富马酸替诺福韦二吡呋酯片处方开发研究

富马酸替诺福韦二吡呋酯片处方开发研究目的对富马酸替诺福韦二吡呋酯片的处方进行筛选，提取出最佳的处方配伍方案。

方法参照国外上市片“VIREAD?”的处方工艺，对其稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂以及包衣工艺进行实验，并将自制样品与参比制剂在高温、高湿及光照条件下进行稳定性考察，筛选出合理的处方工艺。

结果最终确定处方工艺为：富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg；乳糖60mg；微晶纤维素165mg；预胶化淀粉100mg；交联羧甲基纤维素钠35mg；硬脂酸镁5mg；欧巴代薄膜包衣预混剂20mg；以纯化水为粘合剂。

结论确定的处方工艺稳定，生产过程不苛刻，适合放大生产，稳定性研究结果与市售品性质相似，体外溶出行为相近，处方设计合理。

[Abstract] Objective To extract the best prescription compatibility program，the prescription of tenofovir disoproxil fumarate tablets were screened. Methods According to prescription techno logy of foreign sales “VIREAD?”，carried out experiments on its diluents，disintegrating agents，binders，lubricants and coating process，and homemade samples and reference preparation were stability studied under the conditions of high temperature，high humidity and illumination，screening a reasonable prescription process. Results Prescription process was ultimately determined including：tenofovir disoproxil fumarate 300mg；lactose 60mg；microcrystalline cellulose 165mg；pre-gelatinized starch 100mg；cross-linked sodium carboxymethyl cellulose 35mg；magnesium stearate 5mg；Opadry film coating premixes 20mg；purified water as a binder. Conclusion Prescription process determined is stable，production process is not harsh，suit amplification production，similar to the stability of the results and the nature of commercial products，similar behavior in vitro dissolution，the design of prescription is reasonable.[Key words] Tenofovir disoproxil fumarate tablets；Stability；Prescription process；Reference prepara tion “VIREAD?”富马酸替诺福韦二吡呋酯是替诺福韦的口服前体药物。

TDF的分子式为C19H30N5O10P·C4H4O4，相对分子质量为635.52[1]。

富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate）是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂（NRTIs），通过抑制HIV-1逆转录酶的活性抑制HIV病毒复制[2]。

由于替诺福韦口服吸收较差，制成酯可以提高吸收和细胞对其的摄取[3]。

富马酸替诺福韦二吡呋酯是美国Gilead公司开发的一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，于2002年在欧盟上市，用于治疗HIV-1感染和慢性乙型肝炎[4]。

在临床扩大使用计划中，有近3000例患者参与本品单独用药或与其他抗逆转录病毒药物联合用药的系列临床试验，历时3～5年[5-7]。

SFDA于2008年6月18日批准富马酸替诺福韦二吡呋酯片在中国进口注册。

目前国内只有南非进口的韦瑞德（“VIREAD?”）销售，为增大患者临床用药的选择性并降低用药成本，本研究参照GILEAD公司的VIREAD?，对其处方工艺进行筛选、优化，确定了富马酸替诺福韦二吡呋酯片的处方工艺，对生产中的主要工艺参数进行了验证，制定了该产品的质量控制标准，并预期实现本品的工业化生产。

1 实验与方法1.1 仪器设备硬度仪（天大天发）FT-2000A，溶出试验仪（天大天发）RC806，崩解实验仪（天大天发）ZBS-6G，脆碎度测定仪，（天大天发）CS2。

1.2 处方组成1.3 处方筛选1.3.1 稀释剂的选择参照国外上市片“VIREAD?”处方，我们选择乳糖、微晶纤维素和预胶化淀粉这三种稀释剂，分别调整稀释剂的用量，压片，以片芯外观、硬度和脆碎度为主要的评价指标，初步筛选填充剂及其用量，脆碎度检测方法，取本品10片用吹风机吹去脱落粉末，精密称重，置圆筒中转动100次，取出，同法除去粉末精密称重，失重量不得过1%，计算方法为：脆碎前的重量（mg）-脆碎后的重量（mg）/脆碎前的重量（mg）×100%。

硬度测定，取本品十片，水平放入硬度仪中，读取每片硬度，计算10片硬度平均值，具体见表2。

由上述试验结果可知，几种稀释剂的填充效果有较明显的差异。

处方1和处方3单独使用乳糖、预胶化淀粉作为稀释剂时，所得片芯脆碎度大，且单独使用预胶化淀粉时所得片子片面不平整，有麻面现象；处方4所得片子外观和硬度均较好，但由于乳糖量较多，所得片子脆碎度较大，处方2单独使用微晶纤维素作为稀释剂和处方5所得片芯外观良好，硬度适宜，脆碎度较小。

考虑到微晶纤维素吸水性较强，崩解性能较好，使用量过多不易控制溶出速度，因此从成型性、制备成本及片芯性能多角度考虑，最终选用处方5作为基础处方再优化。

1.3.2 崩解剂的选择崩解剂是促使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小颗粒的辅料。

由于片剂是在高压下压制而成，空隙率小，结合力强，很难迅速溶解而溶出，因此崩解剂是保证药物体内溶出并吸收的重要添加剂。

为保证本品的有效溶出，对崩解剂进行了筛选。

参照国外上市片“VIREAD?”处方，选用交联羧甲基纤维素钠作为本品崩解剂。

交联羧甲基纤维素钠为片剂常用崩解剂，其在水中不溶，但可吸水溶胀，具有较大的吸水速度和吸水量。

我们对其用量进行考察，以片芯的外观、崩解时限和溶出曲线作为评价指标，进行了崩解剂的筛选。

崩解仪器使用，设置水温37℃。

取6片置吊篮中，启动崩解仪，记录崩解时限。

结果显示：处方8所得样品溶出较快。

5min即全部溶出完全。

处方7和参比制剂溶出相似。

因此，综合考虑，确定选用处方7，即处方中交联羧甲基纤维素钠的用量为35mg/片。

1.3.3 粘合剂的选择为保证颗粒的成型性、可压性及流动性，对粘合剂的种类及用量进行了筛选。

湿法制粒常用的粘合剂（或润湿剂）有水、不同比例的乙醇溶液、淀粉浆和聚维酮K30溶液等，由于国外上市片“VIREAD?”处方中没有淀粉和聚维酮K30，为保证本品的安全性，我们选择辅料的原则为尽可能保证仿制品种与上市品“VIREAD?”的辅料种类一致。

因此，我们选用水、50%醇溶液作为粘合剂，以制粒的难易程度、颗粒成型性及片剂硬度、外观等作为评价指标，进行了粘合剂的筛选。

试验结果见表5。

结果显示：两种粘合剂所得样品各项指标均较好。

但水较乙醇在样品制备过程中安全性更高，成本更低。

因此，我们确定选用水作为本品粘合剂。

1.3.4 润滑剂的选择为降低片剂与冲模壁间的摩擦力，同时也为保证压片时压力分布均匀，加入了润滑剂。

最常用的润滑剂为硬脂酸镁，上市片“VIREAD?”中用到的润滑剂也是硬脂酸镁，因此，我们对硬脂酸镁的用量进行考察。

通过连续压片，考察片芯的外观、出片情况、颗粒的流动性以及片重差异，结果见表6。

由上述试验结果可知，处方11片面有麻点，压片时有粘冲现象，处方12增大润滑剂的用量后，颗粒流动性较好，连续出片顺利。

因此，我们确定本品中硬脂酸镁的用量为5mg/片。

1.3.5 包衣工艺的的选择为掩盖主药的苦味及避光，我们对片剂进行了薄膜包衣。

本品拟采用上海卡乐康包衣技术有限公司生产的胃溶型薄膜包衣剂。

包衣工艺如下。

配制约10%的欧巴代薄膜包衣预混剂，溶剂为水，取溶剂置搅拌筒内，开启搅拌器使整个液面形成漩涡，以均衡的速度加入欧巴代薄膜包衣预混剂，加料完毕后，将搅拌速度放慢使液面漩涡刚刚消失，持续搅拌45min至包衣粉完全溶散，停机后经80目筛过滤，滤液备用。

取制备好的片芯，筛去细粉后称重，投入预热的包衣锅中，开启包衣机，进风温度55～65℃，转速10～15转/min，片床温度35～40℃，压差-300～-500Pa。

待衣层致密，厚薄均一，干燥牢固，包衣增重约为2%时即可结束包衣。

本处方包衣液的薄膜包衣片表面光滑，薄膜衣韧性较好。

对包衣后的样品进行体外溶出曲线考察，见图1。

由上述试验结果可知，本品与参比制剂性状、有关物质、含量和溶出度的检验结果相近，表明本品与参比制剂质量相近。

取自制样品（批号：20101201）和参比制剂（VIREAD?）分别于高温60℃，相对湿度（90±5）%和（4500±500）Lx照度下放置10d，于5、10d后取样，依本品质量标准草案测定，重点考察指标为性状、含量、有关物质、水分和溶出度，并与0d样品进行比较。

结果见表9～10。

2 结果与讨论本品和参比制剂（VIREAD?，批号：10VR028D，GILEAD公司生产）经过10d影响因素试验对比研究表明：本品在光照（4500±500）Lx条件下放置10d 后，与0d进行比较，各项检测指标均未发生显著性变化；在高湿RH（90±5）%和高温60℃条件下放置10d后，杂质Ⅱ（Mono-POC PMPA），杂质Ⅲ（Mono-POC Dimer），杂质Ⅸ（Mixed Dimer）和杂质Ⅺ（Dimer）略有增大，有关物质略有增加，其他各项检测指标均未发生显著性变化。

且在高湿条件下本品有吸湿现象。

表明本品对强光（4500±500）Lx相对稳定，在高湿RH（90±5）%和高温60℃条件下不稳定（在标准范围之内）。