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Cell Therapeutics 公司）和氨柔比星 ❖ （5）微管稳定剂，如紫杉烷类和长春碱类化合物
6
2.内分泌治疗药：
进入21 世纪，有多个肿瘤内分泌治疗药陆续上市， 除了已进入我国市场的醋酸亮丙瑞林（2000 年）、 曲普瑞林（2001 年）外，已在国外上市或即将上市 的还有氟维司群（Fulvestrant，阿斯利康公司）、 阿巴瑞克（Abarelix，Praecis 制药公司）、 Degarelix、组氨瑞林（Vanwenku.baidu.comas，维勒拉制药公司） 等。
（酶、受体、基因） ❖ ④大规模快速筛选 ❖ ⑤新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、
计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因 组学等。
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抗肿瘤新药的发展趋势：
1.以细胞周期分子为靶点的抗肿瘤药： 肿瘤生长的基本特征是细胞失控增殖, 其细胞周期及 关卡调控失常, 因此细胞周期依赖性激酶( Cyclin dependent k-inase, CDK )以及关卡激酶( checkpo int k inase)可能作为抗肿瘤药物的靶点。现已发现 十几种小分子细胞周期依赖性激酶( CDK )抑制剂, 研究较多的细胞周期调控剂有flavopirido l和UCN 01。
❖ （4）其它靶向抗肿瘤药，如默克公司的Vorinostat （商品名：Zolinza）是世界上第1 个组蛋白去乙酰 化酶抑制剂（HDACI）
10
三、抗肿瘤药研究的新策略
当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点： ❖ ①以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象 ❖ ②从天然产物中寻找活性成分 ❖ ③针对肿瘤发生发展的机制寻找新的分子作用靶点
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1.细胞毒药物： ❖ （1）烷化剂，如曲贝替（Trabectedin，强生制药
公司）和盐酸苯达莫司汀 ❖ （2）抗代谢药，如奈拉滨（Nelarabine，葛兰素史
克公司） ❖ （3）铂类抗肿瘤药，如赛特铂（Satraplatin，百时
美施贵宝公司） ❖ （4）蒽环类抗肿瘤药，如匹杉琼（Pixantrone，
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3.以肿瘤新生血管为靶点的抗肿瘤药： 肿瘤持续生长依赖于肿瘤血管生成, VEGFR2、 bFGFR、PDGFRb等均为重要的血管生成相关的受 体络氨酸激酶, 通过阻断血管生成达到抑制肿瘤细 胞生长成为研究肿瘤药物治疗的一条重要途径。目 前已有20余种肿瘤新生血管生成抑制剂分别进入一 至三期临床试验。
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4.抗肿瘤侵袭和转移的药物： 基质金属蛋白酶抑制剂( ( matrix metallo- pro te inase inhibitor, TNMPS)可抑制肿瘤血管生长, 阻止 肿瘤生长与转移。这类抑制剂有可能成为广谱抗肿 瘤治疗剂, 其代表药物马立马司他(marimastat)和 AG3340( prinomastat) , Marim astat、AG3340均 进入临床试验Ó期。
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3.免疫治疗药： 近年来，随着免疫学理论不断丰富，免疫学技术不 断推陈出新，肿瘤抗原尤其是T细胞识别的肿瘤抗 原不断被发现，以抗体疗法、T细胞疗法和肿瘤疫 苗为代表的肿瘤免疫治疗已取得显著进展。如： Zanolimumab（HuMax- CD4，Humax 公司）是人 源化抗CD4 单克隆抗体。最新上市的药物 Ofatumumab（商品名：Arzerra，葛兰素史克公司， 2009年），用于对氟达拉滨和阿伦单抗耐药的慢性 淋巴细胞白血病的治疗。
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5.端粒酶抑制剂： 端粒酶( te lom erease) 在细胞DNA的复制中起到 一个促进重复复制的作用, 其在肿瘤细胞的表达远 远超过正常人体细胞, 提示肿瘤无限增殖的特性可 能与它有关, 因此, 端粒酶抑制剂很可能成为一个理 想的抗肿瘤药物靶标。GRN 163是美国正在开发的 一种端粒酶抑制剂, 它是一种寡核苷酸, 能特异性地 与端粒酶的活性部位结合, 从而抑制癌细胞的活性, 目前准备进行临床试验。
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5.靶向抗肿瘤药： ❖ （1）酪氨酸激酶抑制剂，如尼妥珠单抗
（Nimotuzumab）、帕尼单抗（Panitumumab）以 及达沙替尼（Dasatinib，百时美施贵宝公司）等 ❖ （2）哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂，如依维莫 司（Everolimus，诺华公司） ❖ （3）血管内皮细胞增殖抑制剂，如恩度 （Endostatin，烟台麦得津公司）及考布他汀及其 衍生物
3
目前应用于临床肿瘤治疗的药物约60多种, 按其来 源抗肿瘤药物大致可分为化学合成药物、植物来源 药物、微生物来源药物(抗肿瘤抗生素)、生物技术 药物等。
4
二、主要抗肿瘤药物
进入21 世纪，随着现代医学的发展和肿瘤分子机 制研究的逐步深入，全球抗肿瘤药研发硕果累累。 现将目前用于临床上的抗肿瘤药物做以下概括：
抗肿瘤药药理学研究新进展
1
一、概况 二、主要抗肿瘤药 三、抗肿瘤药研究新策略 四、抗肿瘤药物作用机制的研究进展 五、抗肿瘤药物的应用进展 六、展望
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一、概况
恶性肿瘤是当前危害人类健康的重要疾病之 一,据WHO 统计, 在全世界50多亿人口中平均每 年死于恶性肿瘤者达690万人, 新发病例为870 万例, 且数字还在逐年增加。外科疗法与放射疗 法在恶性肿瘤治疗中具有重要作用, 但由于肿瘤 往往出现扩散与转移, 对于恶性肿瘤迫切需要全 身性的有效治疗方法, 因此药物治疗成为不可缺 少的治疗方法。
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4.基因治疗药物： ❖ （1）载突变细胞周期控制基因纳米粒注射剂（商
品名：Rexin-g，伊佩尤斯生物技术公司）是全球首 个获准上市的载基因纳米粒药。 ❖ （2）G3139（Oblimersen，Genta 公司）是针对 Bcl- 2 的反义寡脱氧核苷酸（ASODN）药。 ❖ （3）OGX- 011（Oncogenex 公司）是一种靶向抗 细胞凋亡因子聚集素翻译初始位点的21bp 的 ASODN，可抑制聚集素表达水平，加速凋亡，延 迟复发。
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2.以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药： ❖ （1）BCR - ABL 蛋白酪氨酸激酶抑制剂 ❖ （2）表皮生长因子受体酪氨酸激酶( ep idermalg
row th factor recepto r tyrosine k inase, EGFR TK ) 抑制剂 ❖ （3）生长因子受体2 ( grow th factor receptors2,HER2)抑制剂 ❖ （4）针对分化簇CD20和CD52的单克隆抗体 ❖ （5）同位素标记的分子靶向治疗药
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2.内分泌治疗药：
进入21 世纪，有多个肿瘤内分泌治疗药陆续上市， 除了已进入我国市场的醋酸亮丙瑞林（2000 年）、 曲普瑞林（2001 年）外，已在国外上市或即将上市 的还有氟维司群（Fulvestrant，阿斯利康公司）、 阿巴瑞克（Abarelix，Praecis 制药公司）、 Degarelix、组氨瑞林（Vanwenku.baidu.comas，维勒拉制药公司） 等。
（酶、受体、基因） ❖ ④大规模快速筛选 ❖ ⑤新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、
计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因 组学等。
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抗肿瘤新药的发展趋势：
1.以细胞周期分子为靶点的抗肿瘤药： 肿瘤生长的基本特征是细胞失控增殖, 其细胞周期及 关卡调控失常, 因此细胞周期依赖性激酶( Cyclin dependent k-inase, CDK )以及关卡激酶( checkpo int k inase)可能作为抗肿瘤药物的靶点。现已发现 十几种小分子细胞周期依赖性激酶( CDK )抑制剂, 研究较多的细胞周期调控剂有flavopirido l和UCN 01。
❖ （4）其它靶向抗肿瘤药，如默克公司的Vorinostat （商品名：Zolinza）是世界上第1 个组蛋白去乙酰 化酶抑制剂（HDACI）
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三、抗肿瘤药研究的新策略
当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点： ❖ ①以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象 ❖ ②从天然产物中寻找活性成分 ❖ ③针对肿瘤发生发展的机制寻找新的分子作用靶点
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1.细胞毒药物： ❖ （1）烷化剂，如曲贝替（Trabectedin，强生制药
公司）和盐酸苯达莫司汀 ❖ （2）抗代谢药，如奈拉滨（Nelarabine，葛兰素史
克公司） ❖ （3）铂类抗肿瘤药，如赛特铂（Satraplatin，百时
美施贵宝公司） ❖ （4）蒽环类抗肿瘤药，如匹杉琼（Pixantrone，
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3.以肿瘤新生血管为靶点的抗肿瘤药： 肿瘤持续生长依赖于肿瘤血管生成, VEGFR2、 bFGFR、PDGFRb等均为重要的血管生成相关的受 体络氨酸激酶, 通过阻断血管生成达到抑制肿瘤细 胞生长成为研究肿瘤药物治疗的一条重要途径。目 前已有20余种肿瘤新生血管生成抑制剂分别进入一 至三期临床试验。
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4.抗肿瘤侵袭和转移的药物： 基质金属蛋白酶抑制剂( ( matrix metallo- pro te inase inhibitor, TNMPS)可抑制肿瘤血管生长, 阻止 肿瘤生长与转移。这类抑制剂有可能成为广谱抗肿 瘤治疗剂, 其代表药物马立马司他(marimastat)和 AG3340( prinomastat) , Marim astat、AG3340均 进入临床试验Ó期。
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3.免疫治疗药： 近年来，随着免疫学理论不断丰富，免疫学技术不 断推陈出新，肿瘤抗原尤其是T细胞识别的肿瘤抗 原不断被发现，以抗体疗法、T细胞疗法和肿瘤疫 苗为代表的肿瘤免疫治疗已取得显著进展。如： Zanolimumab（HuMax- CD4，Humax 公司）是人 源化抗CD4 单克隆抗体。最新上市的药物 Ofatumumab（商品名：Arzerra，葛兰素史克公司， 2009年），用于对氟达拉滨和阿伦单抗耐药的慢性 淋巴细胞白血病的治疗。
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5.端粒酶抑制剂： 端粒酶( te lom erease) 在细胞DNA的复制中起到 一个促进重复复制的作用, 其在肿瘤细胞的表达远 远超过正常人体细胞, 提示肿瘤无限增殖的特性可 能与它有关, 因此, 端粒酶抑制剂很可能成为一个理 想的抗肿瘤药物靶标。GRN 163是美国正在开发的 一种端粒酶抑制剂, 它是一种寡核苷酸, 能特异性地 与端粒酶的活性部位结合, 从而抑制癌细胞的活性, 目前准备进行临床试验。
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5.靶向抗肿瘤药： ❖ （1）酪氨酸激酶抑制剂，如尼妥珠单抗
（Nimotuzumab）、帕尼单抗（Panitumumab）以 及达沙替尼（Dasatinib，百时美施贵宝公司）等 ❖ （2）哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂，如依维莫 司（Everolimus，诺华公司） ❖ （3）血管内皮细胞增殖抑制剂，如恩度 （Endostatin，烟台麦得津公司）及考布他汀及其 衍生物
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目前应用于临床肿瘤治疗的药物约60多种, 按其来 源抗肿瘤药物大致可分为化学合成药物、植物来源 药物、微生物来源药物(抗肿瘤抗生素)、生物技术 药物等。
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二、主要抗肿瘤药物
进入21 世纪，随着现代医学的发展和肿瘤分子机 制研究的逐步深入，全球抗肿瘤药研发硕果累累。 现将目前用于临床上的抗肿瘤药物做以下概括：
抗肿瘤药药理学研究新进展
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一、概况 二、主要抗肿瘤药 三、抗肿瘤药研究新策略 四、抗肿瘤药物作用机制的研究进展 五、抗肿瘤药物的应用进展 六、展望
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一、概况
恶性肿瘤是当前危害人类健康的重要疾病之 一,据WHO 统计, 在全世界50多亿人口中平均每 年死于恶性肿瘤者达690万人, 新发病例为870 万例, 且数字还在逐年增加。外科疗法与放射疗 法在恶性肿瘤治疗中具有重要作用, 但由于肿瘤 往往出现扩散与转移, 对于恶性肿瘤迫切需要全 身性的有效治疗方法, 因此药物治疗成为不可缺 少的治疗方法。
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4.基因治疗药物： ❖ （1）载突变细胞周期控制基因纳米粒注射剂（商
品名：Rexin-g，伊佩尤斯生物技术公司）是全球首 个获准上市的载基因纳米粒药。 ❖ （2）G3139（Oblimersen，Genta 公司）是针对 Bcl- 2 的反义寡脱氧核苷酸（ASODN）药。 ❖ （3）OGX- 011（Oncogenex 公司）是一种靶向抗 细胞凋亡因子聚集素翻译初始位点的21bp 的 ASODN，可抑制聚集素表达水平，加速凋亡，延 迟复发。
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2.以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药： ❖ （1）BCR - ABL 蛋白酪氨酸激酶抑制剂 ❖ （2）表皮生长因子受体酪氨酸激酶( ep idermalg
row th factor recepto r tyrosine k inase, EGFR TK ) 抑制剂 ❖ （3）生长因子受体2 ( grow th factor receptors2,HER2)抑制剂 ❖ （4）针对分化簇CD20和CD52的单克隆抗体 ❖ （5）同位素标记的分子靶向治疗药