非甾体抗炎药课件

? 炎症是机体感染的一种防御机制，主要表现为红 肿、疼痛。
? 前列腺素（ Prostaglandins ）是产生炎症的介质。
? 当细胞膜受到损伤时，体内的花生四烯酸释放出 来，经环氧合酶（COX）的作用转化为前列腺素
? 非甾体抗炎药物的作用机理主要是抑制 COX，减 少前列腺素的合成，从而起到了抗炎的作用。这 和肾上腺皮质激素类抗炎药的作用机制不一样。
吲哚美辛类的构效关系-SAR
3-位乙酸基是抗炎活性的必需基团， 其酸性强度与抗炎活性成正比，如
将羧基改成其他基团，抗炎活性消失。
5-位的甲氧基可以用 烷氧基、二甲胺基、 乙酰基、氟等基团取
代，取代后得到的化 合物比未取代的化合
物及5- 氯取代的化合 物的活性强。
H3CO Cl
OH
O N CH3
O
2-位甲基取代比芳基 取代的活性强。因甲
? 注意：非甾体抗炎药以抗炎作用为主，兼有解热、 镇痛作用，如吡罗昔康兼具有抗炎和镇痛作用， 而布洛芬、萘普生等具有抗炎、镇痛和解热三种 作用。由于这类药物在化学结构上与甾体类的肾 上腺皮质激素不同，故称为非甾体抗炎药。
前言
? 非甾体抗炎药是全球用量最大的一类药物。它代 表了处方药和非处方药的主要市场。
非甾体抗炎药
nonsteroidal antinflammatory drugs
目录
? 小组分工情况 ? 炎症及抗炎药作用 ? 前言 ? 非甾体抗炎药分类 ? 3，5-吡唑烷二酮类 ? 芳基烷酸类
? N-芳基邻氨基苯甲酸类
? 苯并噻嗪类
? COX-2抑制剂
小组分工情况
? 搜集资料： ? 资料整理及 ppt制作： ? ppt讲解： ? 答疑：
1)NaNO2,HCl OMe NH22)Na2SO3
OMe H
N N SO3Na 20%NaOH C
O
Zn/HClOMe
Cl
N=N-SO3Na
NHNHSO3Na
O
OHOMe
H3C
N NH2
Hale Waihona Puke OHAcC
O
CCl OCl
OH
O CH3
N
C O
Cl Cl
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（二）芳基丙酸类
布洛芬 (ibuprofen)
– 本类药物虽无羧基，但亦有酸性， pKa在4-6之 间。该类药物的副作用的发生率较高，但意外 的是，此类非甾抗炎药物的胃肠道刺激的反应 较小。
常见的1,2苯并噻嗪类药物
? 吡罗昔康
? 化学名：2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2苯并噻嗪 -3-甲酰胺 1,1- 二氧化物；又名炎痛 喜康。
根据其结构的特点，可分成
? 芳基和杂环芳基乙酸类
? 芳基和杂环芳基丙酸类
（一）芳基乙酸类 1、吲哚乙酸衍生物
? 筛选了350个吲哚衍生物,得到吲哚美辛（indometacin)
吲哚美辛
桂美辛
抗炎作用强于Aspirin 和 phenylbutazone, 后来进一步研究其作用机制: 发 现同其他NSAID一样是作用于 COX
芳环取代基应在间位 羧基连接在平面结构的芳环上与芳环的距 离为1个或1个以上的C
三、N-芳基邻氨基苯甲酸类
? 甲芬那酸， 化学名：N-（[ 2，3-二甲基苯基）氨
基-苯甲酸 活性必需基团
四 、苯并噻嗪类
? 1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类，是一 类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。 – 该类药物是 20世纪70年代Pfizer公司为了得到 不含羧酸的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂 环化合物后而得到的。
基的立体效应，使得
整个分子更易于和受
体结合。
1位N-酰基化比烷基化的抗炎活性强，N-芳酰化的活性较好。 N-芳酰基的对位取代基对活性影响的顺序为Cl,F,CH3S->CH3SO,-SH>CF3。利用插烯原理在羰基和苯环之间引入乙烯链，得到 吲哚拉辛，仍有抗炎活性。
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吲哚美辛的合成
OMe OMe
Cl
一、3，5-吡唑烷二酮
? 保泰松（phenylbutazone) ? 羟布宗—— phenylbutazone 的体内代谢产物 ,
毒性低。
二、芳基烷酸类 芳基烷酸类药物包括的品种较多，是目前研究 开发速度较快的一类，已有数十种上市，其中 如布洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、酮洛 芬、托美丁、依托度酸等己在国内外广泛使用。
? 解热镇痛药是具有解热和镇痛两种作用的药物， 其大部分药物还兼有消炎抗风湿作用，凡消炎镇 痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体消炎药 （NSAIDs ）。
– 非甾体抗炎药以抗炎为主，兼有解热镇痛作用，临床主 要用于抗炎，抗风湿；而通常所说的解热镇痛药物大多 也具有抗炎作用；另外，风湿性关节炎的治疗除了用非 甾体抗炎药外，还可使用抗痛风药物。
本品的消炎作用与阿司匹林和保泰松相似，但副作用 相应较小，对肝、肾及造血系统无明显副作用，胃肠 道副作用小是其优点。不能耐受阿司匹林或保泰松的 病人可服用本品。 用于风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊 椎炎、神经炎及咽喉炎等症。
? 芳基丙酸类为目前临床常用的抗炎药
羧基的α位引入甲基或乙基，限制羧基旋转 在芳环对位可引入疏水基，结构类型多样
? 发展： – 对于炎症的治疗，早期曾使用糖皮质激素类甾 体抗炎药，但使用中经常产生依赖性，且易引 起肾上腺皮质功能衰退等副作用。
– 1971年前，人们广泛接受的观点是 Shen提出 的非甾体抗炎药（ NSAIAs）通过与假定的抗 炎受体的相互作用。
? 由此，促进了非甾体抗炎药的发展，使之迅速发 展成为一类临床上常有的多品种的抗炎药物。
? 1971年，Vane 发表了吲哚美辛、阿司匹林、水 杨酸盐可以抑制无细胞制备的几内亚猪肺从花生 四烯酸至前列腺素的生物合成，活性依次降低。 并指出它们的临床应用基于同一机理。同时 Vane 也提出阿司匹林是通过抑制环氧合酶阻断前列腺 素的合成而产生抗炎作用。
非甾体抗炎药分类
? 3，5-吡唑烷二酮 ? 芳基烷酸类 ? N-芳基邻氨基苯甲酸类 ? 苯并噻嗪类 ? COX-2抑制剂
? 非甾体抗炎药主要用来治疗 胶原组织疾病如风湿 性、类风湿性关节炎，风湿热，骨关节炎，红斑 性狼疮和强直性脊椎炎等疾病。
炎症的生理病理：
? 炎症介质释放 ? 血管扩张 ? 毛细血管通透性和渗出液增加 ? 白细胞渗出，并趋化和吞噬 ? 结缔组织细胞增生
抗炎药的作用
? 治疗胶原组织疾病
? —如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨 关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。