第六章 氧化反应

C-氧化 根据被氧化的原子： S-氧化 N-氧化
6.1 烃类的氧化
专指烃类饱和C-H 键或官能团附近饱和C-H键的氧化反 应——非官能团化碳原子的氧化反应。
6.1.1 饱和脂肪烃的氧化
饱和烃分子中的碳氢键在室温下对高锰酸钾等强氧化剂的氧 化有一定的抗拒能力。但不同类型的碳氢键抗拒能力不同。 饱和碳原子上碳氢键的氧化活性一般为： 3°C-H＞2°C-H＞1°C-H 相对氧化速度为： 7000 ： 110： 1
CHO
CH3
CH3
CH3
CH3
甲基芳烃的环上有吸电子基团，如硝基、卤素，可使苄甲基的氧化收 率降低至50％左右。 此外，反应温度影响反应产物。例如邻二甲苯在以CAN氧化时，50～ 60℃时可接近定量地生成邻甲基苯甲醛，在高温下进行反应，则得到苯甲 酸衍生物。
COOH CH 3
CAN 高温
CH 3 CH 3
Collins试剂(15eq) CH 2Cl2 , r.t.
O
(95%)
CH 3 CH 3
CH 3
CH 3 CH 3
CH 3
PCC (25 eq) 苯, 回流 , 24h (89%)
BzO
BzO
O
以上两种试剂同样适用于与烯丙碳结构类似的芳烃苄位碳氢键的氧化，并且 氧化产物的收率很好。实验证明这种氧化为自由基反应。反应时，可能伴随着 烯丙双键的移位。Collins试剂中与铬酐配位的吡啶也可用3,5-二甲基吡啶代 替。例如：
n-Bu CH 3 Et
CH 3 OH
(72%)
OH
桥环化合物的桥头C-H键一般为叔C-H,张力较大的桥头碳 氢键因离子和自由基均难形成，不易发生氧化反应，但一些环 系较大的桥环化合物的氧化反应也可选择性地发生在桥头碳原 子上。例如：
(40%~50％ ）
HO
CrO3 / Ac2O / AcOH 35 C , 1h , r.t. , 6h(71%)
羰基α位的饱和碳原子上的C-H具有相当的活性，在四醋酸铅（LTA）或 醋酸汞的氧化下可在α位发生乙酰氧基化反应，其乙酰氧基再经水解生成α羟基酮。
O R C CH3
Pb(OAc)4
O R C CH2OCOCH3
水解
O R C CH2OH
羰基α位活性甲基、亚甲基和次甲基均会发生上述类似反应，故当初始原 料分子中同时含有这些活性基时，产物将是多种α-羟基酮的混合物，应用价 值不大。但是，在反应中加入三氟化硼时，氧化反应的区域选择性增大，主 要发生在含氢较多的α碳上。例如，3－乙酰氧基孕甾-11,20-二酮在BF3存在时， 可被氧化成3,21-二乙酰氧基孕甾-11,20-二酮，其收率可达86％。
C H 3(C H 2) 5C H 2O H
C rO 3 (Py) 2 / C H 2 C l 2 25℃
C H 3(C H 2) 5C H O （ 70％ ～ 84％ ）
O
(95%)
H 3C
OH
CrO 3 (Py)2 CH 2 Cl2
H 3C
CH 3
CH 3
O O O O HO O
CrO 3(Py)2 CH 2Cl2
CH 3
(NH 4 ) 2 Ce(N O 3 ) 6 / 100% H OAc 回流
CH 2OCOCH 3 （ 90％ ）
四醋酸铅氧化剂不如CAN稳定，遇水易发生复分解，因此用 铅盐进行氧化时，常用铅丹(Pb3O4)与乙酸或三氟醋酸稍加热制得， 并立即使用
CH2CH 3
Pb3O4 / HOAc 80℃ , 6h
O ClH 2CN H N S CH 2COOCH 3 SeO 2 / O
O / HOAc
O ClH 2CN H
N S
O O C C OCH 3
(67%)
O C CH 3
SeO 2 / O
O
O C CHO
(69%~72%)
O
源自文库
SeO2
O O
O O
1,2-二酮也可用亚硝酸甲酯、亚硝酸异戊酯等试剂制得，羰基邻位活 性烃基被亚硝化，其互变异构式酮肟（oximinoketone）经水解，即得1,2二酮。
O F
CrO 3 (Py)2 / CH 2 Cl2 5min
F
(84%)
CH 3
CrO 3 (Py)2 / CH 2Cl2
CH 3 O
CH 3 CH 3
CrO 3 / 3,5-二甲基吡啶 CH 2Cl2
CH 3 CH 3
O
SeO2是非常有用的烯丙位氧化剂，在醋酸介质中可将烯丙位的烃基氧化成 相应的醇的醋酸酯，反应产物有利于停留在醇的阶段。在叔丁基过氧化氢(tBuOOH)存在下，用催化量的SeO2也可将烯丙位的碳氢键转化成羟基。 1.多取代烯烃在氧化反应中主要生成E-构型的烯丙醇产物。 2.不违反上述规则前提下,一般氧化活性:CH3>CH2>CHR 3.末端双键在氧化时，常会发生烯丙位重排，羟基加入末端。
CAN 50~60 ℃
CHO CH 3
在硝酸介质中，CAN可将苄位亚甲基氧化成相应的酮，收率较高。
O ArCH2CH 3
CAN / HNO 3 90℃ , 70min
ArCCH 3
(77%)
铬酐－醋酐混合物可将甲基芳烃及其衍生物的甲基氧化成同碳二元醇 的双醋酸酯，经酸性水解得到醛。这一氧化剂有较好的氧化性能，多甲基 芳烃中的甲基都可以氧化成相应的醛。
-78~-60 C, 2h, r.t., 3h(81%~84%)
R4N +MnO 4-
H
OH
6.1.2 苄位 苄位C-H键的氧化 键的氧化
芳香烃苄位C-H的氧化是常见的有用反应，氧化生成相应 的醇、醛、酮和羧酸。苄位C-H键对氧化是敏感的、活泼的， 该部位的C-H在氧化中易断裂形成较稳定的碳正离子或自由基。 因此氧化反应的产率较高。 在无水HOAc介质中，硝酸铈盐[(NH4)2Ce(NO3)6 ，CAN]、 四醋酸铅[Pb(OAc)4 ，LTA]和四氟醋酸铅[Pb(OCOCF3)4]可使芳 烃苄位的羟基化和酰氧化。例如：
OH
CrO 3 / H 2SO 4 / 丙酮 (75%)
O
Jones 氧化
O
O
H
H
(73%)
HO
O
O
O
将CrO3分散吸附在硅胶、氧化铝、3A分子筛等高分子支持剂上也可 选择性氧化伯醇至醛，而不会过度氧化成羧酸。应用时在室温下15分钟 即可完成氧化。反应之后加以过滤。
二价锰盐（硫酸锰）在碱性溶液中与高锰酸钾反应制得的活性二氧化 锰(MnO2)是α,β-不饱和醇（即烯丙醇、炔丙醇、苄醇等）的选择性氧化 剂。常用的溶剂有水、苯、石油醚、氯仿、二氯甲烷、乙醚、丙酮等。
CH 3 CH 3 CH 3
n-BuONO / CH 3ONa (91%)
CH 3 NOH O
CH 2O/ HCl / HOAc (~100%)
CH 3
CH 3 O O
O
6.1.4 烯丙位烃基的氧化
烯丙位的甲基、亚甲基或次甲基在一些氧化剂作用下可被氧化成相应的醇 （酯）、醛或酮，而双键不被氧化或破坏，但可能发生双键的迁移。 铬酐-吡啶配合物和二氯甲烷组成的溶液称为Collins试剂，它和PCC[铬酐吡啶配合物的盐酸盐]在室温下可使醇迅速氧化成相应的羰基化合物，而对醇 中的双键、苄位亚甲基和硫醚不起作用。若使用过量的Collins试剂（室温） 或PCC(在二氯甲烷或苯中回流)，可将烯丙位碳氢键氧化成羰基。
6．2 醇类的氧化 ．
醇类的氧化反应是药物合成中经常用到的反应之一。不同醇的氧化， 或者同一种醇用不同的氧化剂或不同的氧化条件，可得到不同的产物，可 以是醛、酮，也可以是羧酸。本节重点介绍伯醇控制氧化成醛和其他官能 团共存时醇羟基的选择性氧化反应。 Collins氧化剂（CrO3(py)2/CH2Cl2 ）可以将伯醇控制氧化成醛，收率能 达到满意的程度。也可用于伯醇、仲醇与对酸性氧化剂敏感的官能团共存 时的控制氧化。例如：
第六章
氧化反应 氧化反应
广义有机氧化反应： 碳原子氧化数（或氧化态、氧化值）升高的反应 狭义有机氧化反应： 专指非一价原子上氧原子数增加，氢原子数减少的反应。 氧化反应的类型：
化学氧化: 电解氧化: 生物氧化: 催化氧化: 利用化学氧化剂进行的氧化； 利用电解方法进行的氧化； 利用微生物进行的氧化； 利用催化剂进行的氧化；
CH 3 C CH 3 C
CH 3 H
SeO 2
CH 3 C HOH 2C C
CH 3 H
CH 3 C CH 3 C
CH 2CH 3 H
SeO 2
CH 3 C HO CH 2 C
CH 2CH 3 H
O O
SeO 2 Py
O HO O
OH
S eO 2
同样，SeO2也能氧化芳环、炔键和酯基的α-C-H键，氧化产物收率 较好。(多官能团化合物要慎重使用SeO2!)
N + H Cr2O 7-
N H ClCrO 3
+
-
(PCC) 橙黄色结晶
(PDC)
OH
PCC / CH2Cl2 AcONa
CHO
(82%)
Jones氧化剂（CrO3/H2SO4/丙酮）是改良的铬酸氧化剂，可将多官能 团共存的仲醇选择性氧化成酮，而对分子中的缩酮、酯、环氧基、氨基、 烯键、烯丙位碳氢键无氧化作用。例如：
O O PhSe O SePh
H 3C
CH 3
H 3C
CHO
(66%)
在乙酸介质中高锰酸季铵盐可将侧链较长的芳烃的苄位碳氧化成酮基， 同时也生成部分乙酰氧基化产物。
CH2CH(CH3)2
R4N+MnO4CH3COOH
O C CH(CH3)2
+
CHCH(CH3)2 OCOCH3
6.1.3 羰基 位活性烃基的氧化 羰基α位活性烃基的氧化
O O O O O O
在制备与保存方面比Collins氧化剂更为优越的铬（Ⅵ）氧化剂是PCC （氯铬酸吡啶鎓盐）和PDC(（重铬酸吡啶鎓盐）。PCC是吡啶和CrO3在 盐酸溶液中形成的，反应大多数在CH2Cl2溶剂中进行。该氧化剂对醇分 子中的烯键无氧化作用，尤其适用于不饱和醇类化合物的选择性氧化。
饱和脂肪烃的氧化反应仅对那些具有叔C-H键的饱和烃才有 合成价值。铬酸或高锰酸盐常常可将叔C-H键选择性氧化成叔醇， 若为手性叔碳的C-H键，氧化时可保持构型。
n-Bu CH 3 Et
CH 3
PhCH 2NEt3MnO 4 3℃ , 数天
H
Na 2 Cr2 O 7 HClO 4 / HOAc / H 2 O
CH3 CHOCOCH3
（63％）
OCOCH 3
Pb 3O 4 / HOAc 60~70 ℃（80％~82%) NaOH / MeOH 回流, 2h(70 ％~74%)
OH
在50％含水HOAc中，硝酸铈铵（CAN）可将甲基芳烃氧化成芳醛。 通常条件下，多甲基芳烃仅一个甲基被氧化。如下例：
CH3
CAN / 50%HOAc 80℃ , 120min （定量）
O O
Pb(OAc)4 / BF3,Et2O /C 6H 6 25℃
CH 3 O
O
CH 2OAc
(86%)
AcO
AcO
在 叔 丁 醇 钾 的 叔 丁 醇 溶 液 中 ， 酮 和 氧 分 子 可 生 成 α- 氢 过 氧 化 物 (RCOCH2OOH)，生成物经还原形成α-羟基酮。还原的方法：将α-氢过氧化 物分离出来，再用Zn/AcOH还原。 如果在反应液中加入亚磷酸三乙酯，氧化反应生成的氢过氧化物无须分 离，可被亚磷酸三乙酯直接还原成α-羟基酮。
Ph
OH
M nO 2
Ph
O
(7 0 % )
C H 2O H
M nO 2
CHO
(61% )
该氧化反应条件温和、选择性好，被广泛用于甾体化合物、生物碱、维生 素A等天然产物的合成。如利尿药盐酸西氯他宁（Cietanine Hydrochloride） 的中间体α4,3-O-亚异丙基吡哆醛的制备和抗忧郁药盐酸齐美宁（zimeldine Dihydrochloride）的中间体3-吡啶基-4-溴苯基甲酮的制备：
CH 3
CrO 3 / Ac2O
CH(OAc)2
H + / H 2O
CHO
(65%～66%)
NO 2
NO 2
NO 2
CH 3
CrO 3 / Ac2O
CH(OAc)2
H 2SO 4 / H 2O
CHO
(52%)
CH 3
CH(OAc)2
CHO
高价硒化物也可将芳环上甲基侧链氧化控制在醛的阶段，其氧化性能 较CrO3/Ac2O温和。
R N
O 2 / t-BuOH / t-BuOK / P(OEt)3
R N HO COCH 3 COCH 3
H COCH 3 COCH 3
-20℃
以上反应具有高度的立体选择性，羟基和被置换的氢具有相同的立体构 型。反应发生在含氢较少的α-C.
二氧化硒（或亚硒酸H2SeO3）是一重要的氧化剂，在二噁烷、乙酸、乙 酐、乙腈等溶剂中可将羰基α位活性烃基氧化成相应的羰基，形成1,2-二 羰基化合物，由于SeO2对羰基的两个α位的甲基、亚甲基的氧化缺乏其区域 选择性，故只有对称酮()单酮)或酮基邻位仅有一个可氧化的烃基时，这类 氧化才有合成意义。例如：