药物制剂稳定性

pH速度图 速度图
图11-2 37°C普鲁卡因pH-速度图
37° 普鲁卡因pH37°C普鲁卡因pH-速度图 pH
（二）广义酸碱催化的影响 （三）溶剂的影响 （四）离子强度的影响 （五）表面活性剂的影响 （六）处方中基质或赋形剂的影响
二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及 解决方法
（一）温度的影响 （二）光线的影响 空气（ （三）空气（氧）的影响 （四）金属离子的影响 （五）湿度和水分的影响 （六）包装材料的影响
三、药物制剂稳定化的其它方法
（一）改进药物剂型或生产工艺 1.制成固体剂型 水溶液中不稳定的药物 如维生素A 2 . 制成微囊或包合物 如维生素 A、 维生 硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。 素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有 些药物可以用环糊精制成包合物。 些药物可以用环糊精制成包合物。 3. 采用直接压片或包衣工艺 一些对湿热 不稳定的药物， 不稳定的药物，可以采用直接压片或干 法制粒。 法制粒。包衣
一、影响因素试验
影响因素试验（ 强化试验stress testing） 影响因素试验 （ 强化试验 stress testing） 供试品可以用一批原料药进行， 供试品可以用一批原料药进行 ， 将供试品 置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿）， 置适宜的开口容器中（ 如称量瓶或培养皿） 摊成≤ mm厚的薄层 疏松原料药摊成≤10mm 厚的薄层， mm厚 摊成 ≤ 5 mm 厚的薄层 ， 疏松原料药摊成 ≤ 10 mm 厚 薄层，进行以下实验。 薄层，进行以下实验。
（二）高湿度试验
供试品开口置恒湿密闭容器中， 25° 供试品开口置恒湿密闭容器中 ， 在 25 ° C 分别于相对湿度（90± 分别于相对湿度（90±5）%条件下放置十 于第五、 十天取样， 天 ， 于第五 、 十天取样 ， 按稳定性重点 考察项目要求检测， 考察项目要求检测 ， 同时准确称量试验 前后供试品的重量， 前后供试品的重量 ， 以考察供试品的吸 湿潮解性能。 湿潮解性能。
第十一章 药物制剂的稳定性
第一节 概 述
一、研究药物制剂稳定性的意义
二、研究药物制剂稳定性的任务
化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降 化学稳定性是指药物由于水解、 是指药物由于水解 解反应， 使药物含量( 或效价） 解反应 ， 使药物含量 ( 或效价 ） 、 色泽产生变 化。 物理稳定性方面 如混悬剂中药物颗粒结块、 方面， 物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、 结晶生长，乳剂的分层、破裂， 结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老 片剂崩解度、溶出速度的改变等， 化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是 制剂的物理性能发生变化。 制剂的物理性能发生变化。 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的 污染，而使产品变质、腐败。 污染，而使产品变质、腐败。
（二）酰胺类药物的水解 属这类的药物有氯霉素、 青霉素类、 属这类的药物有氯霉素 、 青霉素类 、 头 孢菌素类、 巴比妥类等药物。 孢菌素类 、 巴比妥类等药物 。 此外如利 多卡因、 对乙酰氨基酚（ 扑热息痛） 多卡因 、 对乙酰氨基酚 （ 扑热息痛 ） 等 也属此类药物。 也属此类药物。 例：氯霉素 分解产物： 分解产物：氨基物与二氯乙酸 青霉素类
（二）制成难溶性盐 例如青霉素钾盐， 例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普 鲁卡因青霉素G 水中溶解度为1:250 1:250）， 鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250）， 稳定性显着提高。 稳定性显着提高。
第六节
药物稳定性试验方法
稳定性试验的目的： 稳定性试验的目的：考察原料药或药物 目的 制剂在温度、湿度、 制剂在温度、湿度、光线的影响下随时 间变化的规律，为药品的生产、包装、 间变化的规律，为药品的生产、包装、 贮存、运输条件提供科学依据， 贮存、运输条件提供科学依据，同时通 过试验建立药品的有效期 .
（一）高温试验 供试品开口置适宜的洁净容器中， 供试品开口置适宜的洁净容器中， 60° 温度下放置十天，于第五、 60°C温度下放置十天，于第五、十天取 按稳定性重点考察项目进行检测， 样，按稳定性重点考察项目进行检测， 同时准确称量试验前后供试品的重量， 同时准确称量试验前后供试品的重量， 以考察供试品风化失重的情况。 以考察供试品风化失重的情况。
t1
2
0.6 3 9 = k
对于药物降解， 常用降解10 所需的时间， 10% 对于药物降解 ， 常用降解 10 % 所需的时间 ， 恒温时， 称十分之一衰期， 记作t 称十分之一衰期 ， 记作 t0.9， 恒温时 ， t0.9 也与 反应物浓度无关。 反应物浓度无关。
t0.9
0.1 5 04 = k
dC − = k0 dt
（二）一级反应 凡反应速率与反应物浓度的一次方成正 比的反应称为一级反应， 比的反应称为一级反应半所需的时间为半衰期 life） 记作t 恒温时， （ half life）, 记作 t1/2， 恒温时 ， t1/2 与反应 物浓度无关。 物浓度无关。
稳定性试验的基本要求是 稳定性试验的基本要求是： 基本要求 稳定性试验包括影响因素试验、 ① 稳定性试验包括影响因素试验 、 加速试验与长期试 验。 原料药供试品应是一定规模生产的。 ②原料药供试品应是一定规模生产的。 ③ 供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所 使用的供试品质量标准一致。 使用的供试品质量标准一致。 ④ 加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料 及包装应与上市产品一致。 及包装应与上市产品一致。 研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、 ⑤ 研究药物稳定性 ， 要采用专属性强 、 准确 、 精密 、 灵敏的药物分析方法与有关物质（ 灵敏的药物分析方法与有关物质 （ 含降解产物和其他 变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行确证， 变化所生成的产物 ） 检查方法 ， 并对方法进行确证 ， 以保证药物稳定性结果的可靠性。 以保证药物稳定性结果的可靠性。
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
_
dC =kCn dt
零级 一级 二级 伪一级
（一）零级反应 凡反应速率与反应物浓度无关， 凡反应速率与反应物浓度无关，而受其它因 素影响的反应， 称为零级反应， 素影响的反应 ， 称为零级反应 ， 其它因素如 反应物的溶解度， 反应物的溶解度 ， 或某些光化反应中光的照 度等。 度等。零级反应的微分速率方程为
2、几何异构化 有些有机药物， 有些有机药物 ， 反式异构体与顺式几 何异构体的生理活性有差别。 何异构体的生理活性有差别。 维生素A 维生素A
（二）聚合
聚合( polymerization)是两个或多 聚合 ( polymerization) 是两个或多 个分子结合在一起形成的复杂分子。 个分子结合在一起形成的复杂分子。 氨苄青霉素
二、氧化 1、酚类：肾上腺素 、酚类： 2、烯醇类：维生素 、烯醇类：维生素C 3、其他：芳胺类、吡唑酮、噻嗪类 、其他：芳胺类、吡唑酮、
三、其它反应
（一）异构化 异 构 化 一 般 分 光 学 异 构 化 ( optical isomerization) 和 几 何 异 构 ( geometric isomerization)二种 二种。 isomerization)二种。 1、 光学异构化 光学异构化可分为外消旋化作 racemization)和差向异构 用(racemization)和差向异构 epimerization)。 (epimerization)。
二、加速试验
原料药物与药物制剂均需进行此项试验， 原料药物与药物制剂均需进行此项试验， 供试品要求三批， 按市售包装， 在温度40 40± 供试品要求三批 ， 按市售包装 ， 在温度 40 ± 2 相对湿度75 75± 的条件下放置六个月。 °C，相对湿度75±5%的条件下放置六个月。 所用设备应能控制温度± 所用设备应能控制温度±2 °C，相对湿度 并能对真实温度与湿度进行监测。 ±5%，并能对真实温度与湿度进行监测。
（三）其它药物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中， 阿糖胞苷在酸性溶液中 ， 脱氨水解为阿糖脲苷 在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。 。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。
N 2 H N O N O H O C 2O H H H N
H+
O
O
N H O O
C 2O H H
本品在pH 时最稳定，水溶液经稳定性预测t 本品在 pH 6.9 时最稳定 ， 水溶液经稳定性预测 t0.9 约为11个月左右，常制成注射粉针剂使用。 11个月左右 约为11个月左右，常制成注射粉针剂使用。 另外，如维生素B 地西泮、 另外 ，如维生素B、 地西泮、 碘苷等药物的降解 主要也是水解作用。 ，主要也是水解作用。
（三）脱羧
对氨基水杨酸钠 盐酸普鲁卡因
第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
一、处方因素
（一）pH的影响 pH的影响 pH对速度常数 的影响可用下式表示： 对速度常数K pH对速度常数K的影响可用下式表示： k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-] lgk = lgkOH- + lgKw + pH lgk对pH作图得一直线 斜率为+ 作图得一直线， 以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要 催化。这样， 由OH-催化。这样，根据上述动力学方程可以得到反应 速度常数与pH关系的图形。这样图形叫pH 速度图。 pH关系的图形 pH速度常数与pH关系的图形。这样图形叫pH-速度图。在 pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH pH， pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH， 表示。 以pHm表示。
如果反应速率与两种反应物浓度的 二级反应。 乘积成正比的反应,称为二级反应 乘积成正比的反应,称为二级反应。 若其中一种反应物的浓度大大超过 另一种反应物， 另一种反应物，或保持其中一种反应物 浓度恒定不变的情况下， 浓度恒定不变的情况下，则此反应表现 出一级反应的特征，故称为伪一级反应。 出一级反应的特征，故称为伪一级反应。 例如酯的水解，在酸或碱的催化下， 例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可 伪一级反应处理 反应处理。 用伪一级反应处理。