聚乙二醇干扰素_研究的新进展_聚乙二醇化技术

新进展 聚乙二醇干扰素 研究的新进展:聚乙二醇化技术

刘昌孝

(天津药物研究院药代动力学与药效动力学重点实验室,天津 300193)

Research Advance of Pegylated Interferon :Pegylation Technology

蛋白质药物是当前药物研究开发的热点,在临床治疗中的地位日益重要,如干扰素、白细胞介素以及重组的促红细胞生成素等,均是临床常用的重要药物。蛋白质药物最大的问题存在自身稳定性差、半衰期短及可能存在的免疫原性等限制。最近上市的一些新型蛋白质药物采用了聚乙二醇化技术,有望解决蛋白质药物的此类缺陷[1]。

聚乙二醇(polyethlene glycol,PEG)是一种安全无毒、无活性的聚合物,常用于蛋白药物修饰。Davis,Abuchow ski及其同事在20世纪70年代最先研究和开发出聚乙二醇化技术。研究显示聚乙二醇化能够改变药物动力学,进而可以改变治疗分子的药效学[2~4]。美国FDA目前批准了几种聚乙二醇化蛋白质药物,其中包括聚乙二醇化干扰素- 。大量临床研究表明它无论是单用还是与病毒唑合用治疗慢性丙型肝炎的疗效明显高于未经结构修饰的干扰素 。目前有两种聚乙二醇化干扰素- 可供临床应用,其中之一为聚乙二醇化干扰素- -2a(商品名派罗欣!(PEGASYS)。以下就以分子量为40kD的聚乙二醇修饰的干扰素 [简称PEG-IFN -2a(40kD)]为例介绍该技术对蛋白质药物带来的革命性影响。

1 聚乙二醇化对药代动力学的影响

干扰素- 对治疗丙型肝炎(HCV)的疗效受蛋白质性质,包括其稳定性、体内消除半衰期和免疫原性的影响。一般治疗采用未经结构修饰的干扰素- ,每周需要注射3次,即使这样,每次给药后浓度波动较大,发热、寒战、头痛等不良反应发生率较高,对病毒的抑制作用不稳定,导致病毒水平反跳。聚乙二醇化干扰素- -2a有利于克服这些问题,由于通过稳定的酰胺键与干扰素分子连接的支链大分子聚乙二醇,能保持药物浓度稳定,使H CV持续受到完全抑制,治疗有效时间延长,只需每周给药1次。就药代动力学而言,聚乙二醇化可产生以下变化[5~8]。1.1 延长半衰期 如上所述,作为蛋白质药物,普通干扰素 的一个重要局限性是半衰期短(4~ 16h),其血清浓度在注射24h后已经很低。而给药方案是每周注射3次,这就导致了较大的血药浓度波动。用PEG40kD修饰IFN 使血药浓度维持或接近于目标浓度的时间延长。注射后可维持血清峰浓度72~96h,维持治疗浓度168h。意味着每周1次给药可以维持有效的抗病毒效应。聚乙二醇技术延长半衰期的益处是通过持续的抗病毒压力阻止病毒的复制并且抑制耐药变异株的产生。此外,聚乙二醇化还能减少由于频繁给药造成的峰-谷血药浓度所带来的不良反应。

1.2 改变药物的分布特性 PEG IFN -2a (40kD)的分布容积为4~16L,与人体血浆和细胞外液的体积之和接近,比未修饰的IFN 低4倍。同时,PEG IFN -2a(40kD)主要分布在肝脏,少量分布在肾脏、骨髓和脾脏,能选择性地在肝脏发挥抗病毒疗效。分布容积较小还意味着不需按体重调整给药剂量,使给药方案更为简便。

1.3 代谢与排泄的变化 常规IFN 主要经肾脏代谢。但PEG IFN -2a(40kD)因分子量较大而又具有分枝状结构,因此肾脏代谢减少,主要通过非特异性蛋白酶在肝脏代谢,即在肾中的清除减少,延长药物在肝中的聚集时间。由于这种代谢特征,它可以提高药物的肝/血比例,对肝的抗病毒作用更有效,肾功能不全患者以及老年患者无需调整剂量。

2 聚乙二醇化减小药物的免疫原性

使用非人源化的蛋白质(包括普通干扰素)用于治疗目的存在的主要问题之一是存在免疫原性和抗原性反应的风险。这些反应能够中和生物学活性,增加蛋白质的清除并可导致过敏反应。当蛋白质由皮下给药时经常出现免疫原性反应。蛋白质的聚乙二醇化通过空间掩蔽潜在的抗原部位可能能够减少免疫原性反应。

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3 聚乙二醇化对临床疗效的贡献

PEG(40kD)-IFN -2a皮下给药后的持续吸收和清除率降低使得临床上可以使用更加便于病人的给药方案(每周1次,普通IFN 为每周3次),这是由于在使用这种聚乙二醇化IFN 治疗慢性HCV感染患者时观察到持续病毒应答率较高的原因。单独使用普通IFN 治疗只在15%~25%的病人中出现持久的生物学应答。随机化临床试验的结果显示,相比较而言,PEG(40kD)-IFN -2a 治疗慢性H CV感染的病人时,不论有或没有肝硬化,均较普通IFN 产生较高的治疗终点(end-of-treatm ent)和更持久的病毒学应答。例如,在无肝硬化的病人中,使用PEG(40kD)-IFN -2a治疗的病人出现持久病毒学应答率为使用普通IFN 治疗病人的2倍[9]。

4 聚乙二醇化的安全性问题

PEG分子的安全性在其长期使用过程中已得到证实。将PEG(分子量>400)给予各种不同种属动物的研究证明无明显毒性。目前PEG已经获得美国FDA的批准,从而可以在各种不同药物制剂(包括注射用、局部外用、直肠用和鼻腔内给药的产品)以及在食品和化妆品中用做载体或基质。PEG IFN -2a(40kD)最常见的不良反应发生率和严重性与普通IFN -2a相似,大多数属轻~中度,一般无需调整剂量或停止治疗。联合利巴韦林治疗时,接受PEG IFN -2a(40kD)/RBV治疗的患者发生流感样症状和抑郁症的比例低于IFN -2b/RBV 组,总的说来,发生率降低了13%[10]。

5 不同分子量的聚乙二醇化蛋白质药物存在差异

PEG(40kD)-IFN -2a最初的多剂量药动学研究结果显示,PEG(40kD)-IFN -2 持久吸收、清除率降低和限制性分布的改变可以出现可预测和持久(近乎恒定)的浓度,峰谷比率在1.3~2.0。而分子量较小的聚乙二醇化干扰素,如PEG(12kD)-IFN -2b预测的峰谷比率为6,PEG(5kD)-IFN -2 为20~40,而普通的IFN -2 则大于40。

IFN 血药浓度大幅度的波动(比如较高的峰:谷比率)是给予普通IFN 时丙型肝炎病毒滴度很快出现反跳的原因。持续的抗病毒作用能够防止病毒活性的反跳和病毒的继续复制,这样可以减少出现耐药准种的可能性[11]。

6 总 结

聚乙二醇化目前代表着可注射药物持久维持药效的一种极有前景的释药方法。治疗用蛋白质和肽类的聚乙二醇化能够降低免疫原性并改变药动学,从而改变了这些药物的药效学。PEG联结到治疗用蛋白质进行聚乙二醇化的技术在药学中应用范围很大,大量新的聚乙二醇化产品如聚乙二醇化的IFN 已显示在改善治疗用蛋白质药效学、药动学和临床作用方面具有很好的应用前景。其中一个值得注意的事实是美国国立卫生院(NIH)制定的∀丙肝诊疗指南#已经将聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林作为治疗丙肝的新标准。

参考文献

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