第四十章 b—内酰胺类抗生素
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药物化学-β-内酰胺类抗生素
H N
COOH
H3C S
CH3 COOH
N H
青霉氧酸
青霉噻唑酸
H H N
O+
HS CH3 CH3
O
H2N COOH
青霉醛
青霉胺
❖ 在强酸或氯化高汞的作用下，侧链羰基氧原子上的
孤对电子作为亲核试剂，进攻β-内酰胺环，经电
子转移重排生成青霉烯酸。
29
❖主要用于革兰阳性菌引起的全身 或局部严重感染，应盛于严封或者 熔封的灭菌干燥容器内，并置于阴 凉处保存。现用现配。
扩大了抗菌谱。
（三）典型药物
苯唑西林钠 Oxacillin Sodium
【结构特点】
ONa
N O
OO
N H CH3
O N
HH
H CH3
S CH3
·H,H22O O
根据电子等排原理以 异 唑环取代侧链苯 环，同时在C-3和C-5 分别以苯基和甲基取 代，其中苯基兼有吸
电子和空间位阻的作
用。
化学名为（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基-3苯基-4-异恶唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环 [3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐一水合物。
烷 对酸构为型青为霉2S素、的5R基、本6R结O的构异O，构其体β中NH。有α7-3氨个基手COH头性3 孢碳烷原酸子为，头绝
孢菌素类的基本母核，绝对构型为6R、7R异构体。
青霉素G
OH
4
抗生素的战争：从青霉素到β-内酰胺类抗生素
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药理精品题库 第四十章 β-内酰胺类抗生素
第四十章β-内酰胺类抗生素[内容提示及教材重点]β-内酰胺类抗生素指化学结构中具有β-内酰胺环，包括青霉素、头孢菌素类及其他非典型β-内酰胺类，此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应证广及临床疗效好的优点。
抗菌机制：抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。
具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。
细菌耐药机制：1、细菌产生β-内酰胺酶；2、β-内酰胺酶与药物牢固结合；3、PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低、增多或产生新的PBPs；4、细菌的细胞壁或外膜通透性改变；5、细菌缺少自溶酶。
一、青霉素抗菌作用：革兰阳性菌、革兰阴性球菌、嗜血杆菌属以及各种致病螺旋体等。
对溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌等作用强，肠球菌敏感性较差。
不产生青霉素酶的金葡菌及多数表葡菌对青霉素敏感，但产酶的金葡菌对之高度耐药。
革兰阳性杆菌，白喉杆菌、炭疽杆菌及革兰阳性厌氧杆菌如产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、难辨梭菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等皆对青霉素敏感。
革兰阴性菌中脑膜炎球菌对青霉素高度敏感，耐药者罕见。
对青霉素敏感的淋球菌日益少见。
百日咳杆菌对青霉素敏感。
致病螺旋体，如梅毒螺旋体、钩端螺旋体对之高度敏感。
临床应用：为治疗A组和B组溶血性链球菌感染、敏感葡萄球菌感染、气性坏疽、梅毒、鼠咬热等的首选药。
肺炎球菌感染和脑膜炎时也可采用，当病原菌比较耐药时，可改用万古霉素或利福平。
青霉素也是治疗草绿色链球菌心内膜炎的首选药。
还可作为放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热等及预防感染性心内膜炎发生的首选药。
破伤风、白喉病人采用青霉素时应与抗毒素合用不良反应：毒性很低，除其钾盐大量静注易引起高血钾症、肌内注射疼痛外，最常见的为过敏反应，有过敏休克、药疹、血清病型反应、溶血性贫血及粒细胞减少等。
二、半合成青霉素1.耐酸青霉素：苯氧青霉素包括青霉素V、苯氧乙基青霉素。
抗菌谱与青霉素相同，抗菌活性不及青霉素，耐酸、口服吸收好，但不耐酶，不宜用于严重感染。
b内酰胺类抗生素
初次使用、用药间隔24h以上或换批号者必须做皮试
注射液需临用现配
病人每次用药后需观察30min，无反应者方可离去
一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌内注射肾 上腺素0.5～1.0mg，严重者应稀释后缓慢静注或滴注， 必要时加入糖皮质激素和抗组胺药。同时采用其他急救 措施。
二、半合成青霉素 （一）耐酸青霉素
是许多细菌的β-内酰胺酶抑制药,可保护β-内酰胺 类抗生素免受β-内酰胺酶的水解
克拉维酸
β-内酰胺酶抑制剂
抑酶谱 抑酶强 入CSF 稳定性 度 +++ ++++ √ ++++ 他唑巴坦 ++ +++ ++ 克拉维酸 × +++ ++ √ +++ 舒巴坦 诱导酶的产 生 + ++++ ++
发现发现者：英国细菌学 家亚历山大.弗莱明
时间：1928年 英国科学家弗莱明
命名时间：1929年
临床前研究： 1935年，英 国-德国生物化学家钱恩、 澳大利亚病理学家弗罗里 临床使用时间： 二战时期 临床首次使用地点 ：美国
霍华德.弗罗里因&钱恩
获奖: 1945年 三人共同获诺 贝尔生理学和医学奖
3. 其他:
局部疼痛
水、电解质紊乱: 高钠血症或高钾血症
周围神经炎
为防止各种过敏反应
详细询问病人的过敏史，凡对青霉素类过敏者禁用。
应用前应做皮试，应警惕个别人皮试中亦可发生过敏性
休克，反应阳性者禁用。
注射青霉素及皮试时均应事先做好急救准备，以防不测。
注射液需临用现配
病人每次用药后需观察30min，无反应者方可离去
一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌内注射肾 上腺素0.5～1.0mg，严重者应稀释后缓慢静注或滴注， 必要时加入糖皮质激素和抗组胺药。同时采用其他急救 措施。
二、半合成青霉素 （一）耐酸青霉素
是许多细菌的β-内酰胺酶抑制药,可保护β-内酰胺 类抗生素免受β-内酰胺酶的水解
克拉维酸
β-内酰胺酶抑制剂
抑酶谱 抑酶强 入CSF 稳定性 度 +++ ++++ √ ++++ 他唑巴坦 ++ +++ ++ 克拉维酸 × +++ ++ √ +++ 舒巴坦 诱导酶的产 生 + ++++ ++
发现发现者：英国细菌学 家亚历山大.弗莱明
时间：1928年 英国科学家弗莱明
命名时间：1929年
临床前研究： 1935年，英 国-德国生物化学家钱恩、 澳大利亚病理学家弗罗里 临床使用时间： 二战时期 临床首次使用地点 ：美国
霍华德.弗罗里因&钱恩
获奖: 1945年 三人共同获诺 贝尔生理学和医学奖
3. 其他:
局部疼痛
水、电解质紊乱: 高钠血症或高钾血症
周围神经炎
为防止各种过敏反应
详细询问病人的过敏史，凡对青霉素类过敏者禁用。
应用前应做皮试，应警惕个别人皮试中亦可发生过敏性
休克，反应阳性者禁用。
注射青霉素及皮试时均应事先做好急救准备，以防不测。
b内酰胺类抗生素教材教学课件
通过实际案例引导学生理 解B内酰胺类抗生素的作用 机制、适应症和不良反应， 提高学生学习兴趣。
PBL教学法
以问题为基础，让学生自 主探究抗生素的选择和使 用，培养其分析和解决问 题的能力。
互动式教学
鼓励学生提问、讨论，促 进师生间的交流与互动， 提高教学效果。
实践与应用
临床实习
安排学生在抗生素使用较多的科室实习，了解抗 生素的实际应用情况。
对于肾功能不全的患者，应适当调整B内酰胺类抗生素的剂量，以避免药物在体内蓄积 导致不良反应。同时，对于新生儿和老年人等特殊人群，也需根据其生理特点调整用药
剂量。
联合用药与药物相互作用
联合用药
药物相互作用
B内酰胺类抗生素可与其他抗生素、抗病毒 药物等联合使用，以提高治疗效果。但需注 意，联合用药可能会增加不良反应的发生率， 因此应谨慎选择联合用药方案。
VS
禁忌症
对B内酰胺类抗生素过敏的患者禁用。此 外，患有严重肝肾功能不全、胃肠道疾病 、血液系统疾病的患者也应慎用此类抗生 素。
给药方案与剂量调整
给药方案
B内酰胺类抗生素的给药方案应根据感染的具体病菌种类、严重程度以及患者的生理状 况来确定。一般采用每日2-4次，静脉注射或静脉滴注的方式给药。
剂量调整
其他不良反应
消化系统反应
B内酰胺类抗生素可能导致消化系统反应，如恶心、呕吐、腹泻、腹痛等症状。
神经系统反应
B内酰胺类抗生素可能导致神经系统反应，如头痛、眩晕、失眠等症状。
06
B内酰胺类抗生素的合理使用与注意
事项
适应症与禁忌症
适应症
B内酰胺类抗生素主要用于治疗敏感的革 兰阳性菌、革兰阴性菌所致的感染。例 如，肺炎、泌尿生殖系统感染、皮肤软 组织感染等。
PBL教学法
以问题为基础，让学生自 主探究抗生素的选择和使 用，培养其分析和解决问 题的能力。
互动式教学
鼓励学生提问、讨论，促 进师生间的交流与互动， 提高教学效果。
实践与应用
临床实习
安排学生在抗生素使用较多的科室实习，了解抗 生素的实际应用情况。
对于肾功能不全的患者，应适当调整B内酰胺类抗生素的剂量，以避免药物在体内蓄积 导致不良反应。同时，对于新生儿和老年人等特殊人群，也需根据其生理特点调整用药
剂量。
联合用药与药物相互作用
联合用药
药物相互作用
B内酰胺类抗生素可与其他抗生素、抗病毒 药物等联合使用，以提高治疗效果。但需注 意，联合用药可能会增加不良反应的发生率， 因此应谨慎选择联合用药方案。
VS
禁忌症
对B内酰胺类抗生素过敏的患者禁用。此 外，患有严重肝肾功能不全、胃肠道疾病 、血液系统疾病的患者也应慎用此类抗生 素。
给药方案与剂量调整
给药方案
B内酰胺类抗生素的给药方案应根据感染的具体病菌种类、严重程度以及患者的生理状 况来确定。一般采用每日2-4次，静脉注射或静脉滴注的方式给药。
剂量调整
其他不良反应
消化系统反应
B内酰胺类抗生素可能导致消化系统反应，如恶心、呕吐、腹泻、腹痛等症状。
神经系统反应
B内酰胺类抗生素可能导致神经系统反应，如头痛、眩晕、失眠等症状。
06
B内酰胺类抗生素的合理使用与注意
事项
适应症与禁忌症
适应症
B内酰胺类抗生素主要用于治疗敏感的革 兰阳性菌、革兰阴性菌所致的感染。例 如，肺炎、泌尿生殖系统感染、皮肤软 组织感染等。
β内酰胺类抗生素-PPT课件
Penicillin G经酶解生成6-APA
6-APA与相应的侧链酸缩合
临床上半合成青霉素 衍生物钠盐的制备
（二）头孢菌素及半 合成头孢菌素
头孢菌素C(Cephalosporin C)
Cephalosporin C的结构特点
Cephalosporins的母核是四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成。 四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的“四元环骈五元环”体系的环张力小。 结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，比Penicillins更稳定。
他唑巴坦(Tazobactam)
在Sulbactam的化学结构基础上，进行进一步研究发现其2-位甲基被取代后可以得到一系列新结构的化合物，这些化合物的活性更强，其中他唑巴坦(Tazobactam)已经正式上市。
3. 碳青霉烯类
沙纳霉素(Thienamycin)是七十年代中期Merck公司的研究人员在筛选能作用于细胞壁生物合成的抑制剂的过程中，从链霉菌Streptomyces cattleya发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物。
碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环β-内酰胺抗生素通常称为非经典的β-内酰胺抗生素。 β-内酰胺酶抑制剂也属于非经典β-内酰胺抗生素。
β-内酰胺酶抑制剂
β-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机理。β-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机理而研究发现的一类药物。它们对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。
甲氧西林和苯唑西林 结构比较
Oxacillin在弱酸条件，微量铜离子的催化下，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。在339nm波长处有最大吸收峰。
B-内酰胺类抗生素
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头孢菌素类
具有广谱、高效、低毒等优点，临床广泛使用。
包括： 第一代、第二代、第三代、第四代。
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一、 抗菌作用特点：
• 1．抗菌谱广，对G-、G+菌有效。
•
• •
2．抗菌力强，为杀菌药，但 < PG。
3．抗菌机理与PG相似，抑制细胞壁合成。 4．耐酸耐酶，口服有效，对抗药性的金葡菌感染有效。
第四代： 头孢吡肟、头孢匹罗、头孢唑南等 特点： ① 对G+、G-菌作用>第一、二、三代，且对绿脓杆菌有效。 ②对G+、G-菌产生的β-内酰胺酶稳定性强。 ③对肾基本无损害
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• •
用途： 用于对其它抗生素耐药的细菌引起的各种严重感染或其它抗生素治疗无 效的感染。
39
三、不良反应
• • • • • 1、过敏反应： 与PG有交叉过敏反应。 2、一、二代对肾有损害；与其可损害近曲肾小管细胞有关； 3、其他： 第三代偶见二重感染。
•
头孢孟多、头孢哌酮，高剂量→低凝血酶原血症，易致严重出血。
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非典型Β-内酰胺类抗生素
• • • 包括： 头霉素、拉氧头孢、硫霉素类、 β-内酰胺酶抑制剂及单环β-内酰胺类抗生素。
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• • •
一、作用特点： ① 抗菌普广 对G+、G-菌有效。
•
• • •
② 耐酶
对β-内酰胺酶稳定 二、用途： 严重的感染或抗药性敏感菌感染。
19
• 2、局部刺激
• 疼痛
• 3、大剂量使用可引起高血K+，肾功能 不良者易引起心脏停搏。
20
半合成青霉素
•
特点：
耐酸、耐酶、广谱，但抗菌力比 PG弱，且与PG有交叉过敏反应。 仍需做皮试。
药理学课件40-β-内酰胺类抗生素
化学结构
Amidase NN
H
RN
S CC
B
A
CN
O
PENICILLIN
C
CH2
CH2H C
COOH
Lactamase
β-内酰胺类抗生素抗菌作用机制
1.抑制转肽酶活性 β-内酰胺类抗生素与天然D-丙氨酸-D-丙氨酸的结构相 类似
它们可以和青霉素结合蛋白在活性位点通过共价键结合
当β-内酰胺类抗生素与PBPs结合后，转肽酶被抑制
第三代头孢菌素对β-内酰胺酶的稳定性 增加，对革兰阳性菌的作用降低，对革 兰阴性菌的作用增强，对肾基本无毒性
Key concept(重点）
The fourth generation drugs exhibiting a spectrum similar to the third, but with further increased stability to hydrolysis by β-lactamases
第二代头孢菌素与第一代头孢菌素相比 对革兰阴性菌和厌氧菌有较强抗菌活性 ，肾毒性较第一代有所降低
Key concept(重点）
The third generation agents providing more resistance to degradation by βlactamases, less activity against grampositive organisms and much more activity against gram negative bacteria, and little nephrotoxicity
药物不能在作用部位达到有效浓度
孔道蛋白数量和质量的改变 主动流出加强
b内酰胺类抗生素总结
a.只能注射（不耐酸）--甲氧西林（新青Ⅰ） 苯唑西林(新青Ⅱ，oxacillin ) 萘夫西林(新青Ⅲ nafcillin) b.注射和口服 氯唑西林( cloxacillin ) 双氯西林( dicloxacillin ) 强 氟氯西林( flucloxacillin ) ⑴共同特点
①既耐酸，又耐酶(口服给药食物可影响吸收，宜空腹或饭后2小时服用) ②抗菌谱≈青霉素，但抗菌活性＜青霉素G ⑵应用：耐青霉素G的金葡球菌感染 ⑶不良反应 胃肠道反应、交叉过敏
哌拉西林
注意事项: ①不可加入碳酸氢钠溶液中静滴; ②有过敏史、出血史、溃疡性结肠炎、克隆
病或抗生素相关肠炎者慎用。
③肾功能不全者可致出血，应适当减量.
5、抗G－杆菌青霉素
特点：窄谱，对G－杆菌作用强，但对绿脓杆菌和嗜血性流
感杆菌、肠球菌等无效，对G＋菌作用较差。
临床：用于敏感G－菌所致的尿路和软组织感染的治疗。 使用注意： ①本类药是抑菌药；
脑脊液药物浓度过高—青霉素脑病（肌肉阵挛、抽搐、
昏迷等）。
②大剂量：水、电解质平衡紊乱，尤其肾功能减退者。 比如：青霉素类钠盐—高钠血症—心力衰竭； 钾盐—高钾血症、钾中毒反应
【不良反应】
3.其它Байду номын сангаас良反应
③长期、大剂量用药—菌群失调，出现二重感染 （由念珠菌或耐药菌引起）。 ④肌内注射区—周围神经炎；局部疼痛、红肿、硬结 。
4、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素
1、共同特点
①既不耐酸也不耐酶。 ②广谱且对绿脓杆菌作用较强。
2 、代表药
羧苄西林、哌拉西林等
羧苄西林 ①抗菌谱≈氨苄西林相似 特点：对G＋菌＜氨苄西林 对G－杆菌作用较强，尤其对铜绿假单孢菌 有特效 对耐氨苄西林的大肠埃希菌仍有效。 ②注意 单用羧苄西林易产生耐药性
①既耐酸，又耐酶(口服给药食物可影响吸收，宜空腹或饭后2小时服用) ②抗菌谱≈青霉素，但抗菌活性＜青霉素G ⑵应用：耐青霉素G的金葡球菌感染 ⑶不良反应 胃肠道反应、交叉过敏
哌拉西林
注意事项: ①不可加入碳酸氢钠溶液中静滴; ②有过敏史、出血史、溃疡性结肠炎、克隆
病或抗生素相关肠炎者慎用。
③肾功能不全者可致出血，应适当减量.
5、抗G－杆菌青霉素
特点：窄谱，对G－杆菌作用强，但对绿脓杆菌和嗜血性流
感杆菌、肠球菌等无效，对G＋菌作用较差。
临床：用于敏感G－菌所致的尿路和软组织感染的治疗。 使用注意： ①本类药是抑菌药；
脑脊液药物浓度过高—青霉素脑病（肌肉阵挛、抽搐、
昏迷等）。
②大剂量：水、电解质平衡紊乱，尤其肾功能减退者。 比如：青霉素类钠盐—高钠血症—心力衰竭； 钾盐—高钾血症、钾中毒反应
【不良反应】
3.其它Байду номын сангаас良反应
③长期、大剂量用药—菌群失调，出现二重感染 （由念珠菌或耐药菌引起）。 ④肌内注射区—周围神经炎；局部疼痛、红肿、硬结 。
4、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素
1、共同特点
①既不耐酸也不耐酶。 ②广谱且对绿脓杆菌作用较强。
2 、代表药
羧苄西林、哌拉西林等
羧苄西林 ①抗菌谱≈氨苄西林相似 特点：对G＋菌＜氨苄西林 对G－杆菌作用较强，尤其对铜绿假单孢菌 有特效 对耐氨苄西林的大肠埃希菌仍有效。 ②注意 单用羧苄西林易产生耐药性
B-内酰胺类抗生素
皮肤过敏反应和血清病样反应较多见， 皮肤过敏反应和血清病样反应较多见，但并不严 较多见 重。 过敏性休克少见，但发生与发展迅速，50%可在 过敏性休克少见，但发生与发展迅速， 少见 可在 给药后5分钟内，甚至数秒钟内发作，而且非常严 给药后 分钟内，甚至数秒钟内发作， 分钟内 常因抢救不及时而死于呼吸困难和循环衰竭。 重，常因抢救不及时而死于呼吸困难和循环衰竭。 预防： 预防： 肾上腺素为必备的抢救药物。 肾上腺素为必备的抢救药物。
（五）缺少自溶酶 有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、 有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药
二、青霉素类抗生素
（Penicillin Antibiotics） ）
青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（ 青霉素类抗生素为 氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物， 氨基青霉烷酸 ）的衍生物， 母核中的β 内酰胺环是抗菌活性所必需 是抗菌活性所必需， 母核中的β_内酰胺环是抗菌活性所必需， 已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。 已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。 分类 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成， 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成， 有F、G、K、X 及双氢 等成分，其中 、 、 、 及双氢F 等成分， 青霉素G 性质稳定，抗菌作用强， 以青霉素 性质稳定，抗菌作用强，产 量高，用于临床； 量高，用于临床； 半合成青霉素： 半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素 母核上的侧链而获得。 母核上的侧链而获得。
一、β-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型： 有六种药物作用类型：
药物通过第一道穿透屏障的易难度； 根据 药物通过第一道穿透屏障的易难度； 内酰胺酶的稳定性； 对β-内酰胺酶的稳定性； 内酰胺酶的稳定性 与靶位的亲和力不同； 与靶位的亲和力不同； 可将对β 内酰胺类药物的抗菌作用分为 内酰胺类药物的抗菌作用分为6 可将对β-内酰胺类药物的抗菌作用分为 种作用类型
（五）缺少自溶酶 有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、 有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药
二、青霉素类抗生素
（Penicillin Antibiotics） ）
青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（ 青霉素类抗生素为 氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物， 氨基青霉烷酸 ）的衍生物， 母核中的β 内酰胺环是抗菌活性所必需 是抗菌活性所必需， 母核中的β_内酰胺环是抗菌活性所必需， 已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。 已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。 分类 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成， 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成， 有F、G、K、X 及双氢 等成分，其中 、 、 、 及双氢F 等成分， 青霉素G 性质稳定，抗菌作用强， 以青霉素 性质稳定，抗菌作用强，产 量高，用于临床； 量高，用于临床； 半合成青霉素： 半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素 母核上的侧链而获得。 母核上的侧链而获得。
一、β-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型： 有六种药物作用类型：
药物通过第一道穿透屏障的易难度； 根据 药物通过第一道穿透屏障的易难度； 内酰胺酶的稳定性； 对β-内酰胺酶的稳定性； 内酰胺酶的稳定性 与靶位的亲和力不同； 与靶位的亲和力不同； 可将对β 内酰胺类药物的抗菌作用分为 内酰胺类药物的抗菌作用分为6 可将对β-内酰胺类药物的抗菌作用分为 种作用类型
B-内酰胺类抗生素
头孢菌素60%
青霉素类：50%
3g,q24h 碳青霉烯类 ：40%
0.39
0.1 0
4
8
1 2
1 6
2 0
2 4
2 8
3 2
（hours）
时间依赖性杀菌模式抗菌药物给药方案优化 相同剂量下，增加给药次数，延长静脉滴注时间
为获得更好的T>MIC%，如何优化β-内酰胺类的给药方式 ？ –3D原则 1、PD 具有优异的抗菌活性 (MIC90低的药物) 2、PK 具有充分的安全剂量(安全性高的药物) 3、增加每天的用药次数 4、增加每次的使用剂量 5、延长每次用药的持续时间
头孢菌素类抗生素-第二代
菌药有不被杀灭的抵抗力。
细菌对β-内酰胺抗生素耐药机制
细菌内靶位结构的改变
PBPs数量、分子量改变 改变通道蛋白 性质和数量
细胞膜通透性的改变
外排作用
细菌耐药的主要机制
钝化酶 水解酶
β-内酰胺酶 （青霉素酶、头孢菌素酶等）
灭活酶
旁路作用
抗菌药物诱导的MDR 、PDR
三代 头孢
四代 头孢
碳青 霉烯 类
抗菌活性不同，为五代。
代表性 药物 头孢唑啉 头孢呋辛 头孢他啶 头孢吡肟 头孢洛林酯 抗菌活性 G+菌 +++ ++ + ++ ++++ G－ 菌 + ++ +++ +++ +++ 对β-内酰胺酶 稳定性 差 较稳定 稳定 高 很高
分代 第一代 第二代 第三代 第四代 第五代
肾毒性 有 有所降低 基本无 基本无 无H源自Ⅲ8 1N S
β—内酰胺类抗生素
(1)细菌产生β-内酰胺酶（青霉素 酶、头孢菌素酶）破坏β内酰胺环。 (2)耐药菌产生新的PBPs、对青霉 素的亲和力降低。
1.过敏反应：皮肤过敏、血清病样反应多 见，过敏性休克：5-10/10万，死亡率 20%。 表现：循环衰竭，呼吸困难，中枢症状 （昏迷、惊厥、意识丧失） 抢救：首选 肾上腺素，皮下或肌注0.51mg ；严重：稀释后推注+氢化可的松 对症治疗：人工呼吸、吸氧、抗休克等
3.广谱青霉素 耐酸可口服，不耐酶 氨苄西林 ① 广谱：抗G+菌略差青霉素G， ② 抗G-菌较强（伤寒、大肠、变形杆 菌等），主要用于伤寒、副伤寒、 尿路及呼吸道感染，无抗绿脓杆菌 作用。
阿莫西林：抗菌相似氨苄，抗肺 炎球菌、变形杆菌强于氨苄，主 要用于支气管炎、肺炎治疗。
4. 抗铜绿假单孢菌广谱青霉素 羧苄西林 ①不耐酶、不耐酶。 ②广谱：相似氨苄，但抗绿脓杆菌强，主 要用于绿脓杆菌和大肠杆菌染。 ③单用易耐药，常与庆大霉素配伍，不混 同静注。 其他：磺苄西林、替卡西林、阿洛西林、 哌拉西林、美洛西林等。
青霉素 penicillin G 天然青霉素是从青霉菌的培养液提取而 得，含G、K、X、F和双氢F等，其中G产量 高,有应用价值。
钾、钠盐粉针剂稳定，常温下数年有 效 水溶液不稳定，常温数小时部分水解，效 价↓，可产生致敏物质，故临用时配制。
药动学
不耐酸，口服胃酸破坏。i.m(肌注) 吸收快而完全，15-30min血药浓度达峰 值，t1/2 =0.5-1h，作用维持4-6h，脑膜 炎时，药物进入脑脊液，达有效浓度。原 形肾小管分泌排泄，与丙磺舒竞争排泄， 合用提高青霉素血药浓度。 给药剂量：一般感染40-80万u/次，2次 /日i.m严重感染4次/日，或更大剂量。
β—内酰胺类抗生素
1.过敏反应：皮肤过敏、血清病样反应多 见，过敏性休克：5-10/10万，死亡率 20%。 表现：循环衰竭，呼吸困难，中枢症状 （昏迷、惊厥、意识丧失） 抢救：首选 肾上腺素，皮下或肌注0.51mg ；严重：稀释后推注+氢化可的松 对症治疗：人工呼吸、吸氧、抗休克等
3.广谱青霉素 耐酸可口服，不耐酶 氨苄西林 ① 广谱：抗G+菌略差青霉素G， ② 抗G-菌较强（伤寒、大肠、变形杆 菌等），主要用于伤寒、副伤寒、 尿路及呼吸道感染，无抗绿脓杆菌 作用。
阿莫西林：抗菌相似氨苄，抗肺 炎球菌、变形杆菌强于氨苄，主 要用于支气管炎、肺炎治疗。
4. 抗铜绿假单孢菌广谱青霉素 羧苄西林 ①不耐酶、不耐酶。 ②广谱：相似氨苄，但抗绿脓杆菌强，主 要用于绿脓杆菌和大肠杆菌染。 ③单用易耐药，常与庆大霉素配伍，不混 同静注。 其他：磺苄西林、替卡西林、阿洛西林、 哌拉西林、美洛西林等。
青霉素 penicillin G 天然青霉素是从青霉菌的培养液提取而 得，含G、K、X、F和双氢F等，其中G产量 高,有应用价值。
钾、钠盐粉针剂稳定，常温下数年有 效 水溶液不稳定，常温数小时部分水解，效 价↓，可产生致敏物质，故临用时配制。
药动学
不耐酸，口服胃酸破坏。i.m(肌注) 吸收快而完全，15-30min血药浓度达峰 值，t1/2 =0.5-1h，作用维持4-6h，脑膜 炎时，药物进入脑脊液，达有效浓度。原 形肾小管分泌排泄，与丙磺舒竞争排泄， 合用提高青霉素血药浓度。 给药剂量：一般感染40-80万u/次，2次 /日i.m严重感染4次/日，或更大剂量。
β—内酰胺类抗生素
B内酰胺类(药学)
18
抗菌作用与抗菌谱】繁殖期杀菌药 【抗菌作用与抗菌谱】繁殖期杀菌药
G+球菌 溶血性链球菌、肺炎链球菌、金葡菌 溶血性链球菌、肺炎链球菌、 G+杆菌 白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、破伤风梭菌 白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、 G-球菌 脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌 脑膜炎奈瑟菌、 G-杆菌 流感杆菌、百日咳杆菌。 流感杆菌、百日咳杆菌。 梅毒螺旋体、钩端螺旋体。 螺旋体 梅毒螺旋体、钩端螺旋体。 放线杆菌 记忆：链葡螺放白肺炭（廉颇落荒白灰滩） 记忆：链葡螺放白肺炭（廉颇落荒白灰滩）
6
抗菌特点
繁殖期细菌大量合成细胞壁， ①繁殖期细菌大量合成细胞壁，故β内酰 内酰 胺类抗生素对繁殖期细菌作用强， 胺类抗生素对繁殖期细菌作用强，对静止期细 菌无效。 菌无效。 内酰胺类抗生素对G ②β内酰胺类抗生素对 +菌作用强，对G内酰胺类抗生素对 菌作用强， 菌作用弱。 菌作用弱。 哺乳动物的细胞没有细胞壁， ③哺乳动物的细胞没有细胞壁，β内酰胺 类抗生素对人的毒性很小。 类抗生素对人的毒性很小。
CH3 CH3 C C O R2 H O
青霉素酶作用点
10
三、细菌耐药机制
2.牵制机制 牵制机制 广谱青霉素/ ～ 代头孢菌素与 代头孢菌素与β 广谱青霉素/2～3代头孢菌素与β-内酰胺酶牢固 结合，使药物滞留在膜外间隙中， 结合，使药物滞留在膜外间隙中，不能到达靶 点与PBPs结合。 结合。 点与 结合
9
三、细菌耐药机制
1.水解机制 水解机制 产生β 内酰胺酶 青霉素酶、头孢菌素酶、 内酰胺酶（ 产生β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶、超 广谱酶），水解β 内酰胺环 药物丧失活性。 ），水解 内酰胺环， 广谱酶），水解β-内酰胺环，药物丧失活性。
药物化学——β-内酰胺类抗生素
抗生素是某些微生物例如细菌、放线菌、真菌等的代谢产物或合成的类似物，小剂量时对各种病原微生物有强力的杀灭或抑制作用。
临床上多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病；某些抗生素具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化疗（见“抗肿瘤药”章）。
治疗细菌性感染的抗生素按化学结构可分为β－内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和其它类。
按作用机制可分为干扰细菌细胞壁的合成；影响细菌蛋白质的合成两种。
β－内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）属于前一种；四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和氯霉素属于后一种。
β-内酰胺类抗生素是指分子中含有β-内酰胺环的抗生素。
根据β-内酰胺环是否连接其它杂环以及所连接杂环的化学结构，β-内酰胺类抗生素又可被分为：青霉素类（Penicillins）、头孢菌素类（Cephalosporins）及非典型的β-内酰胺类抗生素。
非典型的β-内酰胺类抗生素主要有碳青霉烯类（Carbapenems）、单环β－内酰胺类（Monobactams）。
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21
三,广谱青霉素类
特点:耐酸,对G+和G-都有效 ,但不耐酶 特点:耐酸, 药物:氨苄西林( 阿莫西林, 药物:氨苄西林(Ampicillin ) ,阿莫西林, 匹氨西林等 匹氨西林等 耐酸——可口服, 可口服, 1 耐酸 可口服 不耐酶——对耐药金葡菌感染无效; 对耐药金葡菌感染无效; 2 不耐酶 对耐药金葡菌感染无效 杆菌有效——可用于伤寒,副伤寒以 可用于伤寒, 3 对 G-杆菌有效 可用于伤寒 杆菌所致的呼吸道感染,尿路感染. 及G-杆菌所致的呼吸道感染,尿路感染.
一,窄普青霉素类
青霉素 G(Penicillin G) ( )
第一个用于临床的抗生素
结构:侧链中含有苄基,故又名苄青霉素 结构:侧链中含有苄基,故又名苄青霉素 性质: 性质:不稳定 (1)水溶液易失效并产生致敏物,故用前配制; )水溶液易失效并产生致敏物,故用前配制; 重金属离子破坏, (2)易被酸,碱,醇,重金属离子破坏,避免合用 )易被酸, 特点:不耐酸,不耐酶, 特点:不耐酸,不耐酶,窄谱
氨基青霉烷酸( 青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸(6-APA)的衍生物, 氨基青霉烷酸 )的衍生物,
母核中的β-内酰胺环是抗菌活性所必需, 内酰胺环是抗菌活性所必需, 已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素. 已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素. 分类 天然青霉素:从青霉菌的培养液中提取,即生物合成, 天然青霉素:从青霉菌的培养液中提取,即生物合成, 有F,G,K,X 及双氢 等成分,其中 , , , 及双氢F 等成分, 青霉素G 性质稳定,抗菌作用强, 以青霉素 性质稳定,抗菌作用强,产 量高,用于临床; 量高,用于临床; 半合成青霉素: 半合成青霉素:用人工合成的不同基团取代天然青霉素 12 母核上的侧链而获得. 母核上的侧链而获得.
(四)胞壁外膜通透性改变 β-内酰胺类 内酰胺类 大肠杆菌 突变 OmpF外膜孔道蛋白 外膜孔道蛋白 OmpF丢失 丢失 进入菌体 耐药
(五)缺少自溶酶 有些细菌缺少自溶酶,如金葡菌对青霉素,头孢菌素的耐药 有些细菌缺少自溶酶,如金葡菌对青霉素, (六)增强药物外排
11
第二节 青霉素类抗生素
(Penicillin Antibiotics) )
4
分类, 第一节 分类,抗菌作用机制和耐药机制
一, β-内酰胺类抗生素分类 – (一)青霉素类按抗菌谱和耐药性分5类: 青霉素类按抗菌谱和耐药性分5
1.窄谱青霉素类:青霉素G 青霉素V 1.窄谱青霉素类:青霉素G,青霉素V 窄谱青霉素类 2.耐酶青霉素类 甲氧西林,氯唑西林, 2.耐酶青霉素类:甲氧西林,氯唑西林,氟氯西林 耐酶青霉素类: 3.广谱青霉素类 氨苄西林, 3.广谱青霉素类:氨苄西林,阿莫西林 广谱青霉素类: 4.抗绿脓杆菌广谱青霉素类 羧苄西林, 4.抗绿脓杆菌广谱青霉素类:羧苄西林,哌拉西林 抗绿脓杆菌广谱青霉素类: 5.抗 菌青霉素类:美西林, 5.抗G-菌青霉素类:美西林,匹美西林
但对大多数的G-杆菌无效,对金葡菌产生的β_内酰胺酶不稳定 杆菌无效,对金葡菌产生的β
15
【临床应用】 临床应用】 首选用于敏感的G 球菌和杆菌, 球菌, 首选用于敏感的 +球菌和杆菌 , G-球菌, 螺旋体所致的 感染,但须病人对青霉素不过敏. 感染,但须病人对青霉素不过敏. 1,溶血性链球菌引起的咽炎,扁桃体炎,丹毒,猩红热, ,溶血性链球菌引起的咽炎,扁桃体炎,丹毒,猩红热, 引起的咽炎 蜂窝组织炎,化脓性关节炎,产褥热及败血症等; 蜂窝组织炎,化脓性关节炎,产褥热及败血症等; 草绿色链球菌引起的心内膜炎 引起的心内膜炎; 草绿色链球菌引起的心内膜炎; 2,肺炎球菌引起的大叶性肺炎,脓胸,中耳炎; 引起的大叶性肺炎, ,肺炎球菌引起的大叶性肺炎 脓胸,中耳炎; 3,G+杆菌感染如白喉,破伤风,但应加用相应抗毒血清 感染如白喉, , 杆菌感染如白喉 破伤风, 以中和外毒素; 以中和外毒素; 4,G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎,不产酶淋 脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎, , 球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎 球菌引起的淋病; 球菌引起的淋病; 5,钩端螺旋体病,梅毒,回归热; ,钩端螺旋体病,梅毒,回归热; 6,放线菌病 ,放线菌病 16
【不良反应】 不良反应】 1. 过敏反应 主要不良反应 表现: 药疹,血清病,过敏性休克(最严重) 表现: 药疹,血清病,过敏性休克(最严重)等 致敏原:降解产物青霉噻唑蛋白,青霉烯酸, 致敏原:降解产物青霉噻唑蛋白,青霉烯酸,青霉素 高分子聚合物. 或6-APA高分子聚合物. 高分子聚合物 防治:(1)询问过敏史; 防治: )询问过敏史; (2)皮试; )皮试; (3)专用注射器,药物新鲜配制; )专用注射器,药物新鲜配制; (4)避免饥饿时注射或局部用药; )避免饥饿时注射或局部用药; 分钟; (5)每次用药后观察 分钟; )每次用药后观察30分钟 首选肾上腺素 (6)作好抢救准备 )作好抢救准备——首选肾上腺素 首选
– (三)其他β-内酰胺类 其他β
碳青霉烯类,头霉素类,氧头孢烯类, 碳青霉烯类,头霉素类,氧头孢烯类,单环 β-内酰胺类
– (四) β-内酰胺酶类抑制药
棒酸,舒巴坦 棒酸,
– (五) β-内酰胺类抗生素的复方制剂
奥格门汀,泰门汀,优力新,他唑西林 奥格门汀,泰门汀,优力新,
6
二,抗菌作用机制
– 1.作用于青霉素结合蛋白(penicillin binding 1.作用于青霉素结合蛋白( 作用于青霉素结合蛋白
最常见的机制 青霉素 头孢菌素
β-内酰胺酶 内酰胺酶 牵制机制
+
结合
β-内酰胺酶 内酰胺酶
形成屏障作用 形成屏障作用 药物滞留膜外 不能与PBPs结合 结合 不能与
10
(三)靶位结构改变 PBP质变:甲氧西林耐药金葡菌 质变: 质变 PBP量变:增加 量变: 量变 PBP2α α 高度耐药
低,中度耐药
proteins,PBPs),抑制细胞壁的粘肽合成, proteins,PBPs),抑制细胞壁的粘肽合成, ),抑制细胞壁的粘肽合成 造成细菌细胞壁缺损, 造成细菌细胞壁缺损,大量的水分涌进细菌体 使细菌肿胀,破裂, 内,使细菌肿胀,破裂,死亡
– 2.促发自溶酶活性,使细菌溶解 2.促发自溶酶活性 促发自溶酶活性,
17
皮 试 注 意 事 项: 1. 第一次用药需作皮试; 第一次用药需作皮试; 2. 更换批号需重作皮试; 更换批号需重作皮试; 3. 停药3天以上重作皮试; 停药 天以上重作皮试; 天以上重作皮试 4. 皮试阳性者禁用青霉素
18
2. 赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体等感染时,出现症状加剧的现 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体等感染时,出现症状加剧的现 梅毒或钩端螺旋体等感染时 症状加剧 象 表现:寒战,发热,咽痛,头痛, 表现:寒战,发热,咽痛,头痛,心动过速等 抗原与 机理 :(1)螺旋体抗原与抗体发生免疫反应 )螺旋体抗原 抗体发生免疫反应 (2)短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素 )短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素 预防: 预防:初次小剂量给药 3. 其他 局部刺激,高血钾, 局部刺激,高血钾,高血钠等
第三十九章 β-内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素 (β-lactam antibiotics) )
1
天然青霉素的发现
பைடு நூலகம்
2
药物:含有β 内酰胺环的抗生素 药物:含有β-内酰胺环的抗生素 包括: 青霉素类 头孢菌素类 非典型β 非典型β-内酰胺类 β-内酰胺酶抑制剂
3
特点
抗菌活性强 抗菌范围广 毒性低 临床疗效高,适应证广, 临床疗效高,适应证广,品种多
– (二)头孢菌素类 按抗菌谱,耐药性,肾毒性分 按抗菌谱,耐药性,
1.第一代头孢菌素:头孢拉定, 1.第一代头孢菌素:头孢拉定,头孢氨苄 第一代头孢菌素 2.第二代头孢菌素 头孢呋辛, 2.第二代头孢菌素:头孢呋辛,头孢克洛 第二代头孢菌素: 3.第三代头孢菌素 头孢哌酮,头孢噻肟, 3.第三代头孢菌素:头孢哌酮,头孢噻肟,头孢克肟 第三代头孢菌素: 4.第四代头孢菌素 4.第四代头孢菌素:头孢匹罗 第四代头孢菌素: 5
19
青霉素 V(Penicillin V ) ( – 苯氧青霉素类 – 抗菌谱,抗菌活性同青霉素 G 抗菌谱, – 耐酸,口服吸收好 耐酸,
20
二,耐酶青霉素类 抗菌谱同青霉素G, 抗菌谱同青霉素 ,但抗菌活性低 耐酶不耐酸: 耐酶不耐酸:甲氧西林 – 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌( ) 耐酶,耐酸:苯唑西林,萘夫西林, 耐酶,耐酸:苯唑西林,萘夫西林, 氯唑西林,双氯西林, 氯唑西林,双氯西林, 氟氯西林等 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染 主要用于耐青霉素 的金葡菌感染
7
葡萄球菌
给药后的葡萄球菌
8
三,耐药性的机制
(一)产生水解酶 (二)酶与药物牢固结合 (三)靶位结构改变 (四)胞壁外膜通透性改变 (五)自溶酶缺少 (六)增强药物外排
9
(一)产生水解酶:β-内酰胺酶 产生水解酶: 内酰胺酶 金葡菌, 金葡菌,大肠杆菌 绿脓杆菌 (二)酶与药物牢固结合 广谱青霉素 2~3代头孢菌素 代头孢菌素 青霉素酶
13
【体内过程】 体内过程】 1,吸收:不耐酸,口服吸收少,需肌注或静滴; ,吸收:不耐酸,口服吸收少,需肌注或静滴; 2,分布:主要分布于细胞外液,广泛分布关节腔,浆膜腔 ,分布:主要分布于细胞外液,广泛分布关节腔, 间质液,淋巴液,中耳液及各组织, 间质液,淋巴液,中耳液及各组织,不易透过 血脑屏障,但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度; 血脑屏障,但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度; 3,消除:不被代谢,几乎全部以原形从肾脏排泄,90% ,消除:不被代谢,几乎全部以原形从肾脏排泄, 经肾小管分泌; 经肾小管分泌; 因此,合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌, 丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌 因此,合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌,减慢青霉素 的消除延长作用时间. 的消除延长作用时间.
三,广谱青霉素类
特点:耐酸,对G+和G-都有效 ,但不耐酶 特点:耐酸, 药物:氨苄西林( 阿莫西林, 药物:氨苄西林(Ampicillin ) ,阿莫西林, 匹氨西林等 匹氨西林等 耐酸——可口服, 可口服, 1 耐酸 可口服 不耐酶——对耐药金葡菌感染无效; 对耐药金葡菌感染无效; 2 不耐酶 对耐药金葡菌感染无效 杆菌有效——可用于伤寒,副伤寒以 可用于伤寒, 3 对 G-杆菌有效 可用于伤寒 杆菌所致的呼吸道感染,尿路感染. 及G-杆菌所致的呼吸道感染,尿路感染.
一,窄普青霉素类
青霉素 G(Penicillin G) ( )
第一个用于临床的抗生素
结构:侧链中含有苄基,故又名苄青霉素 结构:侧链中含有苄基,故又名苄青霉素 性质: 性质:不稳定 (1)水溶液易失效并产生致敏物,故用前配制; )水溶液易失效并产生致敏物,故用前配制; 重金属离子破坏, (2)易被酸,碱,醇,重金属离子破坏,避免合用 )易被酸, 特点:不耐酸,不耐酶, 特点:不耐酸,不耐酶,窄谱
氨基青霉烷酸( 青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸(6-APA)的衍生物, 氨基青霉烷酸 )的衍生物,
母核中的β-内酰胺环是抗菌活性所必需, 内酰胺环是抗菌活性所必需, 已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素. 已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素. 分类 天然青霉素:从青霉菌的培养液中提取,即生物合成, 天然青霉素:从青霉菌的培养液中提取,即生物合成, 有F,G,K,X 及双氢 等成分,其中 , , , 及双氢F 等成分, 青霉素G 性质稳定,抗菌作用强, 以青霉素 性质稳定,抗菌作用强,产 量高,用于临床; 量高,用于临床; 半合成青霉素: 半合成青霉素:用人工合成的不同基团取代天然青霉素 12 母核上的侧链而获得. 母核上的侧链而获得.
(四)胞壁外膜通透性改变 β-内酰胺类 内酰胺类 大肠杆菌 突变 OmpF外膜孔道蛋白 外膜孔道蛋白 OmpF丢失 丢失 进入菌体 耐药
(五)缺少自溶酶 有些细菌缺少自溶酶,如金葡菌对青霉素,头孢菌素的耐药 有些细菌缺少自溶酶,如金葡菌对青霉素, (六)增强药物外排
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第二节 青霉素类抗生素
(Penicillin Antibiotics) )
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分类, 第一节 分类,抗菌作用机制和耐药机制
一, β-内酰胺类抗生素分类 – (一)青霉素类按抗菌谱和耐药性分5类: 青霉素类按抗菌谱和耐药性分5
1.窄谱青霉素类:青霉素G 青霉素V 1.窄谱青霉素类:青霉素G,青霉素V 窄谱青霉素类 2.耐酶青霉素类 甲氧西林,氯唑西林, 2.耐酶青霉素类:甲氧西林,氯唑西林,氟氯西林 耐酶青霉素类: 3.广谱青霉素类 氨苄西林, 3.广谱青霉素类:氨苄西林,阿莫西林 广谱青霉素类: 4.抗绿脓杆菌广谱青霉素类 羧苄西林, 4.抗绿脓杆菌广谱青霉素类:羧苄西林,哌拉西林 抗绿脓杆菌广谱青霉素类: 5.抗 菌青霉素类:美西林, 5.抗G-菌青霉素类:美西林,匹美西林
但对大多数的G-杆菌无效,对金葡菌产生的β_内酰胺酶不稳定 杆菌无效,对金葡菌产生的β
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【临床应用】 临床应用】 首选用于敏感的G 球菌和杆菌, 球菌, 首选用于敏感的 +球菌和杆菌 , G-球菌, 螺旋体所致的 感染,但须病人对青霉素不过敏. 感染,但须病人对青霉素不过敏. 1,溶血性链球菌引起的咽炎,扁桃体炎,丹毒,猩红热, ,溶血性链球菌引起的咽炎,扁桃体炎,丹毒,猩红热, 引起的咽炎 蜂窝组织炎,化脓性关节炎,产褥热及败血症等; 蜂窝组织炎,化脓性关节炎,产褥热及败血症等; 草绿色链球菌引起的心内膜炎 引起的心内膜炎; 草绿色链球菌引起的心内膜炎; 2,肺炎球菌引起的大叶性肺炎,脓胸,中耳炎; 引起的大叶性肺炎, ,肺炎球菌引起的大叶性肺炎 脓胸,中耳炎; 3,G+杆菌感染如白喉,破伤风,但应加用相应抗毒血清 感染如白喉, , 杆菌感染如白喉 破伤风, 以中和外毒素; 以中和外毒素; 4,G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎,不产酶淋 脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎, , 球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎 球菌引起的淋病; 球菌引起的淋病; 5,钩端螺旋体病,梅毒,回归热; ,钩端螺旋体病,梅毒,回归热; 6,放线菌病 ,放线菌病 16
【不良反应】 不良反应】 1. 过敏反应 主要不良反应 表现: 药疹,血清病,过敏性休克(最严重) 表现: 药疹,血清病,过敏性休克(最严重)等 致敏原:降解产物青霉噻唑蛋白,青霉烯酸, 致敏原:降解产物青霉噻唑蛋白,青霉烯酸,青霉素 高分子聚合物. 或6-APA高分子聚合物. 高分子聚合物 防治:(1)询问过敏史; 防治: )询问过敏史; (2)皮试; )皮试; (3)专用注射器,药物新鲜配制; )专用注射器,药物新鲜配制; (4)避免饥饿时注射或局部用药; )避免饥饿时注射或局部用药; 分钟; (5)每次用药后观察 分钟; )每次用药后观察30分钟 首选肾上腺素 (6)作好抢救准备 )作好抢救准备——首选肾上腺素 首选
– (三)其他β-内酰胺类 其他β
碳青霉烯类,头霉素类,氧头孢烯类, 碳青霉烯类,头霉素类,氧头孢烯类,单环 β-内酰胺类
– (四) β-内酰胺酶类抑制药
棒酸,舒巴坦 棒酸,
– (五) β-内酰胺类抗生素的复方制剂
奥格门汀,泰门汀,优力新,他唑西林 奥格门汀,泰门汀,优力新,
6
二,抗菌作用机制
– 1.作用于青霉素结合蛋白(penicillin binding 1.作用于青霉素结合蛋白( 作用于青霉素结合蛋白
最常见的机制 青霉素 头孢菌素
β-内酰胺酶 内酰胺酶 牵制机制
+
结合
β-内酰胺酶 内酰胺酶
形成屏障作用 形成屏障作用 药物滞留膜外 不能与PBPs结合 结合 不能与
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(三)靶位结构改变 PBP质变:甲氧西林耐药金葡菌 质变: 质变 PBP量变:增加 量变: 量变 PBP2α α 高度耐药
低,中度耐药
proteins,PBPs),抑制细胞壁的粘肽合成, proteins,PBPs),抑制细胞壁的粘肽合成, ),抑制细胞壁的粘肽合成 造成细菌细胞壁缺损, 造成细菌细胞壁缺损,大量的水分涌进细菌体 使细菌肿胀,破裂, 内,使细菌肿胀,破裂,死亡
– 2.促发自溶酶活性,使细菌溶解 2.促发自溶酶活性 促发自溶酶活性,
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皮 试 注 意 事 项: 1. 第一次用药需作皮试; 第一次用药需作皮试; 2. 更换批号需重作皮试; 更换批号需重作皮试; 3. 停药3天以上重作皮试; 停药 天以上重作皮试; 天以上重作皮试 4. 皮试阳性者禁用青霉素
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2. 赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体等感染时,出现症状加剧的现 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体等感染时,出现症状加剧的现 梅毒或钩端螺旋体等感染时 症状加剧 象 表现:寒战,发热,咽痛,头痛, 表现:寒战,发热,咽痛,头痛,心动过速等 抗原与 机理 :(1)螺旋体抗原与抗体发生免疫反应 )螺旋体抗原 抗体发生免疫反应 (2)短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素 )短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素 预防: 预防:初次小剂量给药 3. 其他 局部刺激,高血钾, 局部刺激,高血钾,高血钠等
第三十九章 β-内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素 (β-lactam antibiotics) )
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天然青霉素的发现
பைடு நூலகம்
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药物:含有β 内酰胺环的抗生素 药物:含有β-内酰胺环的抗生素 包括: 青霉素类 头孢菌素类 非典型β 非典型β-内酰胺类 β-内酰胺酶抑制剂
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特点
抗菌活性强 抗菌范围广 毒性低 临床疗效高,适应证广, 临床疗效高,适应证广,品种多
– (二)头孢菌素类 按抗菌谱,耐药性,肾毒性分 按抗菌谱,耐药性,
1.第一代头孢菌素:头孢拉定, 1.第一代头孢菌素:头孢拉定,头孢氨苄 第一代头孢菌素 2.第二代头孢菌素 头孢呋辛, 2.第二代头孢菌素:头孢呋辛,头孢克洛 第二代头孢菌素: 3.第三代头孢菌素 头孢哌酮,头孢噻肟, 3.第三代头孢菌素:头孢哌酮,头孢噻肟,头孢克肟 第三代头孢菌素: 4.第四代头孢菌素 4.第四代头孢菌素:头孢匹罗 第四代头孢菌素: 5
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青霉素 V(Penicillin V ) ( – 苯氧青霉素类 – 抗菌谱,抗菌活性同青霉素 G 抗菌谱, – 耐酸,口服吸收好 耐酸,
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二,耐酶青霉素类 抗菌谱同青霉素G, 抗菌谱同青霉素 ,但抗菌活性低 耐酶不耐酸: 耐酶不耐酸:甲氧西林 – 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌( ) 耐酶,耐酸:苯唑西林,萘夫西林, 耐酶,耐酸:苯唑西林,萘夫西林, 氯唑西林,双氯西林, 氯唑西林,双氯西林, 氟氯西林等 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染 主要用于耐青霉素 的金葡菌感染
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葡萄球菌
给药后的葡萄球菌
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三,耐药性的机制
(一)产生水解酶 (二)酶与药物牢固结合 (三)靶位结构改变 (四)胞壁外膜通透性改变 (五)自溶酶缺少 (六)增强药物外排
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(一)产生水解酶:β-内酰胺酶 产生水解酶: 内酰胺酶 金葡菌, 金葡菌,大肠杆菌 绿脓杆菌 (二)酶与药物牢固结合 广谱青霉素 2~3代头孢菌素 代头孢菌素 青霉素酶
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【体内过程】 体内过程】 1,吸收:不耐酸,口服吸收少,需肌注或静滴; ,吸收:不耐酸,口服吸收少,需肌注或静滴; 2,分布:主要分布于细胞外液,广泛分布关节腔,浆膜腔 ,分布:主要分布于细胞外液,广泛分布关节腔, 间质液,淋巴液,中耳液及各组织, 间质液,淋巴液,中耳液及各组织,不易透过 血脑屏障,但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度; 血脑屏障,但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度; 3,消除:不被代谢,几乎全部以原形从肾脏排泄,90% ,消除:不被代谢,几乎全部以原形从肾脏排泄, 经肾小管分泌; 经肾小管分泌; 因此,合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌, 丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌 因此,合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌,减慢青霉素 的消除延长作用时间. 的消除延长作用时间.