酮洛芬的制备
酮洛芬缓释片的制备及其体外释放度考察
表5
分级
4 加 0 1
酮洛芬缓释片体 外累积释药 曲线拟合方程
方程
零级方程
F 二1 0.34 + 7.93: n L (l 一 ) 二 F 5.34一 38忿
F二 35.65rl 左一 23.1 9
0.989 1 一 0.882 7
0.卯9 7
2.3 .2 结果分析 由表 2 直观分析可知, 各因素对片剂的 释放度的影响程度不同,大小顺序为 A > B > C ,最后确定最 佳的处方为 A ZB3C: "表 3 方差分析结果显示:因素 A ! 的 B 用量对骨架片的释放度影响显著(尸< 0.0 ) "综合分析确 5 定最佳处方为:经丙甲纤维素用量为 2 9;乳糖用量为 3 9 0 0 ; 乙基纤维素用量为4 9 "采用相同工艺制得 3 批骨架片, 片 0 子的外观光洁,具有较好可压性 ,并测定其累积释放度, 结果 见表4 "2 ! ! h 的累积释放百分率分别满足试验设计要 6 1 2 求,其 尺 分别为 2.3% ! SD 0.8% ! 0.3% , 说明缓释片制备工 艺具有 良好的重复性 "
f O the ketoprof n sust e ained一 lea e t let w a st i a e r s b a s s ud ed s 51, m e:ho d and 10 r l 5e e s a e m eeh an i i 叨之 w sm n o s r a t eva u a i p a he l t on r m eter, i f r ul on w a ts o m ati s opt i im zed by t or ogona d ehe t h l e t let b a s l a so st i .R esu t: T e oP r m a f n u at o ud e d l h i l o l i n f O k et o f n sust ned 一 e opr e i a l e s r a
酮洛芬的合成方法研究
酮苯丙酸，化学名为 α甲基３苯甲酰基苯乙酸，是
一种强效的 ２芳基丙酸类非甾体镇痛药［１］，能与
药物直接作用于膜电位［２］，耐受性好、用量少、见
效快、口服吸收好、安全性高，临床也用于治疗口
腔科疼痛、原发性痛经［３，４］。由法国 ＲｈｏｎｅＰｏｕｌｅｎｃ
公司化学家 、 和 开发研制 Ｆａｒｇｅ Ｍｅｓｓｅｒ Ｍｏｕｔｏｕｎｉｅｒ
北迅达药业股份有限公司。已有合成路径主要以
３甲基苯甲酸［６］为起始原料，五氯化磷为酰化试
Ｃ剂ｒａ，ｆ经ｔｓ 路酰化易反斯应酸制Ａｌ得Ｃｌ３３
催化作用与苯发生 Ｆｒｉｅｄｅｌ 甲基二苯酮，经过光照、三
氯化磷催化等条件使其侧链甲基发生溴代反应制
得 ３溴甲基二苯酮，之后加入微量对苯二酚催化
制得 ３苯甲酰基苯乙腈后水解制得酮洛芬。以 ３
９６８
化学研究与应用
第 ３０ 卷
下，用相转移催化剂催化硫酸二甲酯为甲基化试 剂甲基化反应，后水解制得酮洛芬；以苯甲酸［８］为 起始原料，经过溴化、酰氯化，后与苯发生 Ｆｒｉｅｄｅｌ Ｃｒａｆｔｓ 酰化反应制得 溴３ 二苯甲酮，经过 ＣｕＢｒ 催 化，３溴二苯甲酮与丙二酸二乙酯钠发生偶合得 ２（３苯甲酰苯基）丙二酸二乙酯，再经甲基化、水 解、脱羧制得酮洛芬；以对硝基苯乙酮［９］为起始原 料，经缩酮保护，再与苯乙腈缩合生成 ５（２甲基 １，３二烷２基）７苯基苯并［ｃ］异唑，之后经
ｅａｓｙ ｔｏ ｏｐｅｒａｔｅ ａｎｄ ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．
： ； ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
酮洛芬（Ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ，ＫＰ）：又名酮基布洛芬、苯
非甾体抗炎药酮洛芬的合成
非甾体抗炎药酮洛芬的合成金文斐，余刘东，李泓江，袁明伟，李宏利，江登榜，袁明龙，蒋 琳**(云南民族大学 化学与环境学院，生物基材料绿色制备技术国家地方联合工程研究中心，云南 昆明 650504)摘要：酮洛芬是一种药效优良，副作用小的非甾体抗炎药,临床上广泛用于消除各类炎症和疼痛. 针对传统工艺选择性差、操作繁琐等问题，以3-碘苯甲酸为起始原料，经过与苯的傅克酰基化、与丙二酸二乙酯催化偶联、甲基化、Krapcho 脱酯基反应、酯水解共5步反应合成酮洛芬，总产率为58%. 改进的合成方法反应条件温和、化学选择性好、操作简便，具有较好的工业化应用前景.关键词： 酮洛芬；非甾体抗炎药；丙二酸二乙酯；偶联反应；Krapcho 脱酯基反应中图分类号：O621.3 文献标志码：A 文章编号：0258−7971(2021)01−0147−05酮洛芬（ketoprofen ），又名酮基布洛芬，化学名为α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酸，结构如图1所示，属2-芳基丙酸类非甾体抗炎药物. 该化合物分子中含有一个手性中心，产生一对对映异构体，其中，右旋酮洛芬作为抗炎抗风湿的药效成分，而左旋酮洛芬几乎无药理活性，临床以外消旋体供药为主[1]. 酮洛芬由法国Rhone-Poulenc 公司研发并于1973年首次在法国上市，作用机制主要是通过抑制体内环氧合酶、脂氧化酶的生物活性，减少致炎物质前列腺素、白三烯的合成，从而产生良好的解热、镇痛以及抗炎作用. 酮洛芬临床上适用于治疗各类关节炎和术后、癌症疼痛，与同类药物布洛芬、萘普生等相比，具有药效强、剂量小、耐受性好、口服易吸收等优点[2].酮洛芬的化学结构包含二苯甲酮和α-取代的丙酸侧链两部分，已报道的合成方法多数是以间位甲基或卤素（Cl, Br ）取代的苯甲酸为起始原料，经傅克反应合成二苯甲酮片段，再通过苯环间位的甲基或卤素的化学转化拼合侧链部分（图2）. 如：苯乙腈法经3-甲基二苯甲酮的苄位卤代、氰基取代、甲基化、水解得到（路线1）[3]；3-苯甲酰基苯乙酮法从3-溴二苯甲酮经格氏反应、Darzen 反应、氧化得到（路线2）[4]；丙二酸二乙酯法从3-溴二苯甲酮经偶联、苄位甲基化、水解、脱羧反应得到（路线3）[5].此外，文献报道的合成方法还包括1,2-芳基迁移法[6]、苯胺法[7]、苯乙烯法[8]、苯乙酮法[9]，等. 迄今为止，虽然酮洛芬的合成路线较多[10, 11]，但仍然存在各种缺点，例如：苯乙腈法需要用剧毒的氰化试剂，另外，苄位甲基化时易形成单取代和二取代的混合物，使得后续难分离[4, 12]；3-苯甲酰基苯乙酮法用格氏反应合成3-乙酰基二苯甲酮需要预先保护底物中的羰基，且格氏反应条件严苛，操作繁琐；1,2-芳基迁移法采用四乙酸铅作重排试剂，易造成药物中重金属残留；苯胺法、苯乙烯法用氧化反应生成二苯甲酮的羰基，存在潜在的火灾爆炸危险性，因此，传统工艺面临创新和优化的压力.综合考虑已报道方法的优、缺点，我们选择对丙二酸二乙酯法进行以下改进和优化：①采用碘化亚铜为催化剂，2-苯基苯酚为配体，通过偶联反应合成2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）；②碳酸钾作碱，采用相转移反应条件实现化合物2的苄位收稿日期：2020-05-25； 接受日期：2020-07-28； 网络出版日期：2020-09-30基金项目：国家自然科学基金(21302163)；云南民族大学生物基功能材料研究与应用科技省创新团队支持计划(2017HC034).作者简介：金文斐(1995−)，女，山东人，硕士生，主要研究有机合成化学. E-mail: *****************.** 通信作者：蒋 琳(1981−)，女，云南人，博士，副教授，主要研究有机小分子催化及药物合成. E-mail ：*********************.图 1 酮洛芬的化学结构Fig. 1 Chemical structure of ketoprofen云南大学学报（自然科学版），2021, 43（1）:147~151Journal of Yunnan University: Natural Sciences EditionDOI: 10.7540/j.ynu.20200218甲基化；③采用Krapcho 反应脱酯基、再水解生成酮洛芬中α-取代的丙酸侧链. 设计的合成路线如图3所示.1 实验部分1.1 仪器与试剂 Optimelt 全自动熔点仪（美国Stanford 大学研究所）；BrukerAvance-II 400 MHz 型核磁共振仪（德国Bruker 公司）；IS10型傅里叶变换红外光谱仪（美国Nicolet 公司）；LTQ-Orbitrap XL 高分辨质谱仪（美国Thermo Fisher Scientific 公司）；Finnigan LCQDECA 型液质联用仪(美国Thermo Finnigan 公司).3-碘苯甲酸、丙二酸二乙酯、碳酸铯、碘化亚铜、氯化钠等所用试剂均为市售分析纯或化学纯，购买自上海泰坦、阿拉丁等生化科技股份有限公司.1.2 合成方法 1.2.1 3-碘二苯甲酮（1）的合成 3-碘苯甲酸(100.0 g, 0.40 mol)溶于200 mL 二氯甲烷(DCM)，室温下加入氯化亚砜(34.8 mL, 0.48 mol)和0.5 mL N,N-二甲基甲酰胺，回流反应4 h ，减压浓缩，残余物溶于100 mL 苯，于0 °C 下分批加入三氯化铝(186.6 g, 1.4 mol)，升温至60 °C 反应5 h ，将反应液倒入100 g 碎冰和60 mL 浓盐酸的混合物中进行淬灭，分离有机相，水相用适量乙酸乙酯分2次萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗至中性，再用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，残余物用甲基叔丁基醚和乙醇混合溶剂重结晶，得淡黄色固体107.8 g ，为3-碘二苯甲酮（1），产率：88%. m.p. 41～42 °C （文献值[13] 41～42 °C ）; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.63～7.59 (m, 1H), 7.51～7.48 (m, 2H),7.24～7.20 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ:195.2, 141.3, 139.6, 138.7, 137.0, 133.0, 130.2, 130.1,图 2 代表性的酮洛芬合成路线Fig. 2 Representative synthetic routes of ketoprofen图 3 酮洛芬的合成路线设计Fig. 3 Synthetic route design of ketoprofen148云南大学学报（自然科学版） 第 43 卷129.3, 128.6, 94.2.1.2.2 2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）的合成 500 mL圆底烧瓶中依次加入碘化亚铜(3.3 g, 17.5 mmol)，2-苯基苯酚(6.0 g, 35.0 mmol)，碳酸铯(228.1 g, 0.70 mol)，氩气保护下，依次加入100 mL 无水四氢呋喃、化合物1(107.8 g, 0.35 mol)和丙二酸二乙酯(215.2 mL, 0.70 mol)，于70 °C避光反应24 h，反应液冷却至室温，加入100 mL饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯提取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，得淡黄色液体102.1 g，为2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）的粗品，可不经纯化直接用于下步反应. 化合物2的结构表征数据与文献[14]报道一致. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82～7.76 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61～7.57 (m, 1H), 7.51～7.47 (m, 3H), 4.69 (s, 1H), 4.26～4.18 (m, 4H), 1.26 (t, J = 8.0 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 196.3, 167.9, 137.9, 137.5, 133.4, 133.2, 132.7, 131.2, 130.2, 130.1, 128.7, 128.5, 62.2, 57.9, 14.1.1.2.3 2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（3）的合成 100 mL水中加入碳酸钾(103.7 g, 0.75 mol)和四丁基溴化铵(9.7 g, 0.03 mol)，转移至上步反应所得化合物2(102.1 g, 0.30 mol, 作纯品计)的200 mL 甲苯溶液中. 加热至60 °C，搅拌下向反应瓶中缓慢滴加硫酸二甲酯(42.6 mL, 0.45 mol)的50 mL甲苯稀释液，约40 min滴加完，60 °C反应8 h，反应液冷却至室温，分离有机相，用10%氨水洗3次，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，得淡黄色液体95.7 g，为2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（3）的粗品，可不经纯化直接用于下步反应. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56～7.53 (m, 1H), 7.46～7.42 (m, 3H), 4.24～4.16 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.21 (t, J = 8.0 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 196.2, 171.0, 138.6, 137.4, 137.3, 132.5, 131.7, 130.0, 129.3, 129.2, 128.3, 128.1, 61.9, 58.7, 22.2, 13.9; IR (KBr)ν: 2 981, 1 734, 1 661, 1 449, 1 284, 1 179, 1 078, 721 cm−1; ESI-HRMS m/z: C21H22O5 [M+Na]+计算值377.136 5, 测定值 377.1362.1.2.4 α-甲基-(3-苯甲酰基)苯乙酸乙酯（4）的合成 上步反应所得化合物3 (95.7 g, 0.27 mol，作纯品计)溶于80 mL二甲基亚砜，加入氯化钠(31.5 g,0.54 mol)和水(19.4 mL, 1.08 mol), 150 °C反应约6 h，冷却至室温，加入100 mL水，乙酸乙酯提取3次，合并有机相，再用适量水洗3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，残余物经硅胶快速柱层析纯化(石油醚-乙酸乙酯 体积比15:1)，得淡黄色液体67.8 g，为α-甲基-(3-苯甲酰基)苯乙酸乙酯（4），产率：69% (以化合物1摩尔数计，共计3步反应)，化合物4的结构表征数据与文献[9]报道一致. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.44～7.39 (m, 2H), 7.34～7.28(m, 3H), 4.02～3.93 (m, 2H), 3.63 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 4.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 196.5, 174.1, 141.0, 137.9, 137.5, 132.5, 131.6, 130.1, 129.2, 129.0, 128.6, 128.3, 61.0, 45.4, 18.6, 14.2.1.2.5 酮洛芬的合成 化合物4(67.8 g, 0.24 mol)溶于100 mL乙醇，将NaOH(10.4 g, 0.26 mol)溶于10 mL乙醇，0 °C下滴加到反应液中，10 min滴完，0 °C反应约30 min，TLC监测化合物4转化情况.转化完全后向反应液中滴加浓度为2 mol/L的稀盐酸，调节反应液pH至强酸性，加入乙酸乙酯和水进行萃取，水相再用乙酸乙酯提取2次，合并有机相，食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，待残余物固化后用甲基叔丁基醚和乙醇混合溶剂重结晶，得白色固体58.5 g，为目标产物酮洛芬，产率：96%. m.p. 93～94 °C（文献[11]: 93.7～95.2 °C）. 目标产物的结构表征数据与文献[15]报道一致. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81～7.78 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61～7.56 (m, 2H), 7.50～7.43 (m, 3H), 3.83 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 8.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 196.0, 179.4, 141.6, 138.7, 137.6, 133.4, 131.8, 130.2, 129.5, 128.8, 127.6, 44.2, 18.3; ESI-MS m/z: 255 [M+H]+.2 讨论2.1 偶联反应合成2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2） 丙二酸二乙酯法以亚铜盐催化3-溴二苯甲酮和丙二酸二乙酯偶联，生成中间体2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）. 传统方法中溴化亚铜用量多达1.5倍量比，而丙二酸二乙酯用量为2.5倍量比且需要预制成钠盐. 改进的合成工艺采用活性更强的3-碘二苯甲酮为原料，在碘化亚铜为催化剂，第 43 卷金文斐等：非甾体抗炎药酮洛芬的合成1492-苯基苯酚为配体，碳酸铯作碱的催化体系中反应，大大减少了亚铜盐和丙二酸二乙酯的用量(分别为0.025倍量比和1倍量比)，且丙二酸二乙酯不需要预先成盐，简化合成步骤的同时也节约了反应原料.2.2 甲基化反应合成2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（3） 由于双酯基的活化效应，2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）的苄位具有较高的反应活性，改进的合成方法采用相转移反应实现苄位甲基化，用碳酸钾代替传统方法中的氢化钠，反应条件温和，操作更安全.2.3 酮洛芬侧链的合成 传统方法从2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（3）合成酮洛芬侧链时采用先水解，再加热脱羧的顺序，水解生成的羧酸根高温下易和二苯甲酮的羰基缩合. 改进的合成方法采用Krapcho 反应脱酯基、再水解的顺序. 由于水解生成的羧酸根只存在于低温下，只要水解完全后及时酸化，即可很好地避免缩合副反应的发生.3 结论以3-碘苯甲酸为起始原料，经过傅克酰基化、催化偶联、苄位甲基化、Krapcho 脱酯基、酯水解共5步反应合成非甾体抗炎药酮洛芬，总产率为58%. 优化后的合成方法与传统方法相比，具有化学选择性好、操作简便、反应条件温和、原子经济性较高的优点，具有较好的工业化应用前景.参考文献：Kantor T G. 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Synthesis and technology study of piketopro-fen, an antipyretic and analgesic non-steroidal anti-in-[14]flammatory drug[D]. Tianjin: Tianjin University of Technology, 2010.石亚磊. 酮基布洛芬的合成工艺研究及手性拆分[D].浙江: 浙江理工大学, 2016.Shi Y L. Study on the synthetic process of ketoprofen and its chiral resolution[D]. Zhejiang: Zhejiang Sci-Tech University, 2016.[15]Synthesis of non-steroidal anti-inflammatory drug—ketoprofenJIN Wen-fei ，YU Liu-dong ，LI Hong-jiang ，YUAN Ming-wei ，LI Hong-li ，JIANG Deng-bang ，YUAN Ming-long ，JIANG Lin **(School of Chemistry and Environment, National and Local Joint Engineering Research Center for Green PreparationTechnology of Biobased Materials, Yunnan Minzu University, Kunming 650504, Yunnan, China)Abstract: Ketoprofen has significant analgesic and anti-inflammatory activities. It has been one of the most frequently used non-steroidal anti-inflammatory drugs in clinic for the treatment of inflammation and pain, and no cases of adverse side effects have been observed so far. To overcome the drawbacks of current synthetic methods,such as poor chemoselectivity and tedious work-up procedures, an optimization study was conducted. Using 3-iodobenzoic acid as a starting material, ketoprofen was prepared by Friedel-Crafts acylation with benzene, coupling reaction with diethyl malonate, methylation, Krapcho decarbalkoxylation and ester hydrolysis.The overall yield of the 5 synthetic steps is 58%. Compared with the reported methods, this optimized protocol has the advantages of mild reaction conditions, good chemoselectivity and facile operation. Thus, this protocol has a good prospect of industrial application.Key words: ketoprofen ；non-steroidal anti-inflammatory drug ；diethyl malonate ；coupling reaction ；Krapcho decarbalkoxylation第 43 卷金文斐等：非甾体抗炎药酮洛芬的合成151。
酮基布洛芬合成路线
酮基布洛芬合成路线酮基布洛芬是一种常用的非处方药，被广泛用于缓解疼痛、退烧和消炎。
下面将介绍一种合成酮基布洛芬的路线。
以苯甲酸为起始原料，通过一系列的化学反应制备出酮基布洛芬。
具体步骤如下：步骤一：首先，将苯甲酸与氯乙酸酐反应，生成苯甲酰氯。
该反应通常在室温下进行，反应物的摩尔比为1:1。
反应方程式如下：苯甲酸 + 氯乙酸酐→ 苯甲酰氯 + 乙酸步骤二：接下来，将步骤一中得到的苯甲酰氯与甲基环丙烯酸酯反应，生成苯甲酰基甲基环丙烯酸酯。
该反应需要在惰性气氛下进行，通常在低温下进行。
反应方程式如下：苯甲酰氯 + 甲基环丙烯酸酯→ 苯甲酰基甲基环丙烯酸酯 + 氯化氢步骤三：然后，将步骤二中得到的苯甲酰基甲基环丙烯酸酯与乙醇反应，生成苯甲酸苯甲酰基酯。
该反应通常在加热条件下进行。
反应方程式如下：苯甲酰基甲基环丙烯酸酯 + 乙醇→ 苯甲酸苯甲酰基酯 + 甲基环丙烯酸乙酯步骤四：接下来，将步骤三中得到的苯甲酸苯甲酰基酯与苯胺反应，生成苯甲酸苯甲酰基苯胺。
该反应需要在惰性气氛下进行，通常在加热条件下进行。
反应方程式如下：苯甲酸苯甲酰基酯 + 苯胺→ 苯甲酸苯甲酰基苯胺 + 醇步骤五：最后，将步骤四中得到的苯甲酸苯甲酰基苯胺与氢氧化钠反应，生成酮基布洛芬。
该反应需要在碱性条件下进行。
反应方程式如下：苯甲酸苯甲酰基苯胺 + 氢氧化钠→ 酮基布洛芬 + 苯胺通过以上一系列的化学反应，我们成功合成了酮基布洛芬。
这种合成路线简单、高效，适用于大规模生产。
酮基布洛芬具有较好的药效和安全性，被广泛应用于临床。
然而，为了确保用药的安全性和有效性，我们仍需遵循医生的建议，在使用药物时注意剂量和用法。
总结起来，酮基布洛芬的合成路线包括苯甲酸与氯乙酸酐反应、苯甲酰氯与甲基环丙烯酸酯反应、苯甲酰基甲基环丙烯酸酯与乙醇反应、苯甲酸苯甲酰基酯与苯胺反应以及苯甲酸苯甲酰基苯胺与氢氧化钠反应。
这个合成路线简单可行，为酮基布洛芬的大规模生产提供了一种有效的方法。
酮洛芬的工艺合成
酮洛芬的工艺合成1产品简介1.1中英文名称，分子式，结构式名称：酮洛芬英文名：ketoprofe化学名：3-苯甲酰基-a-甲基苯乙酸分子式：C16H15O3结构式：OCOOHCH31.2 物化性质白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。
在甲醇中极易溶，在乙醇、丙酮或乙醚中易溶，在水中几乎不溶。
熔点约93—96℃。
为芳基烷酸类化合物。
1.3 用途常用的非甾体抗炎镇痛药，具有抗炎，解热，镇痛作用。
1.4 前景分析酮洛芬为一种强效非甾体抗炎药，是近年来应用于临床的高效解热，镇痛药物。
对风湿，类风湿性关节炎，脊髓炎，痛风等疾病有良好的效果。
随着国内经济的快速发展，酮洛芬药物生产技术不断提升，酮洛芬行业发展迅速。
与此有关的药物如：酮洛芬贴剂，酮洛芬缓释胶囊，酮洛芬分散片等药物得到广泛的生产应用。
国内企业为了获得更大的利润收益，在生产规模和产品质量上不断提高，与之相关的核心生产技术应用与研发成为业内企业关注的焦点。
技术工艺的优劣直接决定企业的市场竞争力，相应的酮洛芬合成的工艺流程不断地得到进一步的改进和提高。
2合成方法2.1第一种合成方法(1)合成原理以苯甲酸为起始原料，经溴化、Friedel-crafts反应、Grignard反应制得3乙酰基二苯酮，再经Darzens反应制得酮基布洛芬。
COOHCOOHBr1)pcl 5O CH 3OO COOHCH 3(2)合成所需要的原料苯甲酸,铁粉, 溴,五氯化磷,无水三氯化铝，镁粉，醇钠的乙醇溶液，氯乙酸乙酯乙腈，无水四氢呋喃(3)生产工艺，包括原料的用料比例，反应条件等。
第一步：3-溴苯甲酸的制备在干燥的四颈瓶中，加入73.2 g(0.6 mol)化合物苯甲酸、4g 还原铁粉，于100℃～150℃搅拌0.5h ，滴加18 mL(0.35 mol)溴，加毕搅拌1 h ，追加4g 铁粉和18 mL 溴，于150℃搅拌2h 后，再于260℃搅拌3h ，将产物溶于稀碱中，过滤后，用盐酸酸化使其析出晶体，重结晶，干燥得白色粉末固体第二步：3-溴二苯甲酮的制备在干燥的三颈瓶中,依次加入化合物3-溴苯甲酸55g(0.275mol)、五氯化磷59.8(0.333mol)及无水苯187.5mL,于80℃搅拌回流2 h ，用冰盐浴冷却至5℃以下，缓慢加入无水三氯化铝71.9g(0.95mol)，温度控制在10℃以下，约1h 加完，在45～60℃搅拌回流5 h ，冷至室温后，将反应液倾入冰（500g ）和浓盐酸（200mL ）的混合液中，分出有机层，水层用苯提取（100mL ×2）.合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液200mL 和水（200mL ×2）洗至中性，无水硫酸镁干燥，常压回收溶剂，得淡黄色固体70g 。
酮洛芬的工艺合成
酮洛芬的工艺合成1产品简介1.1中英文名称，分子式，结构式名称：酮洛芬英文名：ketoprofe化学名：3-苯甲酰基-a-甲基苯乙酸分子式：C16H15O3结构式：OCOOHCH31.2 物化性质白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。
在甲醇中极易溶，在乙醇、丙酮或乙醚中易溶，在水中几乎不溶。
熔点约93—96℃。
为芳基烷酸类化合物。
1.3 用途常用的非甾体抗炎镇痛药，具有抗炎，解热，镇痛作用。
1.4 前景分析酮洛芬为一种强效非甾体抗炎药，是近年来应用于临床的高效解热，镇痛药物。
对风湿，类风湿性关节炎，脊髓炎，痛风等疾病有良好的效果。
随着国内经济的快速发展，酮洛芬药物生产技术不断提升，酮洛芬行业发展迅速。
与此有关的药物如：酮洛芬贴剂，酮洛芬缓释胶囊，酮洛芬分散片等药物得到广泛的生产应用。
国内企业为了获得更大的利润收益，在生产规模和产品质量上不断提高，与之相关的核心生产技术应用与研发成为业内企业关注的焦点。
技术工艺的优劣直接决定企业的市场竞争力，相应的酮洛芬合成的工艺流程不断地得到进一步的改进和提高。
2合成方法2.1第一种合成方法(1)合成原理以苯甲酸为起始原料，经溴化、Friedel-crafts反应、Grignard反应制得3乙酰基二苯酮，再经Darzens反应制得酮基布洛芬。
COOHCOOHBr1)pcl 5O CH 3OO COOHCH 3(2)合成所需要的原料苯甲酸,铁粉, 溴,五氯化磷,无水三氯化铝，镁粉，醇钠的乙醇溶液，氯乙酸乙酯乙腈，无水四氢呋喃(3)生产工艺，包括原料的用料比例，反应条件等。
第一步：3-溴苯甲酸的制备在干燥的四颈瓶中，加入73.2 g(0.6 mol)化合物苯甲酸、4g 还原铁粉，于100℃～150℃搅拌0.5h ，滴加18 mL(0.35 mol)溴，加毕搅拌1 h ，追加4g 铁粉和18 mL 溴，于150℃搅拌2h 后，再于260℃搅拌3h ，将产物溶于稀碱中，过滤后，用盐酸酸化使其析出晶体，重结晶，干燥得白色粉末固体第二步：3-溴二苯甲酮的制备在干燥的三颈瓶中,依次加入化合物3-溴苯甲酸55g(0.275mol)、五氯化磷59.8(0.333mol)及无水苯187.5mL,于80℃搅拌回流2 h ，用冰盐浴冷却至5℃以下，缓慢加入无水三氯化铝71.9g(0.95mol)，温度控制在10℃以下，约1h 加完，在45～60℃搅拌回流5 h ，冷至室温后，将反应液倾入冰（500g ）和浓盐酸（200mL ）的混合液中，分出有机层，水层用苯提取（100mL ×2）.合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液200mL 和水（200mL ×2）洗至中性，无水硫酸镁干燥，常压回收溶剂，得淡黄色固体70g 。
酮洛芬固体分散体的制备及其体外溶出度研究
酮洛芬固体分散体的制备及其体外溶出度研究王小宁;张存劳;马婷【摘要】目的：将酮洛芬制成固体分散体，考察其体外溶出特性。
方法以聚乙二醇( PEG )为载体，用熔融法制备固体分散体，用正交试验筛选最优处方和制备工艺，X射线衍射法对其进行表征，并对固体分散体进行体外溶出度研究。
结果固体分散体最优处方和工艺为， PEG 6000为载体，药物与载体比例为1：5，制备温度为100℃，制备时间为30 min。
制成的固体分散体在pH=7.6的介质中释放速率最快，45 min时溶出百分率为94.5%。
结论酮洛芬固体分散体可显著提高酮洛芬的体外溶出速率。
%Objective To prepare ketoprofen solid dispersion and to investigate its in-vitro dissolution. Methods Polyethylene glycol was selected as matrix to prepare solid dispersion by melting method. Orthogonal design was used to optimize the prescription and pro-cess. Powder X-ray was used to characterize the solid dispersion and the in-vitro dissolution was investigated. Results The optimal preparation and process of ketoprofen solid dispersion was prepared at temperatur e of 100 ℃ for 30 min with PEG 6000 as a carrier and the drug and carrier ratio was 1:5. The in-vitro dissolution rate was 94. 5% during 45 min in the medium of pH= 7. 6. Conclusion Solid dispersion can significantly improve the in-vitro dissolution rate of ketoprofen.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2016(025)001【总页数】3页(P22-24)【关键词】酮洛芬;固体分散体;体外溶出度;聚乙二醇【作者】王小宁;张存劳;马婷【作者单位】西安医学院药学院，陕西西安 710021;西安医学院药学院，陕西西安 710021;西安医学院药学院，陕西西安 710021【正文语种】中文【中图分类】R944;R971+.1酮洛芬（KPF）为非甾体类抗炎药，临床主要用于治疗风湿性或类风湿性关节炎、骨关节炎等疾病，疗效确切。
【word】注射用酮洛芬的制备及质量控制
注射用酮洛芬的制备及质量控制2003年第12卷第7期注射用酮洛芬的制备及质量控制制剂技术安国红,王莉,范星彦(1.华北制药股份有限公司,河北石家庄050015;2.华北制药集团制剂有限公司,河北石家庄050011)中图分类号:R944.11文献标识码:A文章编号:1006—4931(2Oo3)07—0047一O1摘要目的:探讨注射用酮洛芬的制备及质量控制标准.方法:利用缓冲溶液控制酮洛芬水溶液的pH值后再对其进行冷冻干燥,采用紫外分光光度法测定酮洛芬含量.结果:质量稳定,平均回收率99.O%,RSD=0,91%.结论:制备工艺简便易行,质控方法准确可靠.关键词酮洛芬;制备;质量控制;紫外分光光度法酮洛芬(酮基布洛芬)为芳香基丙酸衍生物,属非甾体类抗炎药,主要用于各种关节炎的治疗,但其作用比布洛芬强【l1.《中国药典》收载的酮洛芬制剂有肠溶胶囊和搽剂[21.笔者对注射用酮洛芬(冻干粉针剂)的制备及质量标准进行了探索,现介绍如下.1仪器与试药1.1仪器TU一1901型紫外可见分光光度仪(北京普析通用仪器有限责任公司).1.2试药酮洛芬(湖北安达药业有限公司,批号:010912,含量99.82%),氢氧化钠,磷酸氢二钠,磷酸二氢钾为分析纯,甘露醇为药用规格. 2处方与制备2,1处方酮洛芬100g,磷酸氢二钠40g,磷酸二氢钾3g.甘露醇20g,注射用水加至20oomL,制成10oo支.2.2制备2.2.1称量分别按处方量称取上述原料及辅料.,2.2.2配制缓冲溶液将磷酸氢二钠和磷酸二氢钾置于1600mL注射用水中,搅拌使溶解.2.2.3配制0.5mol/L氢氧化钠溶液称取氢氧化钠8g,溶于适量注射用水中,使成200mL溶液.2.2.4药液配制取酮洛芬,加入氢氧化钠溶液,搅拌溶解后加入缓冲溶液,搅拌.加入甘露醇,溶解后用注射用水补足2000mL体积,搅拌使均匀.2.2.5过滤,灌装及冻干在上述溶液中加入4g针剂用活性炭,搅拌20min后用0.22醋酸纤维酯膜过滤.无菌条件下灌装于10mL棕色西林瓶中,每支装量为2mL,然后置冷冻干燥机中冻干36h.压盖即得.3质量控制3.1性状本品为白色或类白色冻干块状物或粉末.3.2鉴别取本品100mg,加水2mL使溶解,加二硝基苯肼试液1mL,产生橙黄色沉淀.3.3检查3.3.1pH值取本品适量,加水制成1mL含20mg的溶液.依法测定pH,其值应为7.0—8.0.3.3.2干燥失重取本品,以五氧化二磷为干燥剂,在60℃下减压干燥至恒重,减失重量不得超过5%[21.3.3,3热原取本品,加灭菌注射用水,制成1mL含lOmg的溶液,剂量按家兔每1kg注射1mL计算,依法检查,应符合规定.3,3.4其他’其他指标应符合注射剂的有关规定1.3.4含量测定3.4.1检测波长的选择取酮洛芬,用适量0.5mol/L氢氧化钠溶液溶解后用水稀释到适当浓度,在200—4OO删波长范围内扫描,酮洛芬在261砌波长处有最大吸收(见图1),而辅料无吸收,故选择261删作为检测波长….3.4.2标准曲线的制作O.暑0.60.40.2n020n025o-0妣0350.0如n0圈1舅洛莽紫外吸收光谱圈m精密称定减压干燥至恒重的酮洛芬43.9mg,置于100mL棕色量瓶中,加适量的0.5mol/L氢氧化钠溶液使溶解,用水稀释至刻度,摇匀.精密量取10mL,置于100mL棕色量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀.分别精密量取上述溶液1.0,2,0,3.0,4.0,5.0,0,7.0,8.0mL,置于25mL棕色量瓶中,用水稀释至度,摇匀.在261姗处测定吸收度(A),并进行回归分析,得回归方程A=0.1t1954+ 0.06360C,r=0.9999,n=8,浓度范围1.8—14I~g/mL.3.4.3样品测定精密称定本品适量(约相当于酮洛芬45mg),置于100mL棕色量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀.精密量取2mL,置于100mL棕色量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀.测定吸收度(A),并用上述回归方程计算,求得每1mg供试品的含量.再乘以平均装量,求出平均每支含酮洛芬的量,应为标示量的9o%～ll0%.样品测定结果见表l.3.4.4回收率试验精密称取减压干燥至恒重的酮洛芬,按制备工艺模拟制备5批样品.按3.4.3项下方法测定吸收度(A),并根据上述回归方程计算回收率,结果见表2,平均回收率为99.O%,RSD=o.91%.4稳定性试验表1样品潮定蛄果批号每1mE样品鲁量(平均摹量(mE)标示量(%)加入量(mg)回收量(Ⅻ)回收率(%)取样品3批,在温度40~e,相对湿度75%的条件下保存,每147?制剂技术宝塔糖外观质量影响因素分析2003年第l2卷第7期孙绍桐(江苏省苏州第三制药厂设备科,江苏苏州215001)中圈分类号:11944.25;TQ460.6文献标识码:A文章编号:1006—4931(2oo3)O7-OO48一o2摘要目的:改进,提高传统剂型宝塔糖的外观质量.方法:分析影响其外观质量的生产工艺各环节及设备因素,并提出解决方法.结果:粉碎,摇糖,成糖,干燥及包装各工段均可影响其外观质量,其中摇糖工段是关键;设备影响因素较复杂,需仔细分析.结论:必须重视各种影响因素,才能保证外观质量.关键词宝塔糖;外观质量;影响因素宝塔糖是我国传统的抗寄生虫药物,随着现代科学技术的发展,塔糖主药山道年相继被磷酸哌嗪,盐酸左旋咪唑替代I’I,使用更安全,效果更好.但近年来市场上宝塔糖的外观质量有下降趋势,现就影响宝塔糖外观质量的工艺环节,设备方面的因素进行综合分析,并提出解决办法.1工艺环节的影响因素1.1粉碎工段许多药厂生产的塔糖塔顶特别差,顶端糖料呈粒状,产生这种现象的原因是使用的料糖不够细腻,即糖粉太粗.由于蔗糖粉碎比较困难,一些药厂擅自降低标准,让糖粉过60目筛(按规定应过80 目筛),致糖粉特别粗,连锁反应料糖不够细腻,因此塔糖的塔顶很难制好.其实,选用尺寸大一点的圆齿盘万能粉碎机粉碎蔗糖,注意蔗糖干燥存放,机芯清洁干燥,粉碎速率不宜过高,料糖粉碎至80目并不十分困难.另外,粉碎配料工段对塔糖含量很有影响,这一点值得注意.由于蔗糖与药料堆积比重不同,容易分层,导致含量不均.1.2摇糖工段l_2.1摇糖时间一些药厂的摇糖机安装有快,慢搅拌定时器.先用慢档搅拌避免粉尘飞扬,无论从文明生产还是从搅拌机理看,这都是合理的, 但有的药厂把快档搅拌也安装时间继电器,未免不够妥当.摇糖过程中,在开始搅拌阶段,随着时间延长料糖体积逐渐变小,当体积缩小到一定程度时,料糖体积却随搅拌时间增加而增大.如何根据料糖变化情况来确定摇糖时间,值得探讨.若为使料糖细腻一些,摇糖时间宜稍长一些,但料糖易发烂发肥,成型后的塔糖反而不够精细,轮廓不够清晰且压力不足;若摇糖时间略短一些,料糖可特别结实,但塔尖也根本无法拉出.因此,摇糖时间要适宜.由于气候环境不同,温度,湿度差别很大,同一地点也有不同季节,不同明胶粘度应根据以上规律及不同环境条件权衡,通过试验确定.1.2.2明胶用量明胶能增强料糖成型性能,一般用量在0.20.3kg/万粒.为个月考察1次,连续3月,结果pH值,含量均符合上述质量要求. 5讨论5.1制备注射用酮洛芬的难点在于酮洛芬的溶解.酮洛芬不溶于水,在碱性条件下易溶,故用0.5mol/L氢氧化钠溶液助溶.但若单独采用氢氧化钠,溶液pH值极不稳定,因此,使用磷酸盐缓冲液,使溶液pH值稳定在适宜的范围.5.2酮洛芬在水溶液中见光易分解,故采用棕色西林瓶分装,并且检测亦用棕色量瓶.试验表明,棕色瓶可以保证产品质量的稳定性及检测结果的准确度.5.3该制剂制备工艺简便易行,质量稳定.用紫外分光光度法测48降低生产成本,华中地区有些药厂明胶用量已经降到0.15kg/万粒,东北地区的药厂受气候环境影响可能还要低一些,但华南地区气温高,湿度大,则可能超过0.3kg/万粒.明胶的”定型”作用可使料糖从机头模子挤出后不下塌,不变形,但不能通过增加明胶用量来提高塔糖成型后的稳定性.明胶用量增加可使料糖粘性太大,塔顶拉得过长以至歪头,倒头(钩头)甚至产生”吊糖”,并可增加生产成本.其实在生产过程中,变形最敏感的是塔糖塔顶的塔尖,只要塔顶不倒不歪,则应尽量减少明胶用量.在保证塔型稳定前提条件下减少明胶用量,可使塔糖较松脆,用户满意.明胶的润滑作用很难理解,其实也非常简单.明胶促使粉粒之间的粘着力大于机器器壁对粉粒的吸附力,因此降低了料糖克服管道阻力的能量消耗(润滑作用),相对增加了料糖能量.也只有在一定”压头”料糖下保持适量平衡”回糖”,才能确保塔糖大小和粒重的稳定.还有一点值得注意,在冬天,随着明胶用量增加,旋蜗泵流量反而减小,其原因可能是旋蜗泵入口桨叶前峰角不合适造成浆叶切入深度不够,这也说明了塔糖工艺的复杂性.总之,明胶用量应根据具体环境气候条件,机器性能,塔型情况,旋蜗泵的压力和流量来确定.原料明胶的运动粘度是很容易被忽视的原始资料,因此很有必要作好恩氏粘度测定记录,这是对质量分析很有价值的资料.1.2.3二次加水量二次加水量一般为10300mL,水的作用几乎与明胶相反,不再赘述.但水的加入可改善料糖综合挤糖性能,量的改变也更灵活,全凭操作工视气候与实际塔糖成型情况等条件变化而定.l_2.4技术工人为了保证料糖达到综合挤糖性能,应做到:①必须重视摇糖工人的培养,使其成为踏实,负责,经验丰富的熟练操作工;②要保证摇糖工人队伍的相对稳定;③必须认真指导他们记录好摇糖工艺的详细数据(气候,环境,温度,湿度,配比,时间等),这是将来经验总结,质量分析的重要资料.1.3成糖工段定酮洛芬含量,不受辅料干扰,结果准确可靠.参考文献:【1】国家药典委员会.临床用药须知【M】.第3版.北京:化学工业出版社.2001:171.【2】国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)【M】.北京:化学工业出版社,2000:955,957,附录46—47,附录62,附录85—86,附录6—7.【3】顾学银,景皓.紫外分光光度法测定酮洛芬肠溶片含量【J】.药物分析杂志,2001,21(3):210—211.(收稿日期:2oo3一O1—13;修回日期:2O03一O2—28)。
酮洛芬滴丸剂的制备及其体外释放特性
体药物 与基 质加 热 熔 化混 匀 后 ， 滴 入 不相 混 溶 的
冷凝液 中， 收缩 冷 凝 而 制成 的小 丸 状制 剂 。滴 丸
利 斯科学 仪器 有 限 公 司 ； ＤＺ ＫＷ— Ｄ 一 ４型 电热 恒 温
水 浴箱 ： 北京市 永光 明 医疗 仪器 厂 ； Ｄ－ ８ ０ ０ Ｌ Ｓ型 智 能 溶 出仪 ： 天津 市 光 学 仪 器 厂 ； ＸＲ Ｄ － ７ ０ ０ ０ Ｓ ／ Ｌ型
３ ０ ｍｉ ｎ 时达到 ９ ８ ． ６ ４ 。
关键词 ： 酮洛 芬 ； 滴丸剂； 制备 ； 体 外 释 放
中图分类号 ： ＴＱ ４ ６ ９ ； Ｒ ９ ４ ４ ． ９
文 献标 识 码 ： Ａ
文章编号 ： １ ０ ０ ８ — ０ ５ １ １ （ ２ ０ １ ５ ） ０ ６ — ０ ０ ２ ４ — ０ ４
察 了其体外 释放 特 性 ， 为 酮 洛芬 的制 剂研 究 提 供
科学 依据 。
的质量 浓 度 ． ０与 吸光 度 Ａ 呈 良好 线 性 关 系 ： Ａ一
１ 实 验 部 分
１ ． ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 试 剂 与 仪 器
０ ． ０ ５ １ ３ Ｉ Ｄ ＋０ ． ２ ７ ４ ２ （ １ ０ —５ ～２ ５＃ ｇ ／ ｍＬ， ｒ ＝Ｏ ． ９ ９ ３ １ ） ，
待成 丸 ， 收集， 吸去 表 面 黏 附 的冷却 液 ， 放 入 干燥 器 干燥 ， 即得滴 丸 。
１ ． ４ 滴 丸 剂 的 表 征
＊基 金 项 目 ： 陕西 省教育 厅产业化项 目（ ２ Ｏ １ ３ Ｊ Ｃ ｏ ５ ） ； ２ ０ １ ４ 陕 西 省 大 学 生 创 新 创 业 训 练 项 目（ ２ ０ １ ４ ０ ８ ０ ３ ０ ０ ４ ５ ） 。 作者简介 ： 王小 宁 （ １ ９ ８ ７ 一） ， 女， 陕西 眉县人 ， 西 安 医 学 院 讲师 ， 硕士 ， 研 究 方 向 为 药 物 新 剂 型 的研 究 。 收 稿 日期 ： ２ ０ １ ５ — １ ０ — １ ０
酮洛芬注射液及其制备方法和应用[发明专利]
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专利名称：酮洛芬注射液及其制备方法和应用专利类型：发明专利
发明人：寇贺红,李成应,林孝崇,付良凯,赵奉君申请号：CN201810721285.6
申请日：20180629
公开号：CN108478524A
公开日：
20180904
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一种酮洛芬注射液及其制备方法和应用，涉及药物制剂技术领域，本发明提供的酮洛芬注射液，其组分包括酮洛芬、助溶剂、抗氧化剂和水。
通过各特定组分和配比之间的协同配合，使其可有效减轻疾病引起的全身症状及病灶局部的红肿热痛，缩短疼痛和康复的时间，避免不可逆损伤的发生，从而大大提高了治疗的效果。
同时还具有消除红肿的作用，能够有效提高动物福利，加速动物康复，提高经济效益。
本发明提供的制备方法，通过特定的组分加入顺序和对组分的混匀、溶解等特定的操作步骤，能够使得各组分相互配合，得到镇痛效果好的酮洛芬注射液。
申请人：佛山市南海东方澳龙制药有限公司
地址：528000 广东省佛山市南海区松岗镇松夏工业城
国籍：CN
代理机构：北京超凡志成知识产权代理事务所(普通合伙)
代理人：齐云
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酮洛芬的制备
酮洛芬的制备
酮洛芬（Ketorolac）是一种非甾体抗炎药（NSAIDs），具有镇痛、退热和抗炎作用。
下面将介绍酮洛芬的制备方法。
酮洛芬的制备方法主要有化学合成法和生物合成法两种。
化学合成法是目前主要的制备方法之一。
首先，以苯甲酸为原料，进行酯化反应，得到苯甲酸甲酯。
然后，将苯甲酸甲酯与氯乙酰氯反应，生成苯甲酸乙酯。
接着，苯甲酸乙酯与氢氧化钠反应，生成苯甲酸乙酯钠。
最后，将苯甲酸乙酯钠与2-氨基-3-氧代-1,1-二甲基-2-丙酮反应，得到酮洛芬。
生物合成法是利用微生物或酶的作用合成酮洛芬。
通过对微生物菌株进行筛选和改造，使其产生特定的酶，进而催化酮洛芬的合成反应。
这种方法具有环境友好、产率高的优点，但其工艺还需要进一步优化和改进。
无论是化学合成法还是生物合成法，制备酮洛芬都需要经过多个步骤和反应条件的控制。
在化学合成过程中，需要合理选择催化剂、控制反应温度和反应时间，以提高产率和纯度。
而在生物合成中，需要对微生物菌株进行筛选和改造，以提高酶的活性和稳定性。
酮洛芬的制备方法在工业应用中已经得到广泛应用。
通过不断优化和改进制备工艺，已经实现了酮洛芬的大规模生产。
酮洛芬作为一
种非甾体抗炎药，广泛应用于临床，用于缓解中度至重度的疼痛和炎症，并具有较好的镇痛效果。
酮洛芬是一种非甾体抗炎药，可以通过化学合成法和生物合成法两种方法进行制备。
这些制备方法在工业应用中已经得到广泛应用，为酮洛芬的生产提供了可靠的技术支持。
酮洛芬作为一种常用的药物，对于缓解疼痛和炎症具有重要作用，对于改善患者的生活质量具有积极意义。
酮洛芬的合成1
剂在芳基乙腈的侧链 CH 2 CN 上引入甲基 , 引 入 单甲基化的同时产生约 10 % ~ 20 % 的双甲基化副 产物 , 二者难以分 离纯化, 是 该法未能工业 化的原 因。以芳基乙腈类原料合成路线中总收率以德国专 利
[ 6]
, 具有抗炎、 解
热、 镇痛的作用。 [ 2~ 7] [ 8, 9 ] 分别以芳基乙腈 、 芳基丙酮 、 3 溴苯乙 烯
dro lysis. R esults : T he to tal yie ld of ketopro fen w as 73 . 8 % and the purity w as 99 . 8 % . Conclusion: T h is new
酮洛芬 ( ketopro fen) , 化学名为 3 苯甲酰基 甲基苯乙酸 , 为非甾体消炎镇痛药
[ 10]
、 3 溴苯甲酰氯 、 苯甲酸
[ 11]
、 3 溴二苯甲酮
[ 12 ]
、 3 苄基苯
[ 18]
最高, 仅为 35 % , 因此探索芳 基乙腈的单甲基
乙酮
[ 13~ 15]
[ 16]
、 2 氨基二苯酮
[ 17]
、 环己酮
化新试剂具有重要意义。 在综合考虑各种路线的基础上, 我们设计了以 3 氰甲基苯甲酸为起始原料, 经 F riedel Cra fts反应, 用碳酸二甲酯试剂进行单甲基化 , 然后水解得酮洛 芬, 其合成路线见图 1 。
Ch inese Journal of N ew D r ugs 2008 , V o. l 17 N o . 8
中国新药杂志 2008年第 17卷第 8期
酮洛芬的合成
刘志雄 , 程清蓉 , 李
1 2
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酮洛芬的制备
酮洛芬是一种非处方药，常用于缓解头痛、关节痛和肌肉疼痛等症状。
它属于非甾体抗炎药物(NSAIDs)，通过抑制体内的炎症反应来减轻疼痛和不适。
下面我们来了解一下酮洛芬的制备方法。
酮洛芬的制备主要分为两个步骤：首先是合成酮洛芬前体，然后对前体进行进一步的反应得到最终的酮洛芬产物。
第一步，合成酮洛芬前体。
酮洛芬前体的合成通常使用苯乙酮作为起始原料。
首先，将苯乙酮与氢氧化钠反应，得到一个中间产物。
接下来，在中间产物中加入溴，使其与苯乙酮中的氢原子发生取代反应，生成一种新的化合物。
最后，对这个化合物进行脱溴反应，得到酮洛芬前体。
第二步，制备酮洛芬。
酮洛芬前体与氧化剂进行反应，发生氧化还原反应，生成酮洛芬。
在反应过程中，还需要加入一些溶剂和催化剂，以提高反应效率和产率。
最后，通过蒸馏和结晶等方法，得到纯度较高的酮洛芬产物。
酮洛芬的制备过程中需要注意一些关键的条件和参数，如反应温度、反应时间、溶剂的选择等。
合理的控制这些条件可以提高合成的效率和产率，同时减少副产物的生成。
值得注意的是，酮洛芬的制备是一个复杂的有机合成过程，需要在
实验室中进行。
对于一般人来说，不建议自行尝试合成酮洛芬。
在使用酮洛芬时，应按照医生的指导和药品说明书上的用法用量进行使用，避免出现不良反应和药物滥用问题。
总结起来，酮洛芬是一种常用的非处方药，通过抑制体内炎症反应来缓解疼痛和不适。
它的制备过程包括合成酮洛芬前体和进一步反应得到最终产物的步骤。
然而，由于制备过程的复杂性和风险性，我们不建议个人在家中尝试制备酮洛芬。
在使用酮洛芬时，应遵循医生的指导，并按照药品说明书上的用法用量进行使用，以确保安全和有效的使用。