免疫学前沿进展第十章T淋巴细胞
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第十章_T淋巴细胞
生物学功能
介导细胞免疫 引起迟发型超敏反应(TDTH) 引起迟发型超敏反应(TDTH)
Th2细胞的功能 Th2细胞的功能
分泌CKs：IL分泌CKs：IL-4、5、6、10
促进B细胞增殖、 促进B细胞增殖、成熟和促进抗体生成
生物学功能： 生物学功能：
辅助体液免疫 抗寄生虫感染
正常免疫应答中Th1与Th2处于平衡状态 正常免疫应答中Th1与Th2处于平衡状态， 处于平衡状态， 一旦失衡可以引起疾病。 一旦失衡可以引起疾病。
形成3种二聚体； 形成3种二聚体； γ ε、δ ε ζζ（ 90% ζζ（80~90%） 20% ζ η（10~20%）
胞浆区均含ITAM 胞浆区均含ITAM (immunorecepter tyrosinetyrosine-based activation motif)
一、TCR-CD3复合物 TCR-CD3复合物
三、协同刺激分子
CD28和CTLACD28和CTLA-4（CD152） CD152）
结构高度同源 结构高度同源 配体相同 配体相同 CD28——B7 CD28——B7 CTLACTLA-4—B7 协同刺激信号（信号2 协同刺激信号（信号2） 刺激信号 抑制信号 抑制信号
CTLACTLA-4：胞浆区含ITIM 胞浆区含ITIM CTLACTLA-4与B7的亲和力显著高于CD28 B7的亲和力显著高于 显著高于CD28
Th1细胞的功能 Th1细胞的功能
分泌CKs：IL分泌CKs：IL-2、IFN-γ、TNF IFNIFNIFN-γ：Mφ的活化因子，促进IgG生成 Mφ的活化因子 促进IgG生成 的活化因子， IFNIFN-γ、IL-2、IL-12：NK激活剂 ILIL-12：NK激活剂 TNF： TNF：诱导靶细胞凋亡 ILIL-2：促进T细胞的增殖分化、成熟 促进T细胞的增殖分化、
医学免疫学：第10章 T淋巴细胞
16
第二节 T细胞的表面分子及其作用
TCR-CD3复合物； CD4和CD8； 共刺激分子； 丝裂原结合分子及其他表面分子。
17
一、TCR-CD3复合物
18
1、TCR的结构和功能
• TCR-CD3复合体 ：是T细胞抗原识别受体（TCR）与CD3 分子以非共价键结合而形成的复合物，是T细胞识别抗原和 转导信号的主要单位。
– 黏附作用（T细胞与APC或者靶细胞之间的黏附）； – 为T细胞提供活化信号。
SRBC T细胞
E-玫瑰花环
36
6、CD40配体（CD40L，CD154）
• CD40L：Ⅱ型跨膜蛋白，表达于活化的CD4+T细胞表面， CD40表达于APC表面。
• CD40L-CD40双向效应：一方面促进APC活化，B7表达增 加和细胞因子合成；另一方面APC上B7和细胞因子也促进 T细胞活化。
第十章 T 淋巴细胞
第十章 T 淋巴细胞
• 目的要求 – 掌握T细胞主要表面分子结构和作用； – 掌握T细胞亚群的分类及特性。
2
主要内容
• T细胞的分化发育 – 胸腺中进行，经历阳性选择和阴性选择
• T细胞的表面分子及其作用 – TCR/CD3复合体 – CD28；CTLA-4
• T细胞的分类和功能
23
MHC II类分子2结构域 HIV受体
MHC 分子3结构域
p56lck
p56lck
CD4/CD8分子可使T细胞对抗原肽的亲合力提高100倍
25
三、共刺激分子
• 第一信号：TCR识别APC提呈的抗原肽-MHC分子复合物， 由CD3分子传导活化第一信号。
• 第二信号：APC与T细胞之间的辅助分子为T细胞活化提供 第二信号，使已活化的T细胞克隆扩增，并分化为效应细胞， 扩大适应性免疫应答的效应。
第二节 T细胞的表面分子及其作用
TCR-CD3复合物； CD4和CD8； 共刺激分子； 丝裂原结合分子及其他表面分子。
17
一、TCR-CD3复合物
18
1、TCR的结构和功能
• TCR-CD3复合体 ：是T细胞抗原识别受体（TCR）与CD3 分子以非共价键结合而形成的复合物，是T细胞识别抗原和 转导信号的主要单位。
– 黏附作用（T细胞与APC或者靶细胞之间的黏附）； – 为T细胞提供活化信号。
SRBC T细胞
E-玫瑰花环
36
6、CD40配体（CD40L，CD154）
• CD40L：Ⅱ型跨膜蛋白，表达于活化的CD4+T细胞表面， CD40表达于APC表面。
• CD40L-CD40双向效应：一方面促进APC活化，B7表达增 加和细胞因子合成；另一方面APC上B7和细胞因子也促进 T细胞活化。
第十章 T 淋巴细胞
第十章 T 淋巴细胞
• 目的要求 – 掌握T细胞主要表面分子结构和作用； – 掌握T细胞亚群的分类及特性。
2
主要内容
• T细胞的分化发育 – 胸腺中进行，经历阳性选择和阴性选择
• T细胞的表面分子及其作用 – TCR/CD3复合体 – CD28；CTLA-4
• T细胞的分类和功能
23
MHC II类分子2结构域 HIV受体
MHC 分子3结构域
p56lck
p56lck
CD4/CD8分子可使T细胞对抗原肽的亲合力提高100倍
25
三、共刺激分子
• 第一信号：TCR识别APC提呈的抗原肽-MHC分子复合物， 由CD3分子传导活化第一信号。
• 第二信号：APC与T细胞之间的辅助分子为T细胞活化提供 第二信号，使已活化的T细胞克隆扩增，并分化为效应细胞， 扩大适应性免疫应答的效应。
10T淋巴细胞
Selection of the T cell repertoire Precursors of T cell migrate from the bone
marrow to thymus where only a small fraction mature and eventually leave as immunocompetent cell,as most die in the thymus. Upon entry into the thymus ,T cell initiate TCR rearrangement and this receptor is expressed on thymo cytes that bear both CD4 and CD8 markers (double positive thymocytes)
丝裂原受体
静息淋巴细胞 (T or B) 6 µm
淋巴母细胞 lymphoblast (T or B)
15 µ m
第三节 T 淋巴细胞亚群
CD4+ Th
T
CD4+25+ Treg
CD8+ Tc
一、初始T细胞、效应T细胞和记忆T细胞
效应T细胞
初始T细胞
记忆T细胞
初始T细胞：存活期短，参与再循环，可 识别抗原，无效应功能；
效应T细胞：存活期短，不参与再循环， 高表达IL-2R和黏附分子。
记忆T细胞：存活期长，表达黏附分子， 介导再次免疫应答。
二、αβT细胞和γδT细胞
T cell
αβT cell γδT cell
ab -TCR
peptide
MHC
APC
1.α β T细胞： 占T细胞的90%以上；TCR识别MHC提呈
10.T淋巴细胞
CD4+和CD8+T细胞
• CD4+ T细胞 主要是Th，但也有行使Tc、Tr功能 的细胞，均受MHC-II分子限制 • CD8+ T细胞 Tc，受MHC-I类分子限制
按T细胞的功能分类
辅助性T细胞（ help T cell，Th）
Th1、Th2、Th17
细胞毒性T细胞（Cytotoxic T cell，Tc） CD4+CD25+调节性T细胞（Treg）
过程得以加强
二、CD8 杀伤性T细胞（CTL）
+
通过细胞裂解（cytolysis）和细胞凋亡
（apoptosis）两种机制杀伤靶细胞
(1) 裂解细胞
(2) 诱导细胞凋亡
FasL(CTL)与Fas(靶细胞)结合 Fas的死亡结 构域与效应蛋白FADD结合 caspases（caspase 8，caspases 3）的级联反应 降解DNA。 核酸酶活化
复习题
• • • • T细胞发育的阳性选择、阴性选择 T细胞的重要表面分子 T细胞亚群 T细胞的功能
关键词
1. 2. 3. 4. 5. TCR-CD3复合物 初始T细胞、效应T细胞、记忆性T细胞 TCRαβT细胞、TCRγδT细胞 CD4+ T细胞和CD8+ T细胞 Th、Tc、CD4+CD25+调节性T细胞
自然调节性T细胞（nTreg）：CD4+CD25+Foxp3+ 适应性调节T细胞（iTreg）：CD4+CD25+Foxp3+
第四节 T淋巴细胞的功能
主要行使两方面的功能
• 作为Th分泌细胞因子，辅助其他免
疫细胞分化和调节免疫应答的作用 • 作为Tc直接杀伤靶细胞
第十章 T淋巴细胞
DP阶段：细胞停止增殖，链基因重排， 表达功能性TCR。
pT：
TCR
2、T细胞发育过程中的阳性选择
(positive selection)
部位：胸腺皮质。 过程： DP细胞
(TCR、CD4+CD8+)
胸腺上皮细胞
(抗原肽-自身MHC分子复合物)
适当亲和力发生结合 SP细胞 不能发生有效结合 或结合亲和力过高 凋亡
•
无
三、CD4+T细胞和CD8+T细胞
• CD4+T细胞：CD3+CD4+CD8-，识别外源性抗 原，受自身MHCⅡ类分子限制，活化后分化的 效应细胞主要为Th细胞。 • CD8+T细胞：CD3+CD4-CD8+，识别内源性抗 原，受自身MHCⅠ类分子限制，活化后分化的 效应细胞为细胞毒性T细胞（CTL或Tc）。
第十章
T淋巴细胞
第一节 T淋巴细胞的分化发育
•T细胞在胸腺中的发育 •T细胞在外周淋巴器官中的分化发育
一、T细胞在胸腺中的发育
T细胞在胸腺发育过程中获得功能性TCR的 表达、自身MHC限制以及自身免疫耐受。
依据CD3以及辅助受体CD4和CD8的表达
双阴性阶段：TN细胞（triple negative cell， CD3-CD4-CD8-） DN细胞（double negative cell，
• • • •
促进细胞免疫
Th2细胞功能
• 分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等细胞因 子促进B细胞的增殖、分化和抗体的生成， 诱导和促进B细胞介导的体液免疫应答； • 分泌IL-4、IL-5诱导IgE的生成和嗜酸性 粒细胞的活化，在变态反应和抗寄生虫感染 中发挥重要作用。
10 T淋巴细胞
二、 T细胞和 T细胞
高度多样性
占外周血T比例
缺乏多样性 5%～10% 皮肤表皮
90%～95%
（CD1） 无
三、 CD4 +T细胞及CD8+T细胞
1、CD4+T：
表型为CD3+、CD2+、 CD4+、CD8-； 主要为 T细胞 ，其TCR识别MHC Ⅱ类 分子-抗原肽复合物。 活化后分化的效应T细胞主要为辅助性T细胞 （Th），也有少数CD4+效应性T细胞具有细胞 毒作用和免疫抑制作用。
的配体结合，提供T细胞活化的第二信号（又称协同刺
激信号）。
1. CD28
表达于90%CD4+T细胞和50%CD8+T细胞。配体
为B7分子包括B7-1（CD80）和B7-2 （CD86）。
CD28与CD80/86结合后，可诱导T细胞表达抗凋亡蛋 白（Bcl-XL）， 合成和分泌IL-2及其他细胞因子， 促进T细胞增殖和分化。
经阳性选择的SP细胞既有识别外来异物的T细胞克隆，也有
识别自身抗原的T细胞克隆。
在胸腺皮髓交界处、髓质处，当TCR与基质细胞的MHC-自 身抗原肽结合，此T细胞克隆发生凋亡。
未与MHC-自身抗原肽结合的T细胞克隆继续发育成熟。
生物学意义：
阴性选择使T细胞获得了对自身抗原的耐受性。是机体免 疫系统识别自己与非己的重要基础。
获得MHC限制性
DP细胞的CD4结合皮质胸腺上皮细胞的MHC-II类分子，CD8丢失，成为 CD4+T细胞；而CD8结合MHC-I类分子，则CD4丢失，成为CD8+T细胞。
清除无用的T细胞
T细胞不能识别胸腺皮质上皮细胞提呈的肽/MHC复合物，即发生凋亡。
医学免疫学课件 第10章 T 淋巴细胞
通过阴性选择－－获得自身耐受性 (针对自身抗原成分的T细胞被清除)
T 细胞经阳性选择、阴性选择后， 只有能识别自身MHC 和识别非自身 抗原肽的T细胞克隆才能发育成熟， 进入外周淋巴组织。
外周成熟的T细胞： MHC 限制性 自身耐受
T细胞在外周淋巴器官中的分化和发育
初始T细胞（naive T cell ）: 定位于胸腺依赖区 在抗原的刺激下
• • • • T细胞－TCR • •
I – CD8 克隆增殖 结合 MHC (胸腺上皮细胞) II－CD4 克隆增殖
不结合 MHC (胸腺上皮细胞) T 细胞克隆调亡
•
阳性选择
在胸腺皮质中，能与胸腺上皮细胞表达的抗 原肽-MHC I或II类分子复合物特异结合的双 阳性 细胞，可继续分化为CD8+或CD4+ 的 单阳性细胞，此过程为胸腺的阳性选择。
CD4+ CD8+ (双阳性细胞，DP)—第二阶段
•
胸腺皮质
阳性选择，获MHC限制性
•
CD4+
CD8+ (单阳性细胞，SP）
•
•
胸腺
阴性选择，获自身耐受
第 三
阶
•
CD4+
CD8+
段
•
(MHC-II限制性，TH) (MHC-I限制性，CTL)
• 周围淋巴组织
阳性选择
此时，T细胞的抗原识别受体经基因重排后， 形成TCR-CD3结构，具识别 MHC-抗原肽能力。
双阴性细胞（DN,CD4-CD8-） TCR基因重排（获得功能性与多样性的TCR ）
双阳性细胞（DP，TCR+CD4+CD8+） 阳性选择（获得MHC限制性） 阴性选择（获得自身耐受）
T 细胞经阳性选择、阴性选择后， 只有能识别自身MHC 和识别非自身 抗原肽的T细胞克隆才能发育成熟， 进入外周淋巴组织。
外周成熟的T细胞： MHC 限制性 自身耐受
T细胞在外周淋巴器官中的分化和发育
初始T细胞（naive T cell ）: 定位于胸腺依赖区 在抗原的刺激下
• • • • T细胞－TCR • •
I – CD8 克隆增殖 结合 MHC (胸腺上皮细胞) II－CD4 克隆增殖
不结合 MHC (胸腺上皮细胞) T 细胞克隆调亡
•
阳性选择
在胸腺皮质中，能与胸腺上皮细胞表达的抗 原肽-MHC I或II类分子复合物特异结合的双 阳性 细胞，可继续分化为CD8+或CD4+ 的 单阳性细胞，此过程为胸腺的阳性选择。
CD4+ CD8+ (双阳性细胞，DP)—第二阶段
•
胸腺皮质
阳性选择，获MHC限制性
•
CD4+
CD8+ (单阳性细胞，SP）
•
•
胸腺
阴性选择，获自身耐受
第 三
阶
•
CD4+
CD8+
段
•
(MHC-II限制性，TH) (MHC-I限制性，CTL)
• 周围淋巴组织
阳性选择
此时，T细胞的抗原识别受体经基因重排后， 形成TCR-CD3结构，具识别 MHC-抗原肽能力。
双阴性细胞（DN,CD4-CD8-） TCR基因重排（获得功能性与多样性的TCR ）
双阳性细胞（DP，TCR+CD4+CD8+） 阳性选择（获得MHC限制性） 阴性选择（获得自身耐受）
医学免疫学第十章 T淋巴细胞(新)
2. CTLA-4
表达细胞：活化的CD4和CD8 T细胞
配 体： APC表面 B7-1/ B7-2 作 用： 与B7分子结合的亲和力高，产生抑制 信号，可负反馈调节T细胞活化
TCR Co-receptor --- CD4 & CD8
ab TCR ab TCR
CD 8 Ag peptide
CD 4 Ag peptide
HLA- I
HLA- II
抗原刺激第一信号
协同刺激第二信号
初步活化
完全活化
T细胞与APC细胞间的主要辅助分子
1. CD28分子:
表达在静止或活化的T细胞表面 配体: APC表面 B7-1（ CD80 ） 或B7-2（CD86) 作用：T细胞活化第二信号（协同刺激信 号），是T细胞活化过程中最重要的辅助分子， 可使T细胞充分活化
CD8分子的结构
CD8分子是由α、β两条多肽链组成的穿膜糖蛋白，每条 链各包括1个IgV样结构域、连接肽、穿膜区和胞浆区。 α和β链在连接肽处有二硫键相连 部分CD8分子是由同源α链双体（α/α）组成，如在CD8 阳性的TCRγδT细胞表面。有报道胸腺细胞上的CD8可能 为四聚体。 CD8α和βIgV样区约含110氨基酸残基，与Igκ、λ轻链 的V区有30～35%同源性，与V有20～22%同源性，与TCr Vα和Vβ有24%同源性 编码CD8α、β链的基因属Ig基因超家族成员，与编码 Igκ链基因密切连锁，定位于第2号染色体，表达前不需 要重排
CD3ζ和η
ζ（zeta)和η（eta)链结构相似，而与CD3γ、 δ和ε链无同源性 ζ和η链的胞膜外以及穿膜区的结构相似，但 是胞浆区不同 胞膜外区很短，只有9个氨基酸残基，含有半 胱氨酸，ζζ之间或ζη之间形成二硫键 ζ和η链穿膜部分各有一个带负电的天冬氨酸 ζ和η链胞浆内区分别有113个和155个氨基酸 残基，具有多个酪氨酸磷酸化的位点
第十章 T淋巴细胞
CTL杀伤靶细胞全过程
调节性T细胞（Treg）
• 自然调节性T细胞（nTreg）
• 适应性调节性T细胞（iTreg） • 其他调节性T细胞（CD8 Treg）
自然调节性T细胞
• 来源于胸腺
• 外周血CD4+细胞的5%~10% • 抑制自身反应性T细胞应答
适应性调节性T细胞
• 在外周由抗原及其他因素诱导产生
• Tr1和Th3 • 抑制免疫
本章重点
• 掌握T细胞的重要表面分子及其作用
• 掌握T细胞亚群的分类方法及各亚群的特性 • 掌握T细胞的功能
• Th2：促进B细胞介导的体液免疫，介导变 态反应及抗寄生虫感染。
• Th3：分泌TGF-β，抑制免疫
• Th17：分泌IL-17参与固有免疫和炎症反应
CTL
• 细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell, CTL或Tc）
• 特异性杀伤靶细胞
CD8+杀伤性T细胞的功能
• 特异性直接杀伤靶细胞
第十章 T淋巴细胞
T淋巴细胞
• 在胸腺中分化成熟 • 胸腺依赖性淋巴细胞（thymus dependent lymphocytes），简称T细胞。
第一节 T细胞表面分子及其作用
TCR
• TCRαβ：外周血 • TCRγδ ：皮肤黏膜
CD3
• 五种肽链γδ ε ζ η
• γ ε 二聚体、δ ε 二聚体、ζ ζ 二聚体或 ζ η 二聚体
根据功能
• CD4+ Th细胞（Th1、Th2、Th3、Th17）
• CD8+ CTL细胞（Tc1、Tc2） • 调节性T细胞（CD4+CD25+Foxp3+， regulatory T cell, Treg）
第十章T淋巴细胞
第十章T淋巴细胞第十章T淋巴细胞T淋巴细胞来源于胸腺，故称T细胞。
成熟T 细胞定居于外周免疫器官的胸腺依赖区，它们不但介导适应性细胞免疫应答，在胸腺依赖性抗原诱导的体液免疫应答中亦发挥重要的辅助作用，所以T细胞在适应性免疫应答中占据核心地位。
T细胞缺陷既影响机体细胞免疫应答，也影响体液免疫应答，可导致对多种病原微生物甚至条件致病微生物（白色念珠菌和卡氏肺囊虫）的易感性、抗肿瘤效应减弱等病理现象。
第一节T细胞的分化发育骨髓多能造血干细胞在骨髓中分化成淋巴样祖细胞。
HSC和淋巴样祖细胞均可经血液循环进入胸腺，在胸腺中完成T细胞的发育，成为成熟T细胞，再随血液循环进入外周淋巴器官，主要定居于外周淋巴器官的胸腺依赖区，接受抗原刺激发生免疫应答。
整个过程中T细胞在胸腺中的发育至关重要。
一、T细胞在胸腺中的发育正常机体的成熟T细胞既要对多样性的非我抗原发生免疫应答，又要对自身抗原发生免疫耐受。
为达到此要求，在胸腺T 细胞的发育过程中，首先要经历其抗原识别受体（TCR）的基因重排，表达多样性的TCR，然后经历阳性选择和阴性选择。
因此，T细胞在胸腺中发育的最核心事件是获得多样性TCR的表达、自身MHC限制性（阳性选择）以及自身免疫耐受（阴性选择）的形成。
（一）T细胞在胸腺中的发育和TCR的重排在胸腺微环境的影响下，T细胞的发育经历淋巴样祖细胞→祖T细胞→前T细胞→未成熟T细胞等阶段，不同阶段T细胞表达不同的表型和功能。
依据CD4和CD8的表达，胸腺中的T细胞又可分为双阴性、双阳性和单阳性细胞三个阶段。
1.CD4-CD8-双阴性细胞阶段pre-T以前的T细胞均为DN细胞。
其中pro-T开始重排TCR基因：γδT细胞重排γ和δ链基因；而αβT 细胞重排β链基因，此外是γδT细胞和αβT细胞分化的分支点。
在胸腺中，αβT细胞约占T细胞总数的95%~99%，γδT细胞约占1%~5%。
αβT细胞表达的β链与前T细胞α链组装成前TCR，成功表达前TCR 的细胞即是pre-T。
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达、自身MHC限制以及自身免疫耐受。
1.2 发育中T细胞的迁徙
发育中T细胞迁徙的基本路线：
CMJ
造血祖细胞
胸 腺
内/外皮质区
迁徙过程中，细胞大量增殖，并逐渐向T系定向分化。 DN3细胞定居于被膜下区域，在此完成选择和增殖分化。 DP细胞转而向内迁移，在皮质区完成阳性选择和CD4/8细胞 的趋异分化。 新产生的SP细胞迁入髓质区，完成阴性选择和功能成熟，最 终从CMJ迁出到外周。 成熟SP迁出胸腺。（CD69、S1P1）
多种转录因子，如NF-kB、AP-2、NFAT、STATS等能够 结合 Foxp3基因位点不同的调控序列，调节它的转录，究其 详细作用过程尚未知道。
第二节
胸腺器官生成
胸腺与T淋巴细胞 胸腺(thymus)是哺乳动物T细胞发育成熟的关键中枢免疫器 官。此外，其分泌多种胸腺激素及激素类物质，具内分泌功 能。其与机体免疫力(功能低下或自身免疫疾病等)、肿瘤发 生及衰老等密切相关。 胸腺是培育和选择T细胞的重要免疫器官。胸腺中成熟的各 种处女型T细胞，经血流输送至周围淋巴器官和淋巴组织， 发挥免疫功能
指导模型
共受体模型
1.7
自然调节性T细胞发育
1985年，Sakaguchi及其同事发现：删除CD4+CD25+T细 胞会导致多器官的自身免疫损害，为了区别此前仅为功能 定义的抑制性T细胞，这类细胞定义为调节性T细胞（Treg）
静息状态下， Treg 细胞占外周 T细胞总数的 5-10%，绝大 多数来源于胸腺，被称为自然调节性T细胞（nTreg）
标志：CD4+CD25+foxp3+ 功能：主要抑制CD4+和CD8+T细胞的活化与增殖 分泌TGF-β、IL-10、IL-35等
Treg 的抑制作用不具有抗原特异性，但它的发育依赖于 TCR信号；另外，共刺激信号 如CD28也参与了Treg的发 育调控。 实验表明：CD28基因敲除小鼠体内Treg细胞数 量显著减少。 Foxp3是Treg特异表达的标志性分子。其调控Treg发育和 功能的机制尚不清楚；作为转录因子，其能够上调 CD25 CTLA-4和GITR，同时抑制IL-2 IFN-γ，IL-4的表达。
1.3 Notch信号和T系定向分化
（1）Notch机制概述：
哺乳动物中存在 4 中 Notch 受体，对应配体有 5 种： Deltalike（Dll）1、Dll3、Dll4、Jagged1和Jagged2。
Notch信号转导机制不涉及第二信使、信号放大步骤。
（2）Notch信号转导过程：
配体内化
第十章
T淋巴细胞发育和胸腺器官发生
汇报
目录
第一节 T淋巴细胞发育
1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7
胸腺T细胞发育的基本过程及主要事件 发育中T细胞的迁徙 Notch 信号和T系定向分化 γ δ 和α β T细胞的定向分化 阳性选择和阴性选择 CD4和CD8T细胞的趋异分化 自然调节性T细胞发育
现有亲和力假说和差异信号假说解释此种现象。
假说名称
假 说 机 理
TCR 表达水平、抗原浓度 亲和力假说 亲和力高低 相关
PS 和 NS 的信 抗原肽 -MHC 复合物产生 差异信号假 号存在本质 弱活化信号（PS）、强活 说 区别 化信号（NS）
1.6
CD4与CD8T细胞的趋异分化
CD4+T细胞
胸腺造血微环境促进胸腺细胞存活和分化的机制：分泌细胞
因子或其他介质，是胸腺中T细胞成熟的重要条件；表达的粘
附分子通过与相应配体结合，促进胸腺细胞的分化。
胸腺中的T细胞按CD3及辅助受体CD4/CD8的表达分为三个阶段： 双阴性阶段、双阳性阶段和单阳性阶段。 T 细胞在胸腺发育过程中最核心的事件是获得功能性 TCR 的表源自2.2 胸腺上皮细胞的起源
胸腺上皮细胞是胸腺中重要的基质细胞。其突起相互连接 而形成网状结构，在胸腺细胞分化、发育和选择过程中发 挥重要作用。 “双起源”模型认为胸腺的皮质和髓质上皮细胞来源于不 同的胚层，即皮质上皮来源于第3咽裂外胚层细胞，咽囊 内胚层细胞则发育为髓质上皮。该模型的支持依据来源于 19世纪早期的几个形态学方面的研究。 “单起源”模型认为cTEcs和mTECs同一起源，来源于内 胚层的单一组织可分化为所有的TEcs。
Th细胞 (辅助性T细胞)
TDTH细胞 (delayed-type hypersensitivity迟发性超敏反应性T细胞) 抑制性T细胞 (调节性T细胞，Treg、Tr1、Th3) CD8+T细胞 TC细胞/CTL （细胞毒性T细胞） TS细胞（抑制性T细胞）
T细胞
TCR不同
γδT细胞
CD4/CD8不同
2.1 胸腺的分类
胸腺结构上分为皮质和髓质部分，主要由胸腺皮质上皮细 胞(cortical thymic epitheial cells，cTECs)和髓质上皮 细胞(meduuary thymic epithelial cells，mTECs)组成， 胸腺上皮细胞(thymic epithelial cells，TECs)和非上皮性 基质细胞交互排列形成胸腺内高度有序的三维网络结构， 其中皮质和髓质包含多种明显表型不同的上皮细胞。这些 不同表型的胸腺上皮细胞正是提供T细胞发育微环境的关 键因素
（3）关于Notch信号转导机制作用的相关研究：
a. 造血祖细胞中特异性删除Notch或RBPJ导致T细胞发育 完全阻断，并引起胸腺中B细胞异位发育； b. 在造血祖细胞中强制表达Notch-IC，使其不能向B细 胞发育，并导致胸腺外DP细胞发育；
c. 将造血祖细胞与过表达DII1或者DII4的骨髓基质细胞共 培养，体系中出现大量T细胞前体，B细胞发育受到抑制。
第二节
胸腺器官形成
2.1 胸腺的分类 2.2 胸腺上皮细胞的起源、发育
第一节
T淋巴细胞发育
T淋巴细胞的概述
☆ T淋巴细胞（T lymphocyte）简称T细胞，来 源于骨髓中的淋巴样干细胞，在胸腺中发育成熟。 ☆ T细胞具有高度的异质性，根据其表面标志和 功能特性可分为若干个亚群。各亚群间相互调节， 发挥免疫功能。 ☆ T细胞可介导适应性细胞免疫应答，在TD-Ag 诱导的体液免疫应答中也发挥重要辅助作用。
1.1 胸腺T细胞发育的基本过程及主要事件
骨髓
造血祖细胞
胸 腺
多 阶 段 复 杂
T细胞产生的过程
定植于胸腺的T细 胞前体本身已不再是 有自我更新能力，因 此有赖于骨髓的不断 补充。
T淋巴细胞
胸腺T细胞发育的基本过程及主要事件
胸腺微环境的组成：胸腺基质细胞、细胞外基质和细胞因子。
胸腺微环境是T细胞发育分化的必要条件。
ADAM 切割
Notch+配体
胞外区水解、产物 成为γ分泌酶底物
释放出胞内 区（Notch-IC）
Notch-IC入核 招募共激活分子MamL 发挥转录调控作用 CSL分子
配体内化的作用解释： 1.促进循环利用，而且内化后发生的一些翻 译后修饰能增强配体活性； 2.配体内化产生的拉力诱导了 Notch构象改 变，从而启动Notch胞外区的蛋白酶解步骤。
αβT细胞 CD8+ T细胞
CD4+T细胞 Th
功能不同
Treg
TDTH
Ts
Tc
阳性选择后， DP细胞分别发育成： MHCII类分子限制 性 CD4+ 辅助 T 细胞和 MHCI 类分子限制性 CD8+ 杀伤 T 细胞。 现有随机模型、指导模型和共受体模型解释此过程：
随机模型 细胞随机下调CD4或CD8表达 TCR以及CD8或CD4共受体与MHCI或II类的多重相互作 用知道发育成CD4或CD8细胞 阳性选择中细胞自动终止CD8表达，上调IL-7受体
1.5
阳性选择与阴性选择
由于TCR重排的随机性，新产生的TCR与自身MHC分子并 无天然亲和力，而TCR对抗原的识别有具有MHC限制性， 即只能识别由自身MHC提呈的抗原肽。因此，发育中的胸 腺细胞需要经历阳性选择。 阳性选择后新生的单阳性 T 细胞在迁出胸腺前经历阴性选 择，如果其表达的 TCR与基质细胞提呈的自身抗原高亲和 性结合，将会发生细胞凋亡，从而使自身反应性细胞清除。
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以上研究也表明，Notch信号不仅诱导了T系定向分化，而且 抑制了B系分化。
1.4
γδ和αβT细胞的定向分化
从遗传学角度， T 细胞本质上为两类： γδ 和 αβT 细胞；两 者分别表达γδTCR和αβTCR。（DN2--DN3） 和β选择类似，γδT细胞经历γδ选择，导致显著的细胞增殖。 现有证据支持 TCR信号在此过程中发挥了关键作用。主要 有两种可能机制：一种是指令性作用，另一种是强化已发 生的定向分化。