药物化学第十三章新药设计与开发.
药物化学：新药设计与开发
2．酸碱性与生物活性
• 人体70%~75%是由水组成的，人服用药物后可按照稀 溶液理论解释和预测药物的酸碱性。
• 多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数 pKa和溶液介质的pH决定。
• 药物解离后以局部离子型和局部分子型两种形式存在， 以乙酸和甲胺为例，pKa的计算方法为:
• logP是构成整个分子的全部官能团的亲水性和疏水性的 总和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏 水性都有影响，即logP＝∑π〔fragments〕。
• P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不 同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说， 脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最 好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过 血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降 低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适
第十三章 新药设计与开发
主要内容
1 第一节 药物的化学结构与生物活性的关系 2 第二节 先导化合物的发觉 3 第三节 先导化合物的优化 4 第四节 定量构效关系 5 第五节 计算机辅助药物设计
• 新药设计与开发的关键是发觉新药，也就是要发觉结构 新颖的、有自主知识产权爱护的新化学实体〔new chemical entities，NCE〕。
• 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结 合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过 三点与受体结合，如图13-6中D-〔－〕- 肾上腺素通过 以下三个基团与受体在三点结合：①氨基；②苯环及其 两个酚羟基；③侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两 点结合。
• 有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样， 如扎考必利〔zacopride〕是通过拮抗5-HT3受体而起作 用，为一类新型的止吐药。深刻的研究证明，R-异构体 为5-HT3受体的拮抗剂，而S-异构体则为5-HT3受体的冲 动剂;又如〔－〕 -依托唑啉〔etozoline〕具有利尿作用， 〔－〕-依托唑啉则有抗利尿作用。
13第十三章药物的构效关系与新药研究知识
(S)-(＋)-异丙肾上腺素
药物与受体间相互作用对药效的影响
3．构象对活性的影响
构象对药物分子与受体相互作用时的互补性影响很大，不同构象的药
物分子，生物活性有着较大差异。受体的作用部位一般有高度立体选择 性，受体只能与药物多种构象中的一种结合。只有被受体识别并与受体 结合的构象，才能产生特定的药理作用。
有机药物中多数为弱酸或弱碱性，在体内pH
7.4环境中可 部分解离，其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液介质的pH 决定，因此药物的酸碱性是影响药物活性的重要因素。
pKa的计算方法如下：
酸性药物： RCOOH + H2O 碱性药物： RNH2 + H2O
RCOORNH3+ +
+
H3O+ OH-
pKa=pH-log [RCOO ] [RCOOH]
相似之处，因此双酚A也有弱的雌激素作用，能引起女童早熟。
1.45nm
OH
1.45nm
OH H 3C C CH3
OH
HO
HO
HO
雌二醇
反式己烯雌酚
双酚A
药物与受体间相互作用对药效的影响
2．光学异构体对活性的影响
有些药物分子中存在一个或多个手性中心，就有光学异构体存
在,互为光学异构体的药物分子药理活性也有所不同
寻找新药或先导化合物的基本途径
3
通过观察药物的临床副作用或者老药新用及 Me－too结构改造 小剂量的阿司匹林用于治疗和预防脑血栓。
4
从药物代谢产物中寻找
Cl Cl N 酶 N N O 氯雷他定
地西泮→奥沙西泮 羟嗪→西替利嗪 氯雷他定→地氯雷他定
O
CH3
药物化学 13 新药研究的途径及新药开发
CH3 NHCH(CH2)3N(C2H5)2
氯喹 (Chloroquine)
Cl
N
CH3O N NHCH(CH2)3NH2 CH3
伯氨喹 (Primaquine)
（四）根据生理病理机制设计
随着人们对生理病理的深入了解，人们可能 在更多的生理病理知识的基础上提出相对合 理的假说，从而设计药物的化学结构。这称 为药物设计的理性途径，又称为合理药物设 计(Rational Drug Design)。 现代生理学认为，人体被化学信使（生理介 质或神经递质）所控制，体内存在一个异常 复杂的信息交换系统，每一个信使具备特殊 的功能，并在其作用的特定部位被识别。患 病时机体失去了平衡，而药物治疗就是用外 源性的化学物质来帮助机体恢复平衡。
二、新药设计简介
为了提高新药筛选的命中率，减少合成及 筛选工作量，运用已知的药物构效关系规 律，在70年代提出了新药设计的概念。其 研究方法一般分为两步：先导化合物的寻 求与先导化合物的优化。 所谓先导化合物，是指可以用来进行结构 改造从而获得预期药理作用的化合物。并 不要求先导化合物本身具有很强的生理活 性。
作用靶点选定后，需要建立对其作用可评价 的检验测定的生物模型。一般开始是用离体 方法，在分子水平、细胞水平或离体器官进 行活性评价，在此基础上用实验动物的病理 模型进行体内试验。 以上两个方面体现了创制新药中药理学的准 备，而化合物的准备则是药物化学和分子设 计的任务。 药物分子设计大体可分成两个阶段：先导化 合物（先导物，原型物，Lead Compound） 的产生（Lead Discovery）和先导化合物的 优化（ Lead Optimization）。
（五）幸运发现
1.青霉素的发现
Fleming幸运地、适时地抓住了数个凑在一起 的机遇，发现了青霉素。 青霉素产生青霉菌 青霉菌污染了培养基 培养基中有其它菌与青霉菌一起生长 培养条件合适 观察到细菌生长点及抑菌圈的出现
第十三章新药设计与开发
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
一、药物作用的生物靶点 二、药物作用的体内过程 三、理化性质对药效的影响 四、药物立体结构对药效的影响 五、药物一受体作用的化学本质
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
一、药物作用的生物靶点
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
重要名词解释
5．先导化合物（Lead compound）简称先导物，是通过各种途径和手 段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构 改造和修饰，是现代新药研究的出发点。 6．生物电子等排体（Bioisosteres） 是指外层电子数目相等或排列相 似，且具有类似物理化学性质，因而能够产生相似或相反生物活性的 一组原子或基团。 7. 前体药物（Prodrug）将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活 性较小或无活性，进人体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发 挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。 8. 软药（Soft drug）在体内发挥治疗作用后，经预期和可控的途径迅 速代谢失活为无毒性或无活性的代谢物的药物。
¾结构非特异性药物产生某种药效与药物的理化性质密切相关。
这类药物能与特定的受体结合而发挥作用。
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
决定药物药效的主要因素
药物化学中，决定药物药效的主要因素有两个： 1. 药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的 药效。这一因素与药物的转运，如吸收、分布、排泄等密 切相关； 2. 在作用部位上，药物与受体相互作用，形成药物/受体 复合物而产生药效。
第十三章 新药设计与开发
药物化学 第十三章 新药设计与开发 第一节 药物化学结构与生物活性关系
药物的动力学时相
药物的药效学时相
依赖于药物的特定的化学结构
空间互补性 结合点的化学键合
药物 ＋ 受体 受体构象改变
药物受体复合物 药理效应
药物产生药效的决定因素
1.药物须以一定的浓度到达作用部位，才 能产生应有的药效（药动学时相）
2. 在作用部位与受体形成复合物，通过该 复合物的的作用，产生生物化学和生物 物理的变化（药效学时相）
CH2
CH2
CH2
CO
H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2
N
N
N
N
N
N
N
N
CH2 H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2 H H O
S N
N
NH
H
O
组氨酸 谷氨酸 酪氨酸 赖氨酸 色氨酸 精氨酸 半 胱氨酸 天门东氨酸
烷化剂和DNA间的共价键结合
除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的 物理性质和化学性质
但其生理活性则有不同的情况（相同、不同和相 反）
光学异构
光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较 高的立体要求。这类药物需要通过三点与受体结合，如D（－）- 肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合：① 氨基；②苯环及其两个酚羟基；③侧链上的醇羟基。而L-异 构体只能有两点结合。
不可逆结合）
1.共价键 2.离子键 3.氢键 4. 疏水结合 5.电荷转移复合物 6. 范德华力 7.偶极－偶 极 8.离子－偶极
立体结构对药效的影响
药物的基本结构
同一药理作用类型的药物能与某一特定 的受体相结合，在结构上往往具有某种 相似性
同类药物中化学结构相同的部分称为该 类药物的基本结构
药物化学教学方案计划大纲(药学)
制药工程专业 本科理论课程教学大纲二〇一二年十月《药物化学》教学大纲一、课程基本信息二、课程性质、地位和任务药物化学是用现代科学方法研究化学药物的化学结构、制备原理、理化性质、药物作用的化学机制、体内代谢、构效关系及寻找新药的学科，是药学专业的重要专业课。
通过本课程的教学，使学生能熟悉化学药物的结构、理化性质、体内代谢及临床应用，为有效、合理地使用现有化学药物提供理论依据，为从事新药研究奠定理论基础。
本门课程的任务包括药物类别、典型药物结构、理化性质、构效关系、体内代谢、用途及新药设计与开发等。
通过理论与实验教学，为正确指导使用、生产、贮藏药物，改造及修饰药物，新药设计与开发提供理论基础；同时在正确掌握药物化学的基本理论、基本知识和基本技能的基础上，培养学生分析药物理化性质、构效关系的能力。
本课程还安排了与理论学习相配合的实验，使学生在提高动手能力，制备常见化学药物的同时，培养了严谨认真的学习态度，并不断提高独立解决问题的能力，为今后走上工作岗位打下坚实的基础。
三、课程基本要求本课程分为掌握、熟悉、了解三种层次要求；“掌握”的内容要求理解透彻，能在本学科和相关学科的学习工作中熟练、灵活运用其基本理论和基本概念；“熟悉”的内容要求能熟知其相关内容的概念及有关理论，并能适当应用；“了解”的内容要求对其中的概念和相关内容有所了解。
通过本课程的学习，使学生学习本课程后应达到：1．熟悉常用药物的结构，中英文通用名及化学名。
2．掌握典型药物的理化性质，特别是影响药效、毒性、质量控制及分析和剂型选择有关的理化性质。
3．掌握常用药物的作用机制、体内代谢、毒副反应及临床应用，熟悉药物的结构特征与药效之间的关系。
4．熟悉化学药物的制备及结构修饰的原理和方法，杂质与制备关系及如何控制杂质，保证药物质量的方法。
5．熟悉各类药物发展及结构类型，了解其最新进展。
6．了解新药研究的基本方法和近代新药发展方向。
本大纲的配套使用教材是普通高等学校“十五”规划教材《药物化学》第七版（尤启东主编，北京，人民卫生出版社，2011-8-1，ISBN：9787117144346）。
西南科技大学药物化学 复习题 8-14章
第八章抗生素一、单项选择题1．化学结构如下的药物是AA.头孢氨苄B.头孢克洛C.头孢哌酮D.头孢噻肟E.头孢噻吩2．青霉素钠在室温和稀酸溶液中会发生哪种变化DA.分解为青霉醛和青霉胺B.6-氨基上的酰基侧链发生水解C.Β-酰胺环水解开环生成青霉酸D.发生分子重排生成青霉二酸E.发生裂解生成青霉酸和青霉醛酸3.Β-酰胺类抗生素的作用机制是CA.干扰核酸的复制和转录B.影响细胞膜的渗透性C.抑制粘肽转肽酶的活性,阻止细胞壁的合成D.为二氢叶酸还原酶抑制剂E.干扰细菌蛋白质的合成4．氯霉素的化学结构为B5．克拉霉素属于哪种结构类型的抗生素AA.大环酯类B.氨基糖苷类C.β-酰胺类D.四环素类E.氯霉素类6．下列哪一个药物不是粘肽转肽酶的抑制剂DA.氨苄西林B.氨曲南C.克拉维酸钾D.阿齐霉素E.阿莫西林7．对第八对颅脑神经有损害作用，可引起不可逆耳聋的药物是：CA．大环酯类抗生素B．四环素类抗生素C．氨基糖苷类抗生素D．β-酰胺类抗生素E．氯霉素类抗生素8．阿莫西林的化学结构式为 CA. OB. ONH2C.ONH2HO D.CC22CC22CCl22CCl22a. b. c.d.e.SO2CH3CHOCCl22OH. H2ONHHONHSO OH9．能引起骨髓造血系统的损伤,产生再生障碍性贫血的药物是BA.氨苄西林B.氯霉素C.泰利霉素D.阿齐霉素E.阿米卡星10.下列哪个药物属于单环β-酰胺类抗生素BA.舒巴坦B.氨曲南C.克拉维酸D.甲砜霉素E.亚胺培南二、多选题1．下列药物中,哪些药物是半合成红霉素的衍生物ABDA.阿齐霉素B.克拉霉素C.甲砜霉素D.泰利霉素E.柔红霉素2．下列药物中,哪些可以口服给药ACEA.琥乙红霉素B.阿米卡星C.阿莫西林D.头孢噻肟E.头孢克洛3．氯霉素具有下列哪些性质BDEA.化学结构中含有两个手性碳原子,临床用1R,2S(+)型异构体B.对热稳定,在强酸、强碱条件下可发生水解C.结构中含有甲磺酰基D.主要用于伤寒,斑疹伤寒,副伤寒等E.长期多次应用可引起骨髓造血系统损伤,产生再生障碍性贫血4．下列哪些说法不正确AEA.哌拉西林和头孢哌酮的侧链结构相同B.四环素类抗生素在酸性和碱性条件下都不稳定C.氨苄西林和阿莫西林由于侧链中都含有游离的氨基,都会发生类似的聚合反应D.克拉维酸钾为β-酰胺酶抑制剂,仅有较弱的抗菌活性E.阿米卡星仅对卡拉霉素敏感菌有效,而对卡拉霉素耐药菌的作用较差5．红霉素符合下列哪些描述ACEA.为大环酯类抗生素B.为两性化合物C.结构中有五个羟基D.在水中的溶解度较大E.对耐药的金黄色葡萄球菌有效6．下列哪些药物是通过抑制细菌细胞壁的合成而产生抗菌活性的ACEA.青霉素钠B.氯霉素C.头孢羟氨苄D.泰利霉素E.氨曲南7．头孢噻肟钠的结构特点包括：ADA．其母核是由β-酰胺环和氢化噻嗪环拼和而成B．含有氧哌嗪的结构C．含有四氮唑的结构D．含有２-氨基噻唑的结构E．含有噻吩结构8．青霉素钠具有下列哪些性质ABA. 在碱性介质中，β-酰胺环破裂B. 有严重的过敏反应C. 在酸性介质中稳定D. 6位上具有α-氨基苄基侧链E. 对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有效9．下述描述中，对阿莫西林哪些是正确的ABEA. 为广谱的半合成抗生素B. 口服吸收良好C. 对β-酰胺酶稳定D. 易溶于水,临床用其注射剂E.室温放置会发生分子间的聚合反应10．克拉维酸可以对下列哪些抗菌药物起增效作用：ABA. 阿莫西林B. 头孢羟氨苄C. 克拉霉素D. 阿米卡星E. 土霉素三、问答题1．天然青霉素G有哪些缺点？试述半合成青霉素的结构改造方法。
新药设计与开发
前药设计的方法 ——成酯、酰胺
体外 酯化 水解 体内
O
OH O O CH3
阿司 匹林
+
HO N H O CH3
贝诺酯（扑炎痛） 消除阿司匹林羧基 胃肠道刺激副作用
对乙酰氨基酚
3、软药设计
软药：容易代谢失活的药物，完成治疗后，按 预先规定的代谢途径和可控制的速率分解、失 活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性
将一些基本小分子如氨基酸、核苷酸、单糖等通过化 学或生物合成的手段装配成不同的组合，由此得到大 量具有结构多样性的化合物分子，此混合物不经过分 离，而是通过高通量筛选，找出其中具有生物活性的 化合物，再分离并确定其结构，而无活性的化合物则 不做分离和结构确证工作，可节约大量的人力和物力
传统 化学 合成
氯喹的左旋体与右旋体具有相同的抗疟活性
扎考必利 R体为5-HT3受体拮抗剂 S 体为5-HT3受体激动剂
依托唑啉 （-）体具利尿作用 （+）体具抗利尿作用
五、药物-受体相互作用的化学本质
药物分子和受体的结合，除静电相互作用外， 主要通过各种化学键连接，形成药物-受体复 合物，其中共价键的键能很大，结合不可逆
生物靶点：能够与药物分子结合并产生药
理效应的生物大分子。包括受体、酶、离 子通道和核酸。
3 6 22 17 52
1. 以受体为靶点
理想的药物必须具有高度的选择性和特异性。
选择性：要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。
特异性：指药物对疾病的某一生理、生化过程有特 定的作用，即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体 或受体亚型产生结合。
N
N S CH(CH3)2
降血糖 磺胺副作用 利 尿
H3C
SO 2NH
药物化学 第十三章新药设计与开发 课件
❖ 用于疾病的治疗
离子通道的阻滞剂
❖ Na+通道阻滞剂：奎尼丁、利多卡因 ❖ K+通道阻滞剂：格列本脲、胺碘酮 ❖ Ca2+通道阻滞剂：硝苯地平、维拉帕米
4. 以核酸为靶点
❖ 肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和 细胞无限增殖所引起的
药物和受体
❖ 受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主 要为蛋白质），具识别配体的能力
❖ 该类药物与受体的结构互补，可相互结合成复合 物 ▪ 药物或拟似天然的底物 产生效应 ▪ 或拮抗天然的底物减弱、取消后者的效应
区别的本质
❖ 非特异性结构药物不与受体结合 ❖ 特异性结构药物与受体结合
药物的基本结构
❖ 药物和相应受体间的结合通常建立在离子键或更弱 的结合力上，这些力对于形成的药物和受体复合物 来说已足够牢固和稳定，使其不太易于从作用部位 除去。
带有电荷的蛋白多肽链 …
NH3
NH3
C NH
O
CH2
NH
CO
CH2
CH2
O
CH2
CH2
CH2
CO
H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2
❖ 可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术（ antisensetechnology）抑制癌细胞增殖
反义技术
❖ 是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱 基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而抑制 细胞的增殖。
❖ 反义寡核苷酸的脂溶性较差，不易跨膜转运至细 胞内，且易受核酸酶水解，致力于它的结构修饰 ，并己取得了一定进展。
脂水气分配系数特异性结构药物依赖于药物分子的特异的化学结构及其按某种特异的空间关系活性与化学结构的关系密切作用与体内特定的受体的相互作用有关药物和受体受体是具有弹性三维结构的生物大分子其中主要为蛋白质具识别配体的能力该类药物与受体的结构互补可相互结合成复合药物或拟似天然的底物产生效应或拮抗天然的底物减弱取消后者的效应非特异性结构药物不与受体结合特异性结构药物与受体结合同一药理作用类型的药物能与某一特定的受体相结合在结构上往往具有某种相似性同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构药效结构pharmacophore一药物作用的生物靶点与药物结合的受体生物大分子现通称为药物作用的生物靶点受体离子通道核酸存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内总数近450个不包括抗菌抗病毒抗寄生虫药的作用靶点受体靶点占绝大多数药物与受体结合才能产生药效理想的药物必须具有高度的选择性和特异性选择性药物对某种病理状态产生稳定的功效特异性药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合
药物化学 13 新药研究的途径及新药开发
z 新药的创制大体分4个阶段：①生物靶点的 选择；②检测系统的确定；③先导化合物 的发现；④先导化合物的优化。
z创制新药，首先应确定防治的疾病目标，并 选定药物作用的靶点。病理过程由多个环节构 成，当某个环节或靶点被抑制或切断，则可达 到治疗的目的。因此，生物靶点的选定是研制 新药的起步点。随着人类基因组计划的实施和 分子生物学方法的应用，越来越多的药物作用 靶点被认知，一些新颖的重要的酶或受体成为 研制独特作用机理的药物的新靶点。
两年后，在清洗仪器时，发现瓶中结 晶，药理试验表明，有明显安定作用， 结构推断为苯二氮卓。
二、新药设计简介
z 为了提高新药筛选的命中率，减少合成及 筛选工作量，运用已知的药物构效关系规 律，在70年代提出了新药设计的概念。其 研究方法一般分为两步：先导化合物的寻 求与先导化合物的优化。
z 所谓先导化合物，是指可以用来进行结构 改造从而获得预期药理作用的化合物。并 不要求先导化合物本身具有很强的生理活 性。
z 作用靶点选定后，需要建立对其作用可评价 的检验测定的生物模型。一般开始是用离体 方法，在分子水平、细胞水平或离体器官进 行活性评价，在此基础上用实验动物的病理 模型进行体内试验。
z 以上两个方面体现了创制新药中药理学的准 备，而化合物的准备则是药物化学和分子设 计的任务。
z 药物分子设计大体可分成两个阶段：先导化 合物（先导物，原型物，Lead Compound） 的产生（Lead Discovery）和先导化合物的 优化（ Lead Optimization）。
药设计与开发课件
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由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立 体异构，即几何异构和光学异构对药物活性有较大的影 响。
几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子 内旋转受到限制而产生的。几何异构体的理化性质和生 理活性都有较大的差异，如顺、反式已烯雌酚的例子。
0.72nm H O
H O
Z-己烯雌酚
1.45nm
H
1.45nm
OH
O
HO
E-己烯雌酚
HO
雌二醇
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光学异构分子中存在手性中心，两个对映体 除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物 理性质和化学性质。但其生理活性则有不同的情况。
有些药物光学异构体的药理作用相 同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的 抗疟活性。
但在很多药物中，左旋体和右旋体 的生物活性并不相同，例如D-（-）异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂， 比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍。
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有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不 一样，如扎考必利是通过拮抗5-HT3受体而起作用， 为一类新型的抗精神病药。深入地研究证明，（R） -异构体为5-HT3受体的拮抗剂，而（S）-异构体则 为5-HT3受体的激动剂。
某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂 和烷化剂类抗肿瘤药都是通过与其作用 的生物受体间形成共价键结合而发挥作 用的。
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具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物 如β-内酰胺类抗生素也是同样的情况。青霉 素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁生 物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转肽 酶
非 肠 道 给 药
吸收 血液