ɔ N o t c h s i g n a l i n g p a t h w a y ;A n g i o g e n e s i s ;E n d o t h e l i a l p r o g e n i t o r c e l l s ;V a s c u l a r e n d o t h e l i a l gr o w t h f a c t o r ;T u m o r N o t c h 信号通路最初发现于果蝇,是一条高度保守的信号传导途径,广泛存在于各种生物体内,在机体生长发育过程中起到关键作用,从多方面调控细胞增殖㊁分化及凋亡㊂近年来大量研究表明N o t c h /D l l 4信号通路在血管生成中起到重要作用㊂本文就N o t c h 通路在生理性及病理性血管生成中的作用及其调控机制作一综述㊂1 N o t c h 信号通路组成N o t c h 信号通路是一条高度保守的信号转导途径,由胞外配体㊁跨膜受体㊁D N A 结合蛋白及靶基因四部分组成㊂哺乳动物体内含4种同源N o t c h 受体(N o t c h 1~4)及5种同源配体(D l l 1㊁D l l 3㊁D l l 4㊁J a g 1㊁J a g2)[1]㊂N o t c h 受体是Ⅰ型单跨膜蛋白,包括胞外部分㊁跨膜部分及胞内部分㊂N o t c h 蛋白的胞外部分均含有36个串联排列的表皮生长因子(e p i d e r m a l gr o w t h f a c t o r ,E G F )样重复系列以及3个富含半胱氨酸的L N R 样重复序列㊂部分E G F 样序列可与相邻细胞的配体结合,L N R 样重复序列则调节受体胞内与胞外区域的相互作用[2-3]㊂跨膜部分主要由C a2+依赖的非共价键结合形成的异源二聚体构成㊂胞内部分由R AM 结构域(R B P 结合区),核定位序列N L S ,7个锚蛋白重复序列A N K 结构域,富含脯氨酸㊁谷氨酸㊁丝氨酸及苏氨酸的P E S T 结构域,以及翻译启动区T A D 五部分组成㊂N o t c h 配体也是表达于细胞表面的Ⅰ型跨膜蛋白,配体胞外D S L 区域负责与N o t c h 受体及部分E G F样重复序列结合[1,3]㊂N o t c h 信号由相邻两个细胞的N o t c h 受体和配体相互作用而激活,受体与配体结合导致受体构象发生改变,跨膜部分被连续切割,㊃992㊃国际呼吸杂志2012年2月第32卷第4期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2012,V o l .32,N o .4并释放胞内区(N o t c h i n t r a c e l l u l a r d o m a i n,N I C D),上述切割作用由解离素(金属蛋白酶家族)及γ-分泌酶复合物介导㊂N I C D转移至细胞核,并与转录因子C S L及共活化分子结合,活化下游靶基因H e s 家族和H e y家族,进而调控下游蛋白表达[4]㊂2N o t c h在生理性血管生成中的作用及机制2.1调节尖细胞和茎细胞的分化血管生成是从现存血管出芽形成新血管并广泛重建的过程,包括血管萌芽㊁分支以及形成血管网络㊂既往研究表明D l l4或者N o t c h信号遗传缺陷的小鼠血管生成缺陷,提示N o t c h/D l l4在脉管系统发生㊁发展中起到重要作用[5]㊂血管生成与尖细胞及茎细胞有关,此两种细胞受血管内皮生长因子A(v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r-A,V E G F-A)和N o t c h信号通路的共同调控[6]㊂A d a i r等[7]指出高浓度的V E G F-A可诱导血管内皮细胞分化成尖细胞,茎细胞则紧随其后㊂尖细胞通过细胞外基质向前方伸出丝状伪足,并沿V E G F-A浓度梯度伸展,指向心血管分支的延伸方向,茎细胞则增殖形成管腔㊂研究发现D l l4敲除或者抑制N o t c h信号可导致尖细胞丝状伪足延伸程度增加,且尖细胞标记表达增多[5]㊂H e l l s t röm等报道[8]使用γ-分泌素抑制剂抑制N o t c h信号㊁D l l4等位基因遗传灭活或内皮特异性N o t c h1遗传缺失均可导致尖细胞数目增加;而使用可溶性J a g1肽激活N o t c h则导致数目较少的尖细胞及血管分支㊂K u m e[6]报道尖细胞可自主抑制茎细胞分化㊂以上提示N o t c h/D l l4可抑制内皮细胞分化为尖细胞㊂综上所述,N o t c h/D l l4信号通路可通过调控尖细胞及茎细胞的数目以控制血管出芽和分支形成㊂2.2调节动静脉分化近年研究发现N o t c h信号通路在调节动静脉分化方面起到至关重要的作用㊂E p h r i n B2和E p h B4属于R T K家族,在血管形成过程中可介导细胞间相互作用㊂E p h r i n B2特异性表达于动脉系,如成血管细胞㊁内皮细胞以及血管周的间充质细胞㊂E p h B4则仅表达于静脉系的内皮细胞中㊂在血管形成过程中,E p h r i n B2作为N o t c h的靶基因可被D l l4/N o t c h信号诱导,促进内皮细胞向动脉分化[4]㊂而抑制N o t c h的表达,则可促进静脉形成[9]㊂S i e k m a n n等[10]报道斑马鱼M i b基因突变所致的N o t c h信号通路异常,可导致动脉特异性标记如E p h r i n B2缺失,静脉标记E p h B4在动脉中异常表达㊂相反,过表达D l l4可导致胚胎的静脉内皮细胞动脉化,静脉系统出现动脉标志E p h r i n B2[11]㊂这些动静脉基因的异常表达可导致血管畸形的发生,如背主动脉狭窄闭锁㊁背主动脉与后主静脉形成动静脉短路等,导致主干血管的血液循环不能正常运行[12]㊂2.3 N o t c h和内皮祖细胞(E P C) E P C可增殖㊁动员并分化成为成熟的内皮细胞,在血管生成过程中起到重要作用㊂研究发现N o t c h信号通路在多种干细胞和祖细胞的维持及其分化方面起到重要作用,包括E P C[13]㊂K w o n等[14]证实J a g1缺乏导致E P C数目减少,并可损害E P C生物活性及其再生能力㊂I i等[15]发现适当减少N o t c h1的表达,可强化E P C的功能,减少E P C凋亡㊂既往研究证实C X C R4介导的信号转导途径对E P C的动员㊁转移及分化起到重要作用㊂W a n g等[16]发现在骨髓及外周血中,N o t c h信号可动态调节E P C中C X C R4的表达,N o t c h信号对E P C的影响可能与此相关㊂以上提示N o t c h信号通路可通过调节E P C的数目及其功能来影响血管生成㊂2.4 N o t c h与血管壁细胞血管生成过程中,内皮细胞主要作用是形成管腔样结构,而血管壁细胞则在血管的稳定㊁成熟㊁功能及血管重塑过程中发挥重要作用,两者相互影响,缺一不可㊂血管壁细胞包括周细胞和血管平滑肌细胞㊂与其他N o t c h受体在组织中广泛表达不同,N o t c h3主要表达于成人动脉平滑肌细胞中,并且在血管平滑肌细胞的稳定及其功能维持中发挥重要作用[17]㊂L i u等[18]研究发现内皮细胞与壁细胞相互联系不仅对维持血管功能起到重要作用,还可调节血管的分化及成熟㊂内皮细胞表面的J a g1配体与壁细胞的N o t c h受体结合可诱导壁细胞中N o t c h3的表达,且活化的N o t c h3对自身及J a g1的表达有正反馈作用㊂动㊁静脉血管平滑肌细胞在其形态和功能上有所不同,研究发现N o t c h信号可促进血管平滑肌细胞表达动脉标记, N o t c h受体敲除的小鼠,其动脉平滑肌细胞的动脉标记消失,被静脉标记取代[19]㊂S c e h n e t等[20]报道阻断D l l4/N o t c h信号可减少血管对周细胞的招募㊂综上所述,内皮细胞与壁细胞相互作用,共同调节血管生成,且N o t c h3在此过程中发挥关键作用㊂2.5 N o t c h与V E G F V E G F作为血管生成的正性调节因子,在血管新生中的作用已被证实㊂近年D l l4/N o t c h在血管生成中的作用及其与V E G F的相互作用关系逐渐成为研究热点㊂L a w s o n等[21]证实在N o t c h信号缺乏的斑马鱼胚胎内注射V E G F-A m R N A不能恢复表达动脉内皮细胞标记,而在V E G F-A缺乏的胚胎体内,激活N o t c h信号可修复上述标记的表达,提示V E G F在N o t c h信号通路上㊃003㊃国际呼吸杂志2012年2月第32卷第4期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2012,V o l.32,N o.4游发挥作用㊂多项研究证实V E G F可提高D l l4的表达㊂研究者在玻璃体内注射V E G F蛋白可增加视网膜中D l l4的表达,而注射可溶性V E G F拮抗剂后D l l4的表达明显减少㊂人动脉内皮细胞体外研究亦证实V E G F可上调N o t c h1及D l l4,该作用由V E G F激活V E G F R1㊁V E G F R2后,通过P I3K/ A k t信号通路来完成[22]㊂反之,N o t c h信号亦可调控V E G F R转录水平㊂在内皮细胞中激活N o t c h信号可使V E G F R2水平下降,而在新生小鼠视网膜血管中D l l4缺乏则可上调V E G F R2水平㊂斑马鱼体内的V E G F R3同源受体 F l t4仅存在于部分尖细胞内,若斑马鱼胚胎缺乏N o t c h信号,那么所有的内皮细胞均表达F l t4,反之若激活N o t c h信号,F l t4表达则几乎完全受抑[23]㊂此外,W i l l i a m s等[24]亦发现上调D l l4的表达可抑制V E G F诱导的内皮细胞功能㊂D l l4/ N o t c h负反馈抑制V E G F R2可能通过H S E R1 (H E Y1)介导[22]㊂由此可见,V E G F与D l l4/N o t c h信号形成一个反馈环路,前者对后者起到正性调节作用,后者对前者具有负反馈作用㊂两者相互协调共同调节内皮细胞,进而影响新生血管的生成㊂2.6 N o t c h与一氧化氮(N O) N O是生物体内重要的信使分子和效应分子,由一氧化氮合酶(N O S)催化生成,N O S有3个亚型:内皮型N O S(e N O S)㊁诱导型N O S(i N O S)㊁神经型N O S㊂文献报道e N O S在缺血组织中具有调节血管生成作用,并在V E G F诱导的血管生成中起到重要作用,且i N O S 在缺血组织血管生成中亦必不可少[25]㊂A h m e d 等[26]发现S h h基因亦可通过i N O S/n e t r i n-1/P K C 途径促进血管生成㊂此外,有报道指出N O可诱导V E G F的产生,同时V E G F可通过上调e N O S来促进N O的产生[27]㊂综上所述,N O在血管生成中起到重要作用㊂研究发现在巨噬细胞中,D l l4与N o t c h结合可增加i N O S的表达,而敲除N o t c h3则致i N O S的表达下调[28]㊂C a o等[29]报道在神经胶质细胞中拮抗N o t c h1受体后i N O S m R N A表达减少㊂另外,在星形胶质细胞中抑制J a g1可导致i N O S表达下降[30]㊂提示N o t c h信号通路对i N O S具有正调节作用㊂另一方面,在神经胶质瘤中,过表达e N O S,可激活N o t c h信号通路,而N O失活则可抑制N o t c h通路,提示N O对N o t c h具有反馈作用[31]㊂因此,N o t c h㊁V E G F㊁N O三者之间相互影响,共同调节血管生成,明确三者之间的关系,对疾病治疗具有重要的临床意义㊂2.7 N o t c h信号通路与其他信号通路的协调作用血管生成是一个复杂的病理生理过程,涉及多种信号通路及细胞因子,各信号通路可交叉作用㊂N o t c h信号通路与W n t信号及T G F-β信号在血管生成中的交叉作用曾多次被报道[4]㊂W n t信号是一条高度保守的细胞间相互作用的信号通路,在生理性及病理性血管生成方面起到重要作用[32]㊂P h n g等[33]研究发现D l l4/N o t c h可诱导N r a r p表达,并通过与L e f1结合促进茎细胞中W n t/C t n n b1信号㊂体外试验中,W n t3与D l l4结合可激活内皮细胞中W n t信号,而当N r a r p缺乏时则可阻断该作用㊂体内试验中,N r a r p㊁L e f1或C t n n b1缺乏可导致血管退化㊂提示N o t c h和W n t可通过N r a r p整合,协同调控血管生成㊂文献报道T G F-β在血管生成及维持血管稳定方面起到关键作用,N o t c h既可以抑制T G F-β/B M P信号,又可与T G F-β/B M P协同诱导下游H E Y1基因表达[22]㊂3N o t c h在病理性血管生成中的作用及机制3.1 N o t c h在肿瘤血管生成肿瘤的生长需要不断新生的血管供给所需的氧和营养成分㊂近期研究显示N o t c h信号在肿瘤血管的生成中起到关键作用㊂目前在人类和小鼠的研究中发现,多数肿瘤血管中D l l4表达明显高于相邻的正常组织,且D l l4的表达与V E G F水平密切相关㊂阻断D l l4/N o t c h信号可导致肿瘤血管密度及血管出芽增加,非功能性血管增多,功能性血管相对减少,组织供血不足,进而抑制肿瘤生长[34]㊂此外,S t e w a r t等[35]发现,阻断D l l4可导致周细胞和血管平滑肌细胞数目减少㊁管腔开放减少以及血管功能下降㊂近年,使用抗D l l4疗法抑制血管生成及肿瘤生长成为研究热点㊂K u h n e r t等[34]报道抗D l l4治疗对某些抗V E G F治疗无效的肿瘤亦有抑制效应㊂N o g u e r a-T r o i s e 等[36]亦报道抗V E G F治疗无效的肿瘤使用D l l4/ N o t c h抑制剂后肿瘤生长减少约90%,且抗D l l4治疗和抗V E G F治疗联合比单独应用一种治疗疗效更佳㊂这些结果表明,抗D l l4治疗刺激非功能性血管生成可能成为未来抗肿瘤治疗的可行策略㊂3.2 N o t c h与缺血损伤后血管修复缺血性疾病发病率及病死率均较高,因此血管修复对缺血性疾病尤为重要㊂研究发现缺血组织中出芽毛细血管前端D l l4表达增高,抑制D l l4可导致缺血肌肉中毛细血管网络紊乱与低灌注,使得血流恢复延迟,进而导致肌肉缺氧㊁变性[37]㊂缺血组织由于血流灌注减少,因此常伴缺氧㊂D i e z等[38]发现在缺氧条件下缺㊃103㊃国际呼吸杂志2012年2月第32卷第4期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2012,V o l.32,N o.4氧诱导因子(h y p o x i a i n d u c i b l e f a c t o r,H I F)表达增加,而H I F又可诱导D l l4及N o t c h靶基因H e y1㊁H e y2表达㊂既往研究证实H I F是V E G F强有力的诱导剂,而V E G F对N o t c h有正性调控作用,因此H I F可通过诱导V E G F促进N o t c h表达㊂L e e 等[39]报道缺氧可上调N o t c h1的表达,且N o t c h/ H I F-1α信号途径又可促进V E G F的表达㊂H I F㊁N o t c h㊁V E G F三者之间相互促进㊁相互影响,在缺血后血管修复过程中发挥协调作用㊂N o t c h参与损伤后血管修复可能涉及以下环节:血管出芽㊁血管成熟㊁促进血管细胞与募集的白细胞之间的相互作用以及骨骼肌细胞的再生[40]㊂4展望血管形成是一项复杂精密的工程,需要多种细胞因子及信号通路共同参与㊂目前已证实N o t c h 信号通路在生理性及病理性血管生成中发挥重要的调控作用,但其具体机制及与其他信号途径之间的相互影响㊁相互联系尚不完全清楚㊂揭开N o t c h信号复杂的调控网络机制,尤其是在病理性血管生成中的作用,可为寻求新的疾病治疗策略提供理论基础㊂参考文献[1] K o p a n R,I l a g a n M X.T h e c a n o n i c a l N o t c h s i g n a l i n gp a t h w a y:u n f o l d i n g t h ea c t i v a t i o n m e c h a n i s m.C e l l,2009,137:216-233.[2] K e l l y D F,L a k e R J,M i d d e l k o o p T C,e t a l.M o l e c u l a rs t r u c t u r e a n dd i m e r i co r g a n i z a t i o no f t h eN o t c he x t r a c e l l u l a rd o m a i n a s re v e a l e db y e l e c t r o nm i c r o s c o p y.P L o SO n e,2010,5:e10532.[3] F iúz aUM,A r i a sAM.C e l l a n dm o l e c u l a r b i o l o g y o fN o t c h.JE n d o c r i n o l,2007,194:459-474.[4] D 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及其临床意义㊁细菌耐药㊁针对不同病原不同人群和不同感染部位抗感染药物如何合理应用和预防性应用,内容新颖,条理清楚;第二篇系统介绍了各类抗感染药物的作用机制㊁抗菌谱㊁体内过程㊁适应证㊁禁忌证㊁用法和用量㊁不良反应㊁注意事项㊁制剂和贮藏等,还尽可能罗列了商品名称和有关厂家的信息㊂该书既可作为系统学习教材,也可供临床医生作为案头备查工具书,读者对象为各级临床医护人员㊁医药院校学生㊁药学工作者和有关科研人员㊂各地新华书店㊁医学专业店和有关购物网站有售,定价108元㊂㊃303㊃国际呼吸杂志2012年2月第32卷第4期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2012,V o l .32,N o .4。
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转：Notch信号通路与血管发育【关键词】血管形成; Notch信号; 血管发生血管发育是复杂的血管网络形成的过程, 在个体发育、组织再生、肿瘤发生发展中发挥重要作用, 因此具有重要的研究价值。
以往研究已经证明, 血管发育与细胞因子、组织缺氧、基因调控等多种因素有关。
现就Notch信号通路在血管发育中的作用的研究进展作一综述。
1 Notch信号通路Notch信号通路是进化中高度保守的信号转导通路, 其调控细胞增殖、分化和凋亡的功能涉及几乎所有组织和器官［1］。
哺乳动物中有4个notch基因, 编码4种Notch受体（Notch1, 2, 3, 4）。
Notch前体蛋白经内质网O岩藻糖基转移酶(POFUT1)作用后, 在高尔基体中被Furin蛋白酶裂解成两部分, 二者通过非共价键相连, 形成细胞表面的异二聚体受体。
胞外结构域（NECD）含29～36个EGF 样重复序列（EGF like repeats）和3个富含半胱氨酸的Notch/LIN12重复序列(Notch/LIN12 repeats), 其中, EGF样重复序列是配体结合所必需的, 而Notch/LIN12重复序列与抑制配体非依赖的Notch信号活化有关。
胞内结构域（NICD）主要由核定位信号序列（NLS）, 6个串联的富含天冬酰胺的锚蛋白重复序列（tandem ankyrin repeats）和羧基端的PEST序列组成, 其中锚蛋白重复序列介导胞内结构域与下游信号分子结合, PEST序列有助于加速蛋白水解酶对NICD的降解。
目前在哺乳动物发现5种Notch配体, 分别为Delta like1、 3、4（Dll1、 3、 4）和Jagged1、 2（与果蝇Serrate/Lag2蛋白同源), 亦可被共同称为DSL（Delta/Serrate/Lag2）。
该配体的胞外部分由氨基端的DSL结构域和下游数目可变的EGF样重复序列构成, DSL结构域主要介导与受体的结合, 该结构域的泛素化是Notch 配体活化的关键步骤, 这一过程需要E3泛素连接酶Mindbomb（Mib）的催化。
另外, 泛素结合蛋白Epsin的活性是泛素化DSL发生胞吞作用, 进而激活Notch所必需的。
Notch信号的活化需要细胞间的直接接触。
当配体与受体结合后, 激活金属蛋白酶家族的肿瘤坏死因子α转换酶(TACE), TACE切去受体的大部分NECD, 由此引发胞内结构域构象变化, 使之易受γsecretase/Presenilins作用发生第二次剪切, 最终释放NICD, NICD随即转移至核内, 与DNA结合蛋白RBP J（又名CSL, 即哺乳动物中CBF1、果蝇中Su(H) 、线虫中LAG1的合称）结合。
RBP J与NICD结合之前为转录抑制因子, 结合NICD之后, RBP J 募集共激活分子, 进而启动Notch靶基因的转录。
目前已知的Notch 靶基因多为编码碱性螺旋环螺旋家族转录因子的基因, 包括Hes(Hairy/Enhancer of Split)和Hey(Hes related protein)。
这些转录因子能够进一步调控下游分子的表达［1］。
此外, Notch信号通路还存在一条不依赖RBP J的途径, 这可能与细胞膜上另一类Notch受体, 即由未经剪切的完整Notch前体蛋白组成的受体有关［2］。
2 血管发育胚胎发育早期分化出现成血管细胞（angioblasts）, 即内皮前体细胞（endothelial precursor cells, EPCs）, 融合后形成初级毛细血管丛, 这一过程称为血管发生（vasculogenesis）。
随着发育的进行, 初级毛细血管丛改建为由不同等级的动静脉及毛细血管构成的血管网, 这一过程即为血管形成（angiogenesis）。
血管形成起始于一部分内皮细胞的极性改变, 伸出丝状伪足, 获得迁移及侵袭能力。
这些细胞被称为尖端细胞（tip cell）, 而其相邻的内皮细胞不发生此类变化。
尖端细胞位于新生血管的最前端, 其丝状伪足向前伸展, 能够充分接受周围组织中各种生长因子的信号, 尤其是血管内皮生长因子A（VEGFA）［3］, 并受到周细胞（pericyte）的接触抑制及部分细胞外基质蛋白的调控。
同时, 尖端细胞产生血小板源性生长因子（PDGF）, 为新生血管募集更多周细胞, 最终形成结构完整的血管［4］。
尖端细胞伪足的伸展为血管新生指示了方向, 而真正形成结构完整功能健全的血管则需要管腔化（tubulogenesis）过程。
以小鼠视网膜血管为模型的研究提示: 尖端细胞伪足间的相互接触及随即发生的胞体间的接触有可能形成一个桥样结构, 在这一结构中尖端细胞失去原有的特性, 形成连通的管道。
组成管道壁的内皮细胞被称为茎细胞（stalk cell）, 紧邻尖端细胞位于其后方, 能够进行增殖, 促使血管芽及血管网的延长［5］。
3 Notch信号通路与血管发生3.1 Notch信号与动静脉分化既往认为, 内皮细胞的动静脉分化依赖血流物理学特性的调节。
最近研究却表明, 血管内皮细胞的分化主要受Notch信号调控, 内皮细胞在有血流灌注之前即已形成其动静脉分化特征［6］。
Lawson等的研究表明: 斑马鱼mindbomb基因的功能缺失突变抑制动静脉分化, 表现为动脉标记物EphrinB2在动脉内皮细胞中表达缺失。
EphrinB2是一种相对分子质量较小的跨膜蛋白, 其受体EphB4为酪氨酸激酶受体, 通常作为静脉标记物仅表达于静脉系统, 而在mindbomb突变体的动脉内皮中却发现了EphB4的异位表达。
反之, mindbomb在静脉中的过度活化导致ephB4的表达下调。
形态学研究发现, mindbomb突变体存在明显动静脉畸形［7］。
斑马鱼gridlock基因的功能缺失突变也能导致类似的变化, gridlock与哺乳动物hey2同源［8］。
由于gridlock基因仅抑制静脉标记物的表达, 而并未增加动脉标记物的表达, 提示gridlock的功能在于抑制静脉分化, 而非促进动脉分化。
在小鼠中, Notch信号通路也被证实为调控动静脉分化的主要通路。
Notch通路中某些分子（如Rbpsuh, Hey1, Hey2）的功能缺失突变, 将导致出血, 背主动脉发育缺陷及动脉标志物的表达减少。
类似的表现可见于敲除O岩藻糖基转移酶、 Dll4或Jagged1基因的小鼠［9］。
3.2 Notch信号与尖端细胞 Notch信号通路在尖端细胞的选择中起重要作用。
Dll4在新生血管尖端有较高活性。
尽管多数Dll4突变型个体在胚胎期即已死亡, 少数存活的个体却表现出内皮细胞过度增生, 血管分支数目增多, 血管密度明显升高, 尖端细胞标志物血小板源性生长因子b（Pdgfb）和神经生长因子受体（Netrin receptor, Unc5b）上调。
应用重组可溶性Dll4/Fc蛋白或Dll4mAb封闭Dll4分子, 或应用γsecretase抑制剂DAPT抑制NICD形成也可以产生类似结果［10, 11］。
在Rbpsuh水平阻断Notch信号的活化也能够导致尖端细胞数目增多, 新生血管出现异常分支, 同时, 实时影像研究显示, 生长中的斑马鱼体节间血管表现出增强的伸展行为［12］。
上述研究提示, Dll4Notch通路能够抑制尖端细胞的形成, 从而减少由尖端细胞引导的血管分支的产生。
为了进一步了解Notch信号对尖端细胞结构功能的影响, 应用三维体外细胞培养系统的研究表明, 活化的Dll4Notch信号能够抑制VEGFA诱导的内皮出芽［13］。
在过表达Dll4的实验性肿瘤中, 瘤体血流灌注良好, 血管分支及内皮细胞增生减少［14］。
以上研究结果提示, 在血管发生过程中, 新生血管尖端的缺氧环境及VEGFA诱导一部分内皮细胞表达Dll4, Dll4作用于相邻内皮细胞膜上的Notch受体, 通过下调VEGFAR的表达维持此类细胞的静止状态, 而表达Dll4的细胞则获得尖端细胞的特性, 形成丝状伪足进一步接受更多VEGFA信号, 并引导新生血管沿VEGFA浓度梯度生长。
Dll4与Notch协同作用保证血管发生适度而有序的进行。
Notch信号在新生血管管腔化过程中的作用也得到了实验结果的支持, 过表达Notch4 NICD的小鼠表现出明显的血管腔扩大［15］, 提示Notch信号对血管出芽及分支的抑制作用可能促进了管腔化, 进而在血管发育过程中协调整合这两个过程。
3.3 Notch信号与血管平滑肌细胞的分化既往研究结果表明, Notch抑制体外培养的平滑肌细胞分化, 这一作用可能与Hey2有关。
然而, 最近更多的研究却提示: Notch信号能够诱导平滑肌细胞分化。
Jagged1介导的Notch信号促进人主动脉平滑肌细胞及小鼠胚胎纤维母细胞的分化［16］。
平滑肌细胞中的肌球蛋白重链及α肌动蛋白均被证实为Notch信号作用的靶分子。
当血管受损时, 血管平滑肌中各种Notch通路的分子表达水平发生变化, 如Notch1、 Notch3、 Jagged1、 Jagged2、 Hey1和Hey2。
与未受损的对照组相比, 这些分子在损伤后最初2 d内表达下调, 在7～14 d内上调。
体外培养完全敲除hey2的主动脉平滑肌细胞增生速度较野生型慢, 而过表达Hey1或Hey2的细胞增生速度加快, 同时细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂P27kip1（Cdkn1b）减少, 提示Hey2蛋白直接作用于P27kip1启动子抑制其转录［17］。
在模拟循环血流的机械牵拉作用下, 体外培养的血管平滑肌细胞中Notch1和Notch3表达明显下调, 血管平滑肌分化标志物表达升高, 同时, 细胞增生减少, 凋亡增多。
过表达Notch1或Notch3能够使上述细胞的增生及凋亡水平恢复［18］。
上述研究提示, 循环血流机械牵拉作用抑制血管平滑肌细胞增生及促进凋亡的作用受到Notch信号通路的调节。
3.4 Notch信号与成体动脉形成在成体循环系统中, 当局部动脉血流受阻时（如血栓栓塞, 动脉粥样硬化性血管狭窄等）, 受阻动脉发出侧支血管, 以重建缺血组织的血流供应, 这一过程被称为动脉形成（arteriogenesis）, 它以局部增加的血流剪应力为起始因素, 还涉及炎细胞活化, 内皮增生及细胞外基质重塑等［19］。
最近的研究表明, Dll1是动脉形成的关键调控分子。
Dll1仅在动脉内皮中表达, 并于局部缺血诱导的新生动脉中表达上调。
在Dll1杂合子的后肢缺血模型中发现其动脉侧枝生成减少, 血流重建不完全［20］, 同时, 由缺血诱导的Notch信号活化及EphrinB2表达上调均受到抑制。