肿瘤遗传学

第十一章肿瘤遗传学 Cancer Genetics

1.肿瘤是一大类疾病，种类在100种以上，涉及到人体的所有脏器和组织器官。

2.2018年2月，《2018中国肿瘤登记年报》发布，2014年新发肿瘤病例约为380.4万例，平均每天确诊1万余人，每分钟就有7人被诊断为癌症。估计每年因癌症死亡病例达270万例。我国居民因癌症死亡的几率是13%，即每7-8人中会有1人因癌症死亡。

3.全国恶性肿瘤发病率前三位是肺癌、胃癌、结直肠癌，死亡率前三位是肺癌、肝癌、胃癌。

4.近20年来，我国癌症呈现年轻化及发病率和死亡率“三线”走高的趋势。

5.四个特点：

（1）男性死亡率高于女性，为1.68:1

（2）肺癌居癌症死亡首位

（3）癌症呈地域分布明显

（4）癌症发病呈现年轻化趋势

6.肿瘤遗传学：研究遗传因素在恶性肿瘤的发生、发展、易感、防治及预后中作用的学科。交叉学科

第一节肿瘤与遗传的关系

1.肿瘤发病率的种族差异

2.肿瘤的家族聚集现象

3.环境因素致癌的个体差异

4.致癌因子代谢与肿瘤

5.免疫缺陷与肿瘤

核辐射可引起白血病、皮肤癌、甲状腺癌

电离辐射可引起白血病

紫外线照射可致皮肤癌

3,4-苯并芘可引起肺癌

亚硝酸盐可导致肝癌和食道癌

黄曲霉素可诱发肝癌

乙肝病毒可引起肝癌

乳头瘤病毒、疱疹病毒可引起子宫颈癌

EB病毒可引起鼻咽癌和某些淋巴瘤

肿瘤的易感性

6.个体的肿瘤遗传易感性是由特定的基因-染色体组合决定的。迄今为止，对这些易感基因如何发挥作用还不很清楚，但有一些事件表明，它们可能是通过生化代谢途径、免疫反应和细胞分裂等机制促进肿瘤发生。

7.酶活性异常

酶活性改变可影响致癌物质在体内的代谢反应；

另一方面，酶的缺乏也可导致对肿瘤的易感状态。

8.遗传性免疫缺陷

机体正常的免疫监视系统不仅能抵御外来抗原的侵入，同时也能识别成为“异已”的突变细胞并加以排斥，免疫缺陷能使突变细胞逃脱这种监视而发展成为肿瘤。许多免疫缺陷患者都有易患肿瘤的倾向。

一、肿瘤的家族聚集现象

(一)癌家族(cancer family,CF)

癌家族: 指一个家系中恶性肿瘤的发病率高。

癌家族综合征：

①腺癌发病率高

②多发性原发性癌发病率高

③发病年龄较早

④传递规律符合AD

1866年，法国外科医生布罗卡报道了他妻子家系中24名女性,其中有10例乳腺癌患者,6例其他癌症患者。

(二)家族性癌(familial cancer)

家族性癌:指一个家族内多个成员患同一类型的肿瘤,通常呈多基因遗传。

二、遗传性肿瘤

1.遗传性肿瘤:指由单个基因异常引起的符合孟德尔遗传规律的肿瘤,通常呈AD。

2.表现为双侧性或多发性，发病年龄早于散发型病例。

一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向，称为遗传性癌前病变，其遗传方式大部分为AD。

不同于遗传性肿瘤之处：肿瘤只是综合症的一部分。

1.视网膜母细胞瘤（RB）

2.家族性结肠息肉(FPC)

发病机制:5q21处的肿瘤抑制基因APC突变。

杂合性丢失（LOH）是指两个等位基因中一个缺失,由此可导致位于等位基因附近的DNA多态标记随着缺失。

3.I型神经纤维瘤(NF1)

发病机制:17q11.2的肿瘤抑制基因NF1失活。

*多基因遗传的肿瘤

恶性肿瘤的发生常常是个多步骤的过程，在整个过程中涉及环境因子的作用和基因与基因之间的相互作用，这是一类多基因遗传的肿瘤。

*1．肝癌

肝癌存在明显的家族聚集性和遗传易感性，它的发病率明显呈现各代递减现象，但都高于群体发病率。肝癌患者的染色体研究表明，1号和11号染色体结构重排在肝癌中常见。另外，肝癌患者的染色体脆性部位表达率增高，尤其是3p14、4q31和6q26。还有肝癌中A型血的频率显著高于其它型血。

*2．乳腺癌

乳腺癌分遗传和散发2种类型。遗传型患者表现为早发，确诊年龄小于50岁，或在绝经前。研究显示，乳腺癌的发生受多种因素的影响。月经初潮早以及闭经晚是乳腺癌的主要风险因子。分子遗传学研究显示，乳腺癌发生涉及多个基

因并且是多步骤的过程，涉及到多个癌基因和抑制基因的变化。除上述讨论的乳腺癌发生的相关因素外，还有其它的影响因素，如病毒感染、高脂肪饮食等也与其形成相关。

三、染色体异常与肿瘤

由于几乎所有肿瘤细胞都有染色体畸变，长期以来肿瘤和染色体异常已引起人们的注意。

人们不仅认识到染色体异常是肿瘤细胞的一大特征，还对肿瘤发生的染色体机理作了大量探索。

染色体畸变既可能是肿瘤发生的原因，也可能是肿瘤发生的表现。

(一)染色体异常与肿瘤

1.肿瘤的染色体数目异常

正常人体细胞为二倍体，在二倍体基础上若增加或减少一条或几条染色体称为非整倍体，高达75％的人类肿瘤细胞都是非整倍体。

*21三体综合征患者急性白血病的发病率比正常人高20倍

*Klineflter综合征患者易患男性乳腺癌

*Turner综合征患者易患卵巢癌和子宫内膜肿瘤

*两性畸形患者易患精原细胞瘤和性母细胞瘤

肿瘤细胞非整倍体是恶性肿瘤的重要标志之一：非整倍体细胞的比例与肿

瘤的恶化进程、转移风险成正比，非整倍性肿瘤的治疗效果远差于整倍体

肿瘤，且复发风险高。

即使在同一个肿瘤中各瘤细胞的染色体数目也不完全相同，甚至差异很大。

注意：数目改变与肿瘤恶性程度不成正比。

2.肿瘤的染色体结构异常

染色体畸变符号和常用简写术语