药源性疾病-2017.5.20

1、药物的选择性 如抗恶性肿瘤的 药物，在杀死肿瘤细胞的同时，也可 杀伤宿主功能活跃的正常细胞
2、药物的作用 如长期大剂量使用糖 皮质激素，能使毛细血管变性出血，皮 肤、黏膜出现瘀斑、瘀点、出现肾上腺 皮质功能亢进。股骨头坏死？
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3、药物的杂质 生产过程中，加入的稳 定剂、赋形剂、着色剂和原料中的杂质 都可导致ADR的发生，如胶囊染料可引起 固定性皮疹；氨苄青霉素中的蛋白质可 导致药疹
（Nolan CM,. Hepatotoxicity associated with acetaminophen usage in patients receiving multiple drug therapy for tuberculosis. Chest. 1994, 105(2): 408-411.）
中心 核心 基础 主体 支撑
• 服务患者 • 合理用药 • 临床药师制度建设 • 临床药师工作 • 医院药学科研
不能替代临床医师，而是协助医师参与制定个体化用药方案
视临床需 要和疾病 分类定位 药师专业
不能替代 护理人员 按医嘱给 病人实施 的药物治 疗，而是 指导护理 人员正确 使用工作
临床药师应全天候在临床工作，直接、实时参与临床治疗活动
药源性疾病的诊断和防治
刘皋林 上海交通大学附属第一人民医院
gaolinliu@aliyun.com
2017.5.20，长沙
刘皋林教授简介
国内外发表论文280余篇 主持负责国家自然基金4项 主编专著8部。
博士、教授、博士生导师 中华医学会临床药学分会副主任委员 中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会副主委 上海市医学会临床药学分会主任委员 上海市药理学会临床药理专业委员会主任委员 国家药物临床试验机构主任
支持II期临床
啮齿动物
非啮齿动物
支持III期临床以及上市
啮齿动物
非啮齿动物
2 weeks to 1 month
20世纪80年代初期至今：医院药学
仍是一个以药品供应保障为主、兼顾教学、临床 药师、科研以及其他与药品有关工作的一个学科
医院药学面临的机遇和挑战
国家医改 相关政策
患者临床 用药需求
配方系统 自动化
药品零差 价实施
影响与冲击
人员专业要求 学科发展方向
服务理念改变
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临床药学应建立 “立体化临床药学发展模式”
4、药物的剂量、剂型 如安体舒通， 其剂量为100mg时，对男性乳房没有明 显的影响，当剂量为200mg时，12例服 药者中有两例出现乳房增大。氯霉素口 服对造血系统损害较大，但胃肠道外途 径用药时，对造血系统损害较小
5、服药的时间 通常，用药时间越 长，发生ADR的可能性越大，如同一剂 量下，服用安体舒通8周一内，没有出 现男性乳房增大者，但服用24周后， 发生率高达66%
中国： 我国每年到底有多少药物不良病例? 目前仍然没有确切统计数据。 但据 WHO 估 计，我国每年有250万人因此住院，19 万人 因此死亡,由此每年造成的损失每年达 40 亿人民币
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药物进入机体后，在产生药效的同 时，也会产生ADR，引起患者痛苦 或造成损害。ADR的发生受多种因 素影响
一、药物方面的因素
案例: 因注射苯甲醇(Benzyl alcohol)成蛙脚症狀主因是臀部多次 注射引起，过量苯甲醇是罪魁禍首•
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注射剂赋型剂问题
表面活性剂过敏/溶血 高浓度酒精溶媒输液过快,醉酒样表现 输液中一般是不允许有抗氧剂的 不少产品对溶媒不做质量控制 部分原辅料无药用品供货
药物制剂中的污染物异物以生化和生物制品较多， 如血液制品引起艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎等
IV期（Phase IV）临床试验： 本期的目的是对已在临床广泛应用的
新药进行社会性考察，着重于新药的不 良反应监测
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安全性问题贯穿药物研发的全过程
LO
CE
药物发现 临床前研究
临床试验
一
I期
II期
III期
药品上市
CS
LO=Lead Optimization CE=Candidate Evaluation CS=Candidate Selection FHD=First Human Dose PD=Product decision
此期确定可用于临床的安全有效剂量和合理的 给药方案
II期 (Phase II) 临床试验： 本期对新药疗效、适应症和不良反应进行考察，通
过随机对照试验对新药的安全有效性作出确切评价
III期 (Phase III) 临床试验： 本期为扩大临床试验，在多数医院或全国范围内
进行，目的是在较大范围内对新药的疗效、适应症、 不良反应和药物相互作用等进行评价
§老年人由于脏器功能退化，药物代谢 速度较慢、血浆蛋白含量下降，较成年 人更易发生不良反应。例如，青霉素在 成年人半衰期为0.55小时，而老年人则 为1小时；苯妥英钠与血浆蛋白结合率， 老年人较45岁以下的人要低26%
4.个体差异 不同个体对同一剂量的 相同药物存在不同的反应，这是正常 的“生物学差异”现象。引起不良反 应的剂量在不同个体身上相差可达10 倍
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二、机体方面的因素
1、种族差别 某些药物的ADR可因种族
不同而有差异。如一些药物进入体内需经过 乙酰化后被代谢，乙酰化过程有快型和慢型。 例如，日本人、爱斯基摩人慢乙酰化者很少， 而欧美白种人慢乙酰化者可达50%-60%，中国 人慢乙酰化者仅占26.5%
抗结核病药物吡嗪酰胺引起肝脏损 害的发生率在非洲黑人中约为3.6%； 而在香港人中可高达27.3%。
氯碘羟喹能引起亚急性脊髓视神经 病，在日本发生率高，而且发病较快
北欧和智利的妇女中服避孕药后发生 胆汁郁积型黄疸的较多
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2.性别 一般说来，对药物的不良反 应，女性较男性更为敏感，如氯霉素 引起的再生障碍性贫血方面，女性发 生率高出男性 2 倍
3.年龄 婴幼儿的脏器功能发育不全，对
药物的敏感性高，药物代谢速度慢，肾脏排 泄功能差，药物易通过血脑屏障，所以不良 反应发生率较高，尤其对中枢抑制药、影响 水盐代谢及酸碱平衡的药物较敏感。氟喹诺 酮类药物可影响关节软骨发育，激素类药物 影响长骨发育等
临床药师工作职责——融入治疗团队
参与临床药物治疗，进行个体化药物治疗方案的设计与实施，开展药 学查房
参加查房、会诊、病例讨论和疑难、危重患者的医疗救治，协同医师 做好药物使用遴选，对临床药物治疗提出意见或调整建议
开展抗菌药物临床应用监测，实施处方点评与超常预警，促进药物合 理使用
开展药品不良反应和药品损害的收集、整理、报告等工作 掌握与临床用药相关的药物信息，提供用药信息与药学咨询服务，向
--6 Months Chronic
支持Ⅲ 期临床(欧州)和 所有地区的上市
啮齿动物
非啮齿动物
--1 Month 3 Months 6 Months 6 Months
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--1 Month 3 Months 3 Months Chronic
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支持临床研究的长期毒理研究时限 (中国)
临床试验 期限
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《中国用药错误管理专家共识(2014年版)》 中指出，调查发现，医疗失误中用药错误所 占的比率在美国为24.7%，英国为22.2%，荷 兰为21.4%，澳大利亚为19.70%，加拿大为 17.3%，新西兰为9.1%。美国医疗机构每年因 用药错误死亡的患者达数千例，对患者造成 严重损害
据报道，美国从1966年到1996年的30年中， 共39个前瞻性研究表明，住院患者的严重 不良反应发生率为6.7％，致死性不良反应 发生率为0.32％。仅1994年因此而死亡者 为106,000例
6、药物相互作用
药代动力学的相互作用：如华法林和另一个蛋白结合率高的药
物 合用时，血中游离型华法林浓度明显增加，可能会引发严重的自发性出血
药效学的相互作用：可以是协同作用也可以是拮抗。对乙酰氨基酚
的患者合并使用酶诱导剂如利福平，肝毒性的发生增加，可能是由于对乙酰氨基 酚代谢物的形成增多所导致
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5.用药者的病理状况 用药者的病理 状况可影响药物不良反应。一般人对 阿司匹林的过敏反应不多见，但患有 慢性支气管炎的患者中，过敏的发生 率可达28%
新药临床试验
I 期（Phase I）临床试验 本期为在人体上进行新药试验的起始期，包括：
药物耐受性试验（Tolerance） 药物动力学试验（Pharmacokinetics） 生物利用度试验（Bioavailability）
单次给药毒性试验（急性毒性试验) 重复给药毒性试验（长期毒性试验） 遗传毒性试验 生殖毒性试验 安全性药理学试验（一般药理学） 致癌性试验 药物依赖性试验 特殊毒性试验（过敏性、局部刺激性、溶血性）等 免疫原性试验 毒代动力学试验
药物研发不同阶段毒理学的任务
LO
公众宣传合理用药知识 结合临床药物治疗实践，进行药学临床应用研究；参与新药临床试验
和新药上市后安全性与有效性监测
药源性疾病的定义
Drug-Induced Disease
药源性疾病指在预防、诊断、治疗疾病过程中，因药物本身 的固有作用、药物之间的相互作用以及药物的不合理使用等， 而发生的异常生命活动过程，并引发一系列代谢、功能、结 构的变化，表现为症状、体征和行为的异常。既包括药物不 良反应在一定条件下由量变转化到质变而产生的疾病，也包 括因超量、超时、误服或错用等不正确用药所引起的疾病。 有时其与患者本身所患疾病较难区分，导致患者治疗时间延 长、花费增多，严重时甚至引起死亡
Lancet 2000;356:667-71
美国与药物相关的疾病和死亡带来的成本
1995: 766亿美元 2001: 1774亿美元 2004: 癌症带来的成本, 1900亿美元 2005: 心血管疾病和中风带来的成本, 约为3935亿美元
(Ernst FR, Grizzlle AJ. Drug-related morbidity and mortality: updating the cost-of-illness model. J Am Pharm Assoc. 2001, 41(2): 192-199)
CE
药物发现 非临床研究
临床试验
I期
II期
III期
药品上市
CS
FHD
PD
Submission
先导优化 短期毒性试验 遗传毒性试验
正式确定毒性研究 毒代动力学 遗传毒理学
致癌性研究 生殖发育毒性
全部总结资料 专家意见
支持新剂型 支持新配方 支持联合用药等
支持临床研究的长期毒性研究时限
临床试验 期限
支持Ⅰ、Ⅱ期临床(欧州)和Ⅰ、 Ⅱ 、Ⅲ期临床(美国和日本)
《中国医药导报》常务编委，《中国临床药学 杂志》、《中国药学杂志》、《中国新药杂 志》、《中国医院药学杂志》、《中国药房杂 志》、《国际药学研究杂志》、《药学情报通 讯杂志》、《解放军药学学报》、《药物不良 反应杂志》、《今日药学杂志》等杂志编委
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医院药学的过去（1949年建国起至20世
纪80年代初期）：主要负责调剂（中、西）、制剂 （普通制剂、灭菌制剂）、药库和医疗器械
FHD
PD
Submission
药物安全性问题 6-12 年
安全性因素对药物研发的影响
药物撤出市场的原因
人体药代试验不恰当
总撤出的百分比（%）
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临床缺乏疗效
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动物毒性试验
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人体副作用
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经济Biblioteka Baidu素
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其它
5
50%以上的上市药物存在明显的毒性副作用
药物安全性评价目的的阶段性
阶段
主要内容
目的
早期发现
确定候选化合物
啮（nie)齿动物
非啮齿动物
Single Dose 2 Weeks 1 Month 3 Months > 3 Months 6 Months > 6 Months
2 Weeks 2 Weeks 1 Month 3 Months
--6 Months 6 Months
2 Weeks 2 Weeks 1 Month 3 Months
毒性筛选
临床前(Pro-FHD) 临床试验
安全性与主要靶器官 毒性作用谱
完成为人群临床提供 安全性的管理要求
蓄积效应及作用机制
上市
完成全部试验
管理要求
上市后
确定特殊危险性/使用条 件
提高安全性
药物的安全性研究
非临床安全性研究 临床试验中的药物安全性 上市后不良反应监测
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一、非临床安全性评价