冠状动脉微血管功能障碍新概念与最新进展

冠状动脉微血管功能障碍新概念与最新进展

心外膜冠状动脉阻塞性疾病被公认为心绞痛的病因已有两个多世纪，急性血栓形成引起心外膜冠状动脉闭塞确认为急性心肌梗死的主要原因也有一百多年。因此，长期以来多集中于对心外膜冠状动脉的诊断和防治的研究。1958年Sones首次开展冠状动脉造影术，这为心外膜冠状动脉树的直视提供了可能。紧接着在1970年Favaoloro and Effler 开展了第一台冠状动脉搭桥术，1977年Gruntzig完成首例经皮冠状动脉球囊成形术。这三项技术已经逐步完善，目前已取得举世瞩目的成就。世界著名心脏病学家Eugene Braunwald指出冠状动脉微循环一直未受到足够的重视，晚近该领域已经受到国内外学者广泛的关注，特别是近几年，我国学者在该领域已开始进行深入研究和探讨，取得了一定的成绩。

一、冠状动脉微血管功能障碍研究沿革及新概念

随着介入心脏病学的迅速发展，40多年前在医学文献上出现了冠状动脉微血管疾病（coronary microvascular disease, CMVD）的报道。1967年Likoff等首次报告冠脉造影未发现冠脉狭窄但仍有典型心绞痛这一临床现象；1973年Kemp将之命名心脏X综合征；1988年Cannon等提出了微血管性心绞痛（microvascular angina, MVA）的概念，认为是由于冠状动脉微循环对收缩刺激高度敏感，导致微血管扩张能力受限，肌壁

间冠状动脉微血管功能障碍可能是该综合征的发病原因。20年来的大量的侵入性和非侵入性冠脉生理评估使我们更好的了解到冠状动脉微血管功

能障碍（coronary microvascular dysfunction, CMD）与心肌缺血密切相关。1997年ESC稳定性心绞痛诊断与治疗指南将“心脏X综合征”列入指南。2013ESC稳定性心绞痛诊断与治疗指南重新定义了稳定性冠状动脉疾病（stablecoronaryarterydisease，SCAD），并认为心外膜冠状动脉阻塞性狭窄、冠状动脉微血管功能障碍及心外膜冠脉痉挛等多种机制导致了心肌缺血，并且以上机制可相互重叠，导致的由运动或应激引起的胸痛症状。2015年《自然综述－心脏病学》连续发表两篇综述性文献，阐述冠状动脉微血管功能障碍机制、功能评价、诊断与治疗，强调了对CAD 心肌缺血机制的新认识和未来探讨方向。目前国际上多部指南（ACC/AHA NSTE－ACS患者管理指南、CCS稳定性缺血性心脏病的诊断和管理指南、JCS血管痉挛性心绞痛诊断和治疗指南等）指出CMD在心肌缺血发生发展中的重要作用，备受国内外学者的关注。

冠状动脉微血管功能障碍的发病机制较为复杂。任何导致冠状动脉微血管的功能改变和/或结构异常最终都可以导致CMD。微血管结构的异常包括血管内径的缩小和微血管密度的减少，二者都可以明显增加微血管的阻力。其中血管内径的缩小包括微栓塞所致的微血管管腔堵塞（急性冠状动脉综合征和冠状动脉内介入治疗可导致微栓塞）、管壁厚度的增加/重构（肥厚型心肌病和高血压可使血管壁增厚）、血管外压迫的增强（高血压还使得血管外组织的纤维化增强）。微血管功能的改变主要由血管舒缩调

节反应不良所致，例如血管内皮细胞或血管平滑肌细胞的功能不全、血管外调节机制失常等。总之，这些微血管功能和/或结构的异常引起的胸痛症状其最终的病理生理改变是CMD，这些机制在不同临床条件下有所不同，但在同一情况下它们可能并存，造成CMD，最终导致冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）下降。鉴于多种功能异常造成的CMD有的是可逆的，随着相应的危险因素或者疾病的纠正CFR可以恢复正常。无论功能性的或者结构改变造成的CMD临床上均是通过微血管功能来检测，但微血管结构性改变在临床上很难进行检测。由于对CMD发病机制的深入认识，目前文献上不再沿用冠状动脉微血管疾病这一术语，而称之为冠状动脉微循环功能障碍更为准确。因CMD病因复杂，不同危险因素相互重叠、相互影响，因此更确切的称为冠状动脉微血管功能障碍综合症（coronary microvascular dysfunction syndrome, CMDS）更为适宜，CMD是冠状动脉疾病治疗的新靶点。

二、冠状动脉微血管功能障碍临床分型与意义

冠状动脉微血管功能障碍临床分型与意义：1型又称为原发性CMD，原发性心CMD又可分为稳定型与不稳定型。原发性稳定型CMD是指临床表现为劳力相关的稳定型心绞痛，但应排除心外膜下阻塞性冠状动脉疾病或其他心血管疾病，并具有CMD的证据。原发性不稳定型CMD是指临床表现为不稳定性心绞痛或NST－ACS的症状，ECG有ST－T缺血性

改变或心肌损伤标记物(cTnI)升高，应排除心外膜下阻塞性病变、心外膜冠状动脉痉挛、一过性冠状动脉血栓形成、心肌病变或其他心血管疾病，并具有CMD的证据。微血管性“变异型”心绞痛和Takotsubo综合征是急性CMD的特殊临床表现。2－4型为继发性CMD，包括合并心肌病的CMD、合并阻塞性CAD的CMD以及医源性CMD。临床上CMD与阻塞性冠状动脉疾病共同存在比例很高，心肌梗死后CMD广泛存在，合并CMD患者PCI术后预后不佳，CMD显著增加患者心血管病事件和死亡率。

表1.冠状动脉微血管功能障碍的分型

三、冠状动脉微血管功能障碍病因复杂，涉及人群广泛

临床上最易被忽略却广泛存在的现象：冠状动脉大动脉狭窄解除后，心绞痛症状仍然存在，提示了冠心病大血管病变往往可能合并有其他微血管病变存在。

心脏X综合征：1973年Kemp提出了心脏X综合征的概念，10 ~ 30%的心绞痛症状病人接受CAG检查提示冠脉正常，但是运动负荷试验阳性。

冠状动脉慢血流现象（Coronary slow flow phenomenon, CSFP）,CSFP由Tambe 等于1972 年首次提出，它是指冠状动脉造影显示无明显狭窄，但存在末端血流灌注延迟的现象，并且除外冠状动脉狭窄、冠脉溶栓后、冠脉成形术后、冠脉扩张、瓣膜病、心肌病等因素。近年来随着冠状动脉造影的普及，冠状动脉慢血流检出率明显升高，目前CSFP 公认的诊断标准为至少一支冠状动脉TIMI 帧数>27 帧。CSFP 不仅仅是个造影发现，有报道CSFP 可导致急性心肌梗死、室性心动过速、室颤甚至心源性猝死。但其病理机制尚不明确。

糖代谢异常：我国住院CAD患者半数合并糖尿病，其中糖尿病患病率为52.9％，糖调节受损患病率为24.0％，糖代谢异常总患病率为76.9％。糖尿病与冠脉微循环障碍关系密切，不论是冠脉造影正常或有明确冠脉狭窄者，合并糖尿病均伴随明显微血管灌注异常，并且这种微血管的灌注异常往往出现在糖尿病诊断之前。UKPDS研究显示，糖尿病患者发生微血管病变的风险随血糖水平的升高而增加。在合并蛋白尿的病人中，冠脉血流储备下降更加明显。糖尿病性心肌病被认为是一种特异的与心外膜下大