苯丙酮尿症(Phenylketonuria,PKU)
苯丙酮尿症-治疗方案
探究发病原因
• 基因解码研究表明，苯丙酮尿症主要是由于基因突变所致，如PAH基因。 • PAH基因对苯丙氨酸羟化酶发出制造指令。这种酶将氨基酸苯丙氨酸转化为体
内其他重要的化合物。如果基因突变降低了苯丙氨酸羟化酶的活性，那么从 饮食中的获得的苯丙氨酸就不能得到有效的吸收。 • 结果，这种氨基酸在血液和其他组织中不断积累生成毒性水平，尤其会对脑 组织造成损伤，因为大脑中的神经细胞对苯丙氨酸含量特别敏感，这种物质 过量会导致脑损伤。
• 饮食治疗：
• 这是治疗疾病较为有效的方法，临床上对于苯丙酮尿症的患者来说应该是进食低苯丙 氨酸的饮食。
• 但是也需要注意蛋白水解物的供给，保证身体每天对蛋白合成所需要的氨基酸的补充， 饮食中也需要适量补充各种维生素和矿物质以及微量元素，随时调整自己的饮食方式。
• 患病后没有得到及时的治疗，可能身体散发霉味或老鼠般的气味，这是因为体内过量 苯丙氨酸产生的副作用，而且患有典型性苯丙酮尿症的患儿比没有患病的家庭成员的 皮肤和头发的颜色而更加浅，且易有湿疹等皮肤疾病。
• 这些症状虽然为疾病的诊断提供一些容易辨识的特征，但是对于缺乏相关经验的基层 医务人员常常引起漏诊、误诊。普通诊断也不能明确导致疾病发生的具体位点和基因 序列，而基因解码基因检测可以找到具体位点，为生育提供具体可行的指导意见。
苯丙酮尿症
丙苯氨酸血症
前言
• 苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU），又称苯丙氨酸血症，是一种儿科常 见的遗传性基因病，如果苯丙酮尿症没有得到及时的治疗，体内的苯丙氨酸 不断的累积会导致智力残疾以及其它严重的健康问题。佳学基因苯丙酮尿症 致病基因鉴定，可精准、快速明确患者发病的基因原因，根据致病基因寻找、 设计治疗方案，指导基因矫正，避免后代或二胎再次患病。
苯丙酮尿症-精品医学课件
低苯丙氨酸饮食
原则：确定诊断立即停止天然饮食(包括母乳），以 限制苯丙氨酸的摄入，为保证儿童正常生长发育 需要，可按30～50mg/(kg·d)给予苯丙氨酸。
低苯丙氨酸奶粉：为PKU婴儿特制奶粉；随访血 phe正常后可逐渐引入天然饮食， 引入其它食物：以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白 食物为主。
概述 发病机制 临床表现 实验室检查 治疗 预防
实验室检查
PKU典型症状出现后，诊断并不困难， 但为时已晚，因一旦出现症状，常表示 脑已有不可逆的损害，失去治疗时机。 故应强调症状前诊断，即宫内或新生儿 期确诊，及时治疗。
新生儿期筛查 血浆苯丙氨酸浓度测定 尿筛查 血浆游离氨基酸分析 尿液有机酸分析
BH4缺乏型PKU
↑
GTPCH缺乏型PKU
↓
↑→
↑
↓
↓↑
↓→
鉴别PAH 或BH4 缺乏的方法。
头颅CT和MRI：
表现为不同程度脑发育不良，表现为脑皮质萎缩
脑电图
80％PKU患儿脑电图异常,表现为 高峰节律紊乱、灶性棘波等。
概述 发病机制 临床表现 实验室检查 治疗 预防
治疗
PKU为少数可治疗遗传代谢病之一，治疗年 龄越小，效果越好（生后三周内治疗可有 正常智力）:
经
系
肾上腺素
统 损
坏
神经系统损伤
概述 发病机制 临床表现 实验室检查 治疗 预防
临床表现
经典型PKU：占85%~90%，出生时可无任何 临床表现，通常3~6个月出现症状。1岁明 显。
非经典型PKU：占10%~15%，神经系统症状 出现早且更为严重；出生体重较低；重症 患儿生后一周可出现症状，如吸吮差，自 主运动减少等；
苯丙酮尿症疾病详解
疾病名：苯丙酮尿症英文名：phenyl ketonuria缩写：PKU别名：苯酮尿症；苯丙氨酸羟化酶缺乏症；phenylalanine hydroxylase deficiency疾病代码：ICD：E70.1概述：苯丙酮尿症(phenyl ketonuria ，PKU)是由于肝脏苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)缺乏或活性减低而导致苯丙氨酸代谢障碍的一种遗传性疾病。
在遗传性氨基酸代谢缺陷疾病中比较常见。
本病遗传方式为常染色体隐性遗传。
临床表现不均一，主要临床特征为智力低下、精神神经症状、湿疹、皮肤抓痕征及色素脱失和鼠气味等，脑电图异常。
如果能得到早期诊断和早期治疗，则前述临床表现可不发生，智力正常，脑电图异常也可得到恢复。
流行病学：本病为一种典型的隐性遗传疾病，多在儿童及青少年中发病。
特点是患者尿中可排泄大量的苯丙酮酸。
病因：随着年龄的增大，摄入的苯丙氨酸用于合成蛋白的量逐渐减少。
出生以后，每天摄入的苯丙氨酸约为 0.5g，儿童和成人增加到4g。
其中较大部分被氧化成酪氨酸，这一过程主要依赖于苯丙氨酸羟化酶(PAH)，但也需要辅因子参与。
如果这一氧化过程发生障碍，则有苯丙氨酸在体内堆积，在此情况下，苯丙氨酸则通过其他途径进行代谢而产生苯丙酮酸有害物质。
苯丙酮尿(PKU)就是因为 PAH 活性减低或缺如而引起的一种遗传性疾病。
PAH 活性减低还可使酪氨酸受抑而使黑色素生成减少，羟苯丙酮酸酶受抑而使羟苯酮酸在体内堆积。
发病机制：正常人PAH 蛋白有折叠，并有铁结合位点。
铁结合位点结构的保持与位于与活性位点相关的 3D 结构中的第349 位的丝氨酸有关，这个位点的丝氨酸与 PAH 结构的稳定性聚合和 PAH 的催化性质也具重要性。
Fusetti 等测定了人PAH(残基 118～452)的结晶结构，发现此酶与组成催化和四聚体化区的每个单聚体以四聚体结晶出现。
在四聚体化区的特性是存在与其他单聚体相互作用的交换臂，因而形成一反平行的盘旋卷，而且明显的不对称，这是由于在导致盘旋卷螺旋的螯合区有两个交替构形所引起。
苯丙酮尿症的症状.d
苯丙酮尿症的症状2篇苯丙酮尿症（Phenylketonuria，缩写为PKU）是一种常见的遗传代谢疾病，主要由苯丙酮尿患者体内酪氨酸代谢异常引起。
苯丙酮尿症在发生率中属于罕见疾病，但由于其严重的后果，为避免患者出现智力发育障碍等问题，对其早期检测和干预非常重要。
在本文中，将分别探讨苯丙酮尿症的症状及其相关研究。
一、苯丙酮尿症的症状苯丙酮尿症是由苯丙氨酸氧化酶缺乏或活性降低引起的，导致体内苯丙氨酸无法正常代谢、积累而引起的疾病。
苯丙氨酸是一种必需氨基酸，人体无法自身合成，通常通过饮食摄入。
苯丙酮尿症患者酪氨酸代谢异常，导致体内苯丙酮酸（苯丙酮的代谢产物）积累体内，从而引起一系列的临床症状。
1. 大便异常：苯丙酮尿症患者常常出现大便异常，主要表现为便秘或腹泻。
这是因为体内苯丙酮酸积累影响了胃肠功能，导致排便异常。
2. 皮肤问题：苯丙酮尿症患者皮肤常常出现一系列问题。
对于新生儿来说，可能出现皮肤苍白，黄疸等症状，这是因为体内苯丙酮酸对肝脏功能造成不良影响。
同时，部分患者还可能出现皮疹、湿疹，甚至是瘙痒。
3. 智力发育迟缓：苯丙酮尿症是一种原因复杂的神经发育障碍性疾病，可引起智力发育迟缓，以及学习和行为障碍。
由于苯丙酮酸对中枢神经系统的毒性作用，患者出现智力障碍。
4. 特殊臭味：苯丙酮尿症患者体内苯丙酮酸的积累，可导致其尿液、汗液、呼气等体液散发出一种特殊的臭味，有时候被描述为“老鱼”气味。
这一特殊臭味对于苯丙酮尿症的早期诊断非常有帮助。
苯丙酮尿症症状的严重程度因人而异，一些患者可能表现为轻微症状，而其他患者则可能出现严重的智力和神经系统障碍。
早期的检测和干预对于减轻患者的症状和改善预后至关重要。
二、苯丙酮尿症的症状的研究苯丙酮尿症的症状研究已经取得了一定的进展。
近年来，研究人员通过对苯丙酮尿症患者进行临床观察和实验研究，提高了对该病的认知。
以下介绍两项与苯丙酮尿症症状有关的研究成果。
1. 联合治疗策略研究：为了减轻苯丙酮尿症患者的症状和改善患者的生活质量，一项关于联合治疗策略的研究近期取得了积极的结果。
苯丙酮尿症原理
苯丙酮尿症原理一、什么是苯丙酮尿症？苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）是一种常见的遗传性代谢疾病，主要由于苯丙氨酸羟化酶缺乏或功能异常导致体内苯丙氨酸代谢紊乱而引起的。
苯丙氨酸是人体必需的氨基酸之一，但在正常情况下其代谢产物苯丙酮应该被进一步代谢为无害的二氧化碳和水。
而在患有PKU的人群中，由于缺乏或功能异常的苯丙氨酸羟化酶无法有效地将苯丙氨酸代谢为无害物质，导致体内积累过多的苯丙酮和其他有害代谢产物，从而引起各种不良后果。
二、PKU的发生机制1. 遗传因素PKU是一种常见的遗传性疾病，主要由于遗传基因突变导致体内苯丙氨酸羟化酶缺乏或功能异常。
通常情况下，人类染色体上有两个苯丙氨酸羟化酶基因，一个来自母亲，一个来自父亲。
如果两个基因都正常，则体内苯丙氨酸可以正常代谢。
但是，如果一个或两个基因发生突变，则可能导致苯丙氨酸羟化酶缺乏或功能异常，从而引起PKU。
2. 代谢紊乱在正常情况下，人体内的苯丙氨酸应该被苯丙氨酸羟化酶代谢为无害的代谢产物。
然而，在患有PKU的人群中，由于缺乏或功能异常的苯丙氨酸羟化酶无法有效地将苯丙氨酸代谢为无害物质，导致体内积累过多的苯丙酮和其他有害代谢产物。
这些有害代谢产物会影响神经系统和身体其他组织的正常发育和功能。
三、PKU的症状1. 新生儿期大多数新生儿在出生后几天内就会出现PKU症状，包括呕吐、喂养困难、皮肤色素沉着等。
如果不及时治疗，这些症状可能会导致智力发育迟缓、行为异常等严重后果。
2. 儿童期和成年期如果未经治疗，PKU可能会导致智力发育迟缓、学习困难、行为异常、抽搐等。
此外，PKU还可能导致皮肤色素沉着、毛发稀少、呼吸道感染等其他健康问题。
四、PKU的诊断和治疗1. 诊断PKU通常可以通过筛查测试进行诊断。
新生儿在出生后几天内进行筛查测试，如果测试结果异常，则需要进一步检查是否患有PKU。
2. 治疗目前，治疗PKU的主要方法是通过控制饮食来减少体内苯丙氨酸的摄入量。
苯丙酮尿症诊疗指南【2019版】
90. 苯丙酮尿症概述苯丙酮尿症（phenylketonuria,PKU）是由于苯丙氨酸羟化酶（phenyalanine hydroxylase，PAH）缺乏引起血苯丙氨酸（phenylalanine,Phe）浓度增高，并引起一系列临床症状的常染色体隐性遗传病。
苯丙酮尿症是高苯丙氨酸血症的主要类型。
病因和流行病学PAH 基因变异导致PAH 活性降低或缺乏是PKU 的主要病因。
苯丙氨酸是人体必需氨基酸，其代谢所需的苯丙氨酸羟化酶（PAH）活性降低或缺乏，使苯丙氨酸不能转化为酪氨酸(tyrosine，Tyr)，酪氨酸及其他正常代谢产物合成减少，血液中Phe 含量增加，影响中枢神经系统发育。
同时次要代谢途径增强，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并从尿中大量排出，苯乳酸使患儿的尿液具有特殊的鼠尿臭味。
PAH 缺乏症发病率在不同种族和地区有差异。
爱尔兰约为1/4500，北欧、东亚约为1/10 000，日本约为1/143 000。
我国平均发病率为1/11 800。
根据血Phe 浓度将PAH 缺乏症分为：轻度HPA(120~360μmol/L) 、轻度PKU(360~1200μmol/L)、经典型PKU(≥1200μmol/L)。
临床表现PKU 患儿在新生儿期多无临床症状，出生3～4 个月后逐渐出现典型症状，1 岁时症状明显。
出生数月后因黑色素合成不足，其毛发和虹膜色泽逐渐变浅，为黄色或棕黄色，皮肤白。
由于尿液、汗液含有大量苯乳酸而有鼠尿臭味。
随着年龄增长，逐渐表现出智能发育迟缓，以认知发育障碍为主、小头畸形、癫痫发作，也可出现行为、性格等异常，如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等神经系统表现。
婴儿期还常出现呕吐、湿疹等。
辅助检查1.血苯丙氨酸测定（1）荧光定量法：检测干血滤纸片中Phe 浓度，正常血Phe 浓度<120μmol/L （2mg/dl），血Phe 浓度>120 μmol/L 提示高苯丙氨酸血症。
苯丙酮尿症
苯丙酮尿症苯丙酮尿症（phenylketonuria;PKU）：苯丙酮尿症是一种常染色体隐性遗传病，同时又是先天性氨基酸代谢障碍病，在我国发病率为万分之一，生过一个病儿的母亲再次生育时发病率25%，近亲婚配中发病率明显增高。
患儿体内苯丙氨酸羟化酶缺乏，使吃进去的苯丙氨酸不能正常转化，而是变成苯丙酮酸，从尿和汗中排出，发出异常的臭味，所以成为苯丙酮尿症。
体内的苯丙氨酸累积过多，可使皮肤、毛发变白。
严重时，苯丙氨酸堆积在脑组织中，使患儿智力低下、表情痴呆、惊厥。
由于染色体基因突变引起先天性酶缺陷，病儿缺乏苯丙氨酸羟化酶，使苯丙酸不能氧化成为酪氨酸，而只能变为苯丙酮酸，大量苯丙氨酸及其代谢产物苯丙酮酸堆积在血液及脑脊液中，使脑组织的发育受到明显的影响，以致病儿智力落后。
同时过量的代谢产物由尿排出形成苯丙酮尿。
过量的苯丙氨酸能抑制酪氨酸酶的活性，使酪氨酸转变为黑色素的过程受阻，因而皮肤、毛发的色素减少。
苯丙酮尿症分为典型和非典型两种。
典型PKU是由于患儿肝细胞缺乏苯丙氨酸羟化酶，不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸。
苯丙氨酸在血中、脑脊液各种组织和尿液中浓度极度增高，同时产生大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯丙酮酸等旁路代谢产物并自尿中排出。
高浓度医学教育网搜集整理的苯丙氨酸及其旁路代谢产物可导致脑细胞受损。
非典型PKU是由于鸟苷三磷酸环化水合酶、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶或二氢生物蝶呤还原酶缺乏所致，它们是合成或再生四氢生物蝶呤所必需的酶，而四氢生物蝶呤是苯丙氨酸、氨酸等在羟化过程中所必需的辅酶，缺乏时不仅苯丙氨酸不能氧化成酪氨酸，而且造成多巴胺5-羟色胺等重要神经递质缺乏，加重神经系统的功能损害。
苯丙酮尿症( p h e n l k e t o n u r i a ，P K U ) 主要是由于编码苯丙氨酸羟化酶( PAH）的基因突变，导致肝脏 P A H活性降低或缺乏所致。
P K U的主要致病基因是苯丙氨酸羟化酶 ( P A H ) 基因， 1 9 8 3 年该基因被定位在 1 2 q 2 2 — 2 4 ，大小为100kb左右。
苯丙酮尿症诊疗指南(罕见病诊疗指南)
诊断 1. 新生儿筛查：采集出生72h(哺乳6～8次以上)的新生儿足跟血，制成专
用干血滤纸片，采用荧光法或串联质谱法(MS/MS)测定血Phe浓度进行HPA筛 查。筛查原标本血Phe浓度>120μmoL/L，或同时伴有Phe/Tyr>2.0为阳性，需召 回复查，复查仍阳性则需进行鉴别诊断。
1. 治疗指征：正常蛋白质摄入情况下，对于 12 岁及以下患者，血 Phe 浓度
≥360μmoL/L，以及 12 岁以上血 Phe 浓度≥600μmol/L 的患者均需给予低 Phe 饮
食治疗。轻的 PKU 患者均应在完成鉴别诊断试验后立即治疗，越早治疗越好，
提倡终生治疗；轻度 HPA 可暂不治疗，但需定期检测血 Phe 浓度，如血 Phe 浓
2. 其他生化检查 监测前白蛋白、白蛋白、全血细胞计数、铁蛋白和 25 羟维生素 D3。若临床 评估发现特殊医学用途配方食品或膳食摄入量不足，或者出现临床指征时，在常 规体检的基础上，增加监测 Tyr、维生素 B12、B6、叶酸、维生素 A、微量元素
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（锌、铜）等。由于患者饮食中天然含钙的乳制品摄入量低，所以建议定期监测 骨密度。
5. 基因诊断：是HPA病因的确诊方法，建议常规进行PAH基因突变检测。 BH4相关基因包括 PTS基因、QDPR基因、PCBD1基因、GCH1基因、SPR基因 和DNAJC12基因。
6. 头颅MRI检查：头颅影像学检查有助于评价患儿脑损伤的程度。MRI对 脑白质病变程度评估优于CT。未经治疗或疗效不良的患儿可有脑萎缩及脑白质 的异常，髓鞘发育不良和(或)脱髓鞘病变，脑白质空泡变性及血管性水肿。
度持续 2 次≥360μmoL/L，应给予治疗。
苯丙酮尿症
发病机制
最常见的PAH突变中的某些突变即发生于催化区和四聚体区的 交界处。 不同的PAH基因的突变使PAH活性受影响的程度不同，对PAH 结构的影响也不一样。Camez等用不同的表达系统揭示PAH突变： Leu348Val、Ser349Leu、Val388Met引起PAH蛋白有折叠缺陷。 将突变的PAH蛋白在大肠埃希杆菌中表达显示比野生型PAH蛋白 有对热不稳定，降解的时间过程也不相同。Bjorgo等研究了 PAH7种错义点突变，即R252G/Q、L255V/S、A259V/T及R270S。 另外还有一种突变为G272X。
①具有常染色体隐性遗传特征；②证实Garrod基因作用的主 要原理，遗传因素决定化学反应及个体生物化学差异；③PKU 是以高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia)为表现型的疾病， 只有当等位基因表达于高水平左旋苯丙氨酸(L-phenylalanine)环 境时才能发病。
概述
因此，最终表现型是血统与营养(nature and nutrition)或基因与 环境相结合的产物。
发病机制
突变的基因型有纯合子、杂合子和复合性杂合子。Scriver等于 1996年综述了PAH基因突变，在全世界26个国家，81位研究者 分析了3986突变的染色体，确定了243种不同的突变。到1999 年3月Zekanowski等在论文中指出： 世界上PAH基因突变已达350种以上。该作者研究了编码PAH 酶调节区： 部分的外显子3突变可引起经典的PKU、轻度的PKU和轻度的 高苯丙氨酸血症，后者的突变常位于71～94位的氨基酸残基。 汪宁指出到1998年4月止全世界PAH基因突变已增加到390种。
临床表现
行为异常表现为多动、易激惹、激越行为和情绪不稳等，见于 约60%以上的患儿。3.癫痫发作是本病的又一特征，常在1岁左 右发病，约25%的严重智力迟钝患儿可有癫痫发作。临床表现 最常见为屈肌痉挛(flexor spasm)，其次为失神性发作和全面性 强直-阵挛性发作，也可见婴儿痉挛症。随年龄长大，婴儿痉挛 发作减少，转变为小发作或大发作。4.神经系统体格检查异常 发现不多，1/3患儿正常；1/3有轻微多动、震颤、腱反射亢进、 踝阵挛等；锥体束征较常见；不自主运动如扭转痉挛、手足徐 动、肌张力障碍等以及明显小脑性共济失调也有过报道，但很 少见。
苯丙酮尿症基因检测报告解读
苯丙酮尿症基因检测报告解读苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）是一种常见的遗传代谢疾病，主要由苯丙酮羧酸羟化酶缺乏或功能异常所致。
苯丙酮尿症的发病率较高，严重影响患者的生活质量，因此早期发现和干预显得尤为重要。
基因检测是目前最为准确的诊断方法之一，可以帮助患者了解自己的遗传状况，及时采取相应的预防和治疗措施。
本报告所述基因检测结果为患者的苯丙酮尿症基因检测结果，以下将对报告中的相关内容进行解读。
1. 基因检测结果。
基因检测结果显示，患者携带了苯丙酮尿症相关基因突变。
具体突变类型为（在此处填写具体的基因突变类型）。
该基因突变属于（在此处填写突变的遗传类型，如常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传等）。
根据该基因突变类型，患者存在（在此处填写相关症状或生理表现）的风险。
2. 遗传风险评估。
根据基因检测结果，患者存在苯丙酮尿症的遗传风险。
苯丙酮尿症是一种常染色体隐性遗传疾病，患者通常需要携带两个突变基因才会表现出症状。
然而，携带一份突变基因的人也可能成为潜在的遗传传播者。
因此，患者及其家族成员需要重视这一遗传风险，避免近亲结婚，及时进行婚前遗传咨询，以降低患儿出生的风险。
3. 预防和治疗建议。
对于已经确诊的苯丙酮尿症患者，及早进行治疗和干预显得尤为重要。
患者需要遵循医生的建议，进行低蛋氨酸饮食，避免摄入高蛋氨酸的食物，同时定期复查血液中苯丙酮和酪氨酸的含量。
在必要时，还可以考虑进行酶替代治疗等。
4. 家族遗传咨询。
苯丙酮尿症是一种遗传性疾病，家族成员中可能存在其他携带者或患者。
因此，建议患者及其家人进行遗传咨询，了解家族中的遗传状况，及时采取相应的预防措施。
同时，对于怀孕或计划怀孕的夫妇，也可以考虑进行基因检测，以了解患儿的遗传风险。
5. 心理支持。
苯丙酮尿症是一种慢性疾病，患者及其家人可能面临着心理压力和困扰。
因此，建议患者及其家人积极寻求心理咨询和支持，加强对疾病的认识，学会应对和调适，以保持积极的心态和生活质量。
代谢遗传病—苯丙酮尿症(PKU- phenylketonuria)概述
代谢遗传病—苯丙酮尿症（PKU- phenylketonuria）概述***（***********，** ******）【摘要】苯丙酮尿症作为人类的一种高发病率代谢遗传性疾病，困扰着许多患者家庭和这方面的科学工作者，而至今还没有一种很有效的方法能够根治这种病症，所以我们还有必要对此病进行更深入的研究，让更多的普通人了解此病的发病原理及症状表现，并且能够给予一些建议和指导。
基于此，我将对此疾病进行较为系统地介绍，包括此病的由来、各方面症状的表现及影响、发病的分子生化和遗传机理、当今的一些治疗手段及预防的建议。
以达到让更为广大的人对它有个清晰的认识，并且能够在日常生活中解决一些基本的问题和理解医疗工作者的一些治疗手段等目的。
【关键词】PKU 代谢遗传病生化机理遗传机制治疗预防1引言苯丙酮尿症作为先天代谢性疾病的一种，早在20世纪30年代就已经有对此病的相关报导，这种遗传病多在新生儿随着喂奶3~6个月后表现出来，可导致神经异常、兴奋不安、嗜睡、萎靡、肌张力减轻，黑色素不足引起的毛发、皮肤颜色变浅，而且尿、汗液中有特殊的鼠尿臭味，如不经治疗或者治疗不及时，患儿常在幼儿期死亡。
由此会给当事的家庭带来经济负担和极大的精神压力，同时还不利于国民生产力和人口素质的提升。
尽管多年来国内外均有很多科学工作者致力于这方面的研究，而且也取得了一些突破和进展，但是还远远不能达到人们理想的的结果，而且世界此病的平均发病率还很高，所以我们有必要对此病进行更深入的研究和积极预防，希望能造福于全人类。
2疾病简史1934年一个有两个年龄分别是7岁和4岁智障患儿的母亲告诉挪威的Folling 医生她的孩子身上有一种特殊的气味，随后Folling 医生用FeCl3对两个患儿的尿液进行了检查，发现尿液呈绿色反应，并从中分离出苯丙酮酸。
从此，我们把这种病命名为苯丙酮尿症。
随后1938年Folling发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高，1947年Jervis发现正常人肝脏组织的上清液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸，而PKU病人肝组织不能将苯丙氨酸转变为酪氨酸。
苯丙酮尿症原理
苯丙酮尿症的基本概念苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）是一种常见的遗传代谢性疾病，主要由苯丙氨酸（phenylalanine，Phe）代谢异常导致。
苯丙氨酸是人体所需的一种必需氨基酸，但在苯丙酮尿症患者中，由于缺乏苯丙酮羟化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）或其辅因子二氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4），导致苯丙氨酸不能正常代谢而积累在体内。
苯丙氨酸积累会产生毒性代谢产物苯乳酸、苄胺和对神经系统有害的苄胺乳酸。
这些代谢产物会对中枢神经系统造成损害，并引起智力发育迟缓、精神和行为问题等症状。
苯丙氨酸的正常代谢途径在正常情况下，苯丙氨酸可以通过两条不同的途径进行代谢：苯丙氨酸代谢和酪氨酸代谢。
1.苯丙氨酸代谢途径：苯丙氨酸首先经过苯丙氨酮酸羧化酶（phenylalaninehydroxylase，PAH）的催化作用，转化为苯丙酮酸。
然后，苯丙酮酸被苯乳醇脱氢酶（phenylpyruvate decarboxylase）催化为苯乳醇。
最后，苯乳醇再通过NAD依赖的苄胺脱氢酶（phenyllactate dehydrogenase）催化为苄胺。
2.酪氨酸代谢途径：在正常情况下，一部分苯丙氨酸可以转化为对神经系统有益的神经递质多巴胺。
具体来说，苯丙氨酸首先被PAH催化成为对羟基苯乙脱羧（Dihydroxyphenylalanine, DOPA），然后DOPA再通过多巴脱羧酶（dopa decarboxylase）催化生成多巴胺。
苯丙肼尿症的发生机制在苯丙酮尿症患者中，由于缺乏PAH或BH4辅因子，苯丙氨酸不能正常代谢而积累在体内。
这种积累主要是由于苯丙氨酸的转化过程中的关键酶活性降低或缺失。
1.PAH缺陷：PAH是催化苯丙氨酸羟化反应的关键酶。
在正常人体内，PAH能够将苯丙氨酸转化为苯丙酮酸。
然而，在苯丙酮尿症患者中，由于PAH基因突变或缺失，PAH活性受损，导致苯丙氨酸不能有效地转化为苯丙酮酸。
苯丙酮尿症
苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症（phenylketonuria, 简称PKU）是先天代谢性疾病的一种，为常染色体隐性遗传，由于基因突变导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺陷从而引起苯丙氨酸（Phe）代谢障碍所致，引起中枢神经系统的损伤。
其发病率随地区和种族而异，美国约为1/14000，日本1/60000，中国1/16500。
•小孩嗷嗷帅中国医学科学院教授黄尚志称，我国对苯丙酮尿症的筛查覆盖率仅20%，官方公布的PKU发病率约为1/11000，群体总人数约4万人。
一个NGO组织获知的不完全统计数据显示，国内约有12万此类患儿，在治群体约2万人，近10万儿童已经或濒临瘫痪边缘。
苯丙酮尿症- 概述苯丙酮尿症，又称苯酮尿症是一种可遗传的氨基酸代谢缺陷，患者肝脏中缺乏苯丙氨酸羟化酶，使得食物中的苯丙氨酸无法转化为酪氨酸，结果导致大脑内苯丙氨酸聚集，经转氨酶的作用转化为苯丙酮酸，从而影响患者的大脑发育，引起智力障碍和癫痫，并使患者出现皮肤白化、头发变黄、尿液有鼠臭味等症状。
由于阿斯巴甜含有苯丙氨酸，所以含有这种甜味剂(E950及E951)的饮品(例如：可口可乐z ero)皆不适宜苯丙酮尿症患者饮用。
苯丙酮尿症- 发病原因患者苯丙酮尿症是由于体内苯丙氨酸代谢异常引起的。
苯丙氨酸是人体生长和代谢所必需的氨基酸，食入体内的苯丙氨酸一部分用于蛋白质的合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶作用转变为酪氨酸，发挥功能。
苯丙氨酸羟化酶发挥作用需要四氢生物喋呤作为辅酶才能达到更好的效果。
苯丙氨酸羟化酶活性降低或四氢生物喋呤缺乏，均可导致苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，从而导致苯丙氨酸及其旁路代谢产物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸显著增加，引起脑损伤而发病。
苯丙氨酸羟化酶和四氢生物喋呤的产生是由遗传基因决定的。
若父母带有异常的苯丙氨酸羟化酶或四氢生物喋呤代谢相关的基因，既父母是苯丙氨酸羟化酶或四氢生物喋呤代谢相关的异常基因的杂合子，但因只带有1个异常基因，所以不发病。
苯丙酮尿症
大庆油田总医院营养科 常健
苯丙酮尿症
概论
定义
苯丙酮尿症（phenylketonuria, PKU）是由于 苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷所导致的较为常见的常 染色体隐性遗传病，以苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从 尿中大量排出而得名
概论
分型
苯丙氨酸是儿童必需的9种必需氨基酸之一 正常儿童每日需要量为200～500mg
1/3供机体合成蛋白
2/3转化为酪氨酸
概论
按酶缺陷的不同可分为： 1. 典型苯丙酮尿症：占绝大多数。 2. 四氢生物蝶呤（BH4）PKU ：约1%～3%，其 中约半数系6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（6-PTSD） 缺陷所致。症状更重，治疗非常困难。
概论
临床表现
出生---------正常
3～6个月-----出现症状 1岁左右------最为明显
使PA的代谢旁路途径增强 产生大量的中间代谢产物 苯丙酮酸、苯乙酸等 致使体内PA和 中间代谢产物增高 对神经系统症状 及其他脏器产生损伤。
不能合成酪氨酸
代谢特点
酪氨酸生成减少 影响甲状腺素、肾上腺素 和黑色素的生成。 苯丙氨酸羟化过程中还需要四氢生物蝶呤的参 与，合成四氢生物蝶呤的酶如发生基因突变，四 氢生物蝶呤合成不足也可导致体内PA发生异常蓄 积。
临床营养医师速查手册（修订版） 于康
治疗原则
蛋白质应由苯丙氨酸专用制剂提供，供给量： 1岁内： 3.5～4.0g/kg〃d 1～2岁：30～40g/d 3～6岁：40～50g/d 热量来自脂肪和糖类，供给应充足，供给量： 1岁内： 110kcal/kg〃d 1～3岁：100kcal/kg〃d 4～6岁：90kcal/kg〃d
治疗原则
• 营养治疗是PKU最重要的治疗方法，应持续终身
苯丙酮尿症(PKU)致病机理
苯丙酮尿症（PKU）致病机理苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）是一种罕见的遗传病，是常见的氨基酸代谢异常之一，在中国的平均发病率接近1/11,000，表现为南方地区低、北方（尤其是西北地区）高的特征。
由于无法自身合成功能正常的苯丙氨酸羟化酶（PAH），患有PKU的人无法正常代谢食物中的苯丙氨酸（Phe），最终为脑部功能带来异常。
尽管作为PKU治疗金标准的饮食控制已可避免最严重的后果发生，我们却从未满足于如履薄冰的生活。
从各显神通的治疗思路，到意图一劳永逸的基因编辑，本系列文章将结合国内外的相关资料，从PKU的详细致病机理出发，系统完整地梳理截止到2023年1月为止、世界范围内对PKU的治疗探索。
食物的消化与利用每个人的成长发育甚至基本存活都离不开一个字——吃。
但是吃进去的食物是如何被我们用来给自己添砖加瓦的呢？在这一部分，就让我们以对生命活动来说至关重要的“蛋白质”为例，看看吃进身体里食物经历了什么吧！食物中有很多是富含蛋白质的（比如：肉、蛋、奶），它们提供了身体自我建设所需的基本材料。
如果将蛋白质放大来看的话，它差不多是由一串五颜六色的珠子构成的，每一颗珠子都代表着一个“氨基酸”，氨基酸是蛋白质的基本组成单位。
这些氨基酸一共有20个不同的种类，分别有着自己不同的名字，我们在图里用不同颜色的珠子来表示。
这些氨基酸每一种都是生命活动所不可缺少的。
对于成年人而言，它们中有12种是我们的身体自己也可以制造合成的，剩下的8种则无法靠自己制造合成。
因此，这8种氨基酸被称为“必需氨基酸”，因为我们“必需”从外界获得这8种氨基酸。
苯丙氨酸（Phe）就是“必需氨基酸”的一种。
蛋白质进入我们的身体以后，会先后经过胃和其他消化道组成部分，在这个过程中，构成蛋白质的氨基酸珠串渐渐被拆开，变成了一个个单独的氨基酸珠子。
这些氨基酸有一部分会直接进入血流，被送往身体的各个部分投入使用，还有一部分则需要进行一些加工和处理。
《儿科学》苯丙酮尿症
苯丙酮尿症苯丙酮尿症(PKU)是苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿液中大量排出。
本病属于常染色体隐性遗传病。
【真题库】苯丙酮尿症的遗传形式为(2002)B 常染色体隐性遗传[解析]：本病是一种常见的氨基酸代谢病，属常染色体隐性遗传。
一、发病机制本病分为典型和非典型两种。
典型PKU是由于患儿肝细胞缺乏苯丙氨酸羟化酶(PAH)，不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸。
苯丙氨酸在血、脑脊液、各种组织和尿液中浓度极度增高，同时产生大量旁路代谢产物并自尿中排出。
高浓度的苯丙氨酸及其旁路代谢产物可导致细胞受损，同时酪氨酸生成减少致使甲状腺素、肾上腺素和黑色素合成不足。
非典型PKU是四氢生物喋呤缺乏型，它是由于鸟苷三磷酸环化水合酶、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶或二氢生物蝶呤还原酶缺乏所致，这些酶是合成或再生四氢生物蝶呤所必需的酶，而四氢生物蝶呤是苯丙氨酸、酪氨酸等在羟化过程中所必需的辅酶，缺乏时不仅苯丙氨酸不能氧化成酪氨酸，而且造成多巴胺、5-羟色胺等重要神经递质缺乏，加重神经系统的功能损害。
【真题库】1苯丙酮尿症血液中增高的是B．苯丙氨酸【真题库】2导致非典型苯丙酮尿症，是由于缺乏(2005)C．四氢生物蝶呤【真题库】3典型苯丙酮尿症是由于缺乏（2005）B 苯丙氨酸羟化酶二、临床表现患儿出生时都正常，通常在3～6个月时初现症状，l 岁时症状明显。
(一)神经系统以智能发育落后为主，可有行为异常、多动或有肌痉挛、癫痫小发作，甚至惊厥，少数肌张力增高和腱反射亢进。
(二)外观出生数月后因黑色素合成不足，毛发、皮肤和虹膜色泽变浅。
皮肤干燥，常伴湿疹。
(三)其他尿和汗液有特殊鼠尿臭味。
【真题库】1.苯丙酮尿症患儿最突出临床表现是A 惊厥B 智能发育落后C 肌张力增高D 毛发皮肤色泽变浅E 尿和汗液有鼠臭味[解析]：苯丙酮尿症患儿临床主要表现为智能低下，惊厥发作和色素减少。
尤以尿和汗液有鼠臭味最突出。
【真题库】2.男，1岁，头发稀黄，皮肤白嫩，头不能竖起，间断抽搐，尿有鼠尿味。
[高考生物苯丙酮尿症的成因与案例解析] 苯丙酮尿症
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[高考生物苯丙酮尿症的成因与案例解析] 苯丙酮尿症高考生物苯丙酮尿症的成因与案例解析苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)或称苯丙氨酸羟化酶缺乏症(phenylalanine hydroxylase deficiency)。
PKU是氨基酸代谢性疾病最常见的类型，全球发病率约1/1.5万，随民族和地区而不同。
与其他氨基酸尿症不同，该病有特殊的历史意义。
1.致病机理与主要病状患者因缺乏苯丙氨酸羟化酶，使苯丙氨酸不能转化为酪氨酸而在体内蓄积，又因酪氨酸是形成多巴、儿茶酚胺、肾上腺素和甲状腺激素等生理活性物质的基础，因酪氨酸不能形成而致使生理活性物质不足，导致中枢神经系统损伤、智力低下;因缺乏黑色素，表现为头发发黄、皮肤和虹膜色浅;因蓄积在血液中的苯丙氨酸通过其它代谢途径形成苯丙酮酸、苯乙酸后从尿中排出，使患儿尿液具有特殊的鼠尿味，尿液是诊断的重要依据。
2.预防与治疗避免近亲结婚，对新生儿进行筛查，做到早发现、早治疗，防止智力低下。
对已有患儿的家庭再次生育时应做基因诊断，并做出继续妊娠或终止妊娠的决定，降低不良影响。
治疗措施：通过饮食疗法，在满足机体对苯丙氨酸需要的前提下，减少苯丙氨酸供给，并补充多巴等生理活性物质，预防继发症。
3.例题解析例.苯丙酮尿症是一种常染色体隐性遗传病，在新生儿中发病率较高，由于患儿(hh)缺少显性基因H，导致体内苯丙氮酸羟化酶缺乏，使来自食物的苯丙氨酸沿非正常代谢途径转变成苯丙酮酸。
苯丙酮酸在体内积累过多，就会造成患儿神经系统损害。
目前防治这种疾病的有效方法是尽早采用食疗法，即给予患儿低苯丙氨酸饮食。
在一次筛查时，发现一对表现正常的夫妇，生了一个患有苯丙酮尿症和进行性肌营养不良(B、b表示)的疾病。
请据上述材料回答以下问题：⑴补充完成下表(含量用“正常”、“过多”、“缺乏”表示)：⑵该患者为男孩的几率是()。
⑶若该夫妇再生育表现正常女儿的几率为()。
⑷该夫妇生育的表现正常女儿，成年后与一位表现正常的男性苯丙酮尿症携带者结婚，后代中同时患上述两种遗传病的几率是()，只患一种遗传病的几率为() 。
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实验室检查
1.新生儿筛查 2.尿三氯化铁（FeCl3）试验 3.血浆氨基酸分析和尿液有机酸分析 4.尿蝶呤分析 5.酶学诊断 6.DNA分析
PKU的新生儿筛查
新生儿期PKU患儿无临床表现， 生化异常已存在 早期诊治，避免智能落后发生 我国于1981年开展PKU筛查
筛查方法
对象： 每个出生哺乳72小时后的新生儿 方法：
PAH基因分析
头颅影像学诊断
PKU患儿头颅CT可无异常发现 MRI的TW1上可显示脑室三角区周围 脑组织条形或斑片状高信号区 脑白质病变部位:顶枕叶、颞叶后部 髓鞘发育不良、脱髓鞘病变
PKU类型及诊断标准
经典型PKU
苯丙氨酸羟化酶活性为正常人0-4.4% 具有经典型PKU的临床表现 尿FeCl3 + DNPH试验强阳性 血Phe浓度>1200umol/L(20mg/dl) 血酪氨酸水平降低 患儿对Phe耐受量 <20mg/kg.d
PKU分两型
典型型：肝细胞缺乏PAH，不能将苯丙氨酸转化为酪
氨酸，使苯丙氨酸在血、脑脊液、各组织及尿液中 的浓度极高，同时经旁路代谢产生大量苯丙酮酸、 苯乙酸等，并从尿中排出。酪氨酸生成减少使甲状 腺素、肾上腺素及黑色素合成不足，高浓度蓄积的 苯丙氨酸等导致组织受损。
BH4缺乏型：BH4缺乏不仅使苯丙氨酸不能转化为酪氨
• BH4合成酶PTPS缺乏最常见 • 其次还原酶DHPR缺乏 • 中国南北地区BH4D占HPA约10% • 尿蝶呤谱分析为筛查手段 • BH4负荷试验辅助诊断 • 红细胞还原酶DHPR活性测定
治疗
饮食限制苯丙氨酸摄入是目前治疗PKU的唯一方法 单靠饮食限制，易导致患儿营养及生长发育障碍 低 / 无 Phe 奶 方 既 提 供 足 够 的 营 养 素 , 又 减 少 了
酸，且使酪氨酸不能转变成多巴胺 ，色氨酸不损害、临床症状 更重。
苯丙氨酸代谢途径
蛋白质
苯丙氨酸羟化酶
苯丙氨酸
酪氨酸
苯丙酮酸 苯乳酸 苯乙酸
羟苯丙酮酸 羟苯丙酮酸氧化酶
尿黑酸 尿黑酸酶
苯乙酰谷酰胺
乙酰乙酸
四氢生物蝶呤合成代谢图
三磷酸鸟苷（GTP）
GTPch
p35
新蝶呤 三磷酸二氢新蝶呤
(N)
PTPS
-
6-丙酮酰四氢蝶呤
SR
四氢生物蝶呤(BH4)
+ 苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸
DHPR
PAH
TH
TPH
PCD 二氢生物蝶呤(BH2) 蝶呤-4a-甲醇胺 酪氨酸 左旋多巴 5-羟色氨酸
生物蝶呤(B)
多巴胺 5-羟色胺
遗传方式
常染色体隐性遗传规律 苯丙氨酸羟化酶基因位于第12号 染色体长臂2区2-4 带 患儿的父母是疾病的携带者 每生育一胎有25％机率为PKU
苯丙酮尿症
(Phenylketonuria,PKU)
概念
概念
常染色体隐性遗传病 苯丙氨酸羟化酶缺乏所致氨基酸代谢病 临床主要表现为色素减少、智能低下、
惊厥发作 我国发病率1/16500
发病机制
苯丙氨酸是人体必需氨基酸之一，正常小 儿每日需要摄入量约200-500mg，其中1/3供合 成蛋白，2/3通过肝细胞中的苯丙氨酸羟化酶 的作用转化为酪氨酸，以合成甲状腺素、肾上 腺素和黑色素等。
呤（BH4）缺乏所致 早期临床类似PKU，易误诊 对PKU治疗方法无效，预后差 对所有血Phe增高者需行BH4D筛查
BH4缺乏症的临床特点
•外表类似经典型PKU •PKU奶粉治疗后虽血Phe下降，但出现严 •重的神经系统损害症状
躯干肌张力低下，瘫软，眼睑下垂，
嗜睡，表情淡漠
•顽固性抽痉，口水多 •智能障碍,严重小头畸形
临床表现
典型临床特点
出生3个月出现症状 发黄、皮肤颜色浅淡 尿、汗等分泌物有鼠臭味 智能发育落后 伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉
诊断
PKU为少数可治性遗传性代谢病之一，部 分症状经饮食控制治疗后可逆转，但智能发育 落后难转变，应早期诊断治疗，以避免NS的不 可逆损伤。因早期症状不典型，必须借助实验 室检查。
Phe的摄入
1953年德国Dr.Bickel首创治疗奶粉 1987年国产奶粉问世
低苯丙氨酸奶方 酪蛋白为原料，经酸水解，活性碳吸附 去除大部分phe 供1岁以下婴儿服用
无苯丙氨酸奶方 18种必须氨基酸（除苯丙氨酸）组合 供1岁以上幼儿、儿童使用
PKU治疗系列产品
• 治疗奶粉
华夏2号（甲〕：无苯丙氨酸奶粉
轻型PKU 临床表现较轻 实验室检查结果同经典型PKU Phe耐受量约36-50mg/kg.d 对治疗反应较好，血Phe浓度易控制
暂时型PKU 苯丙氨酸羟化酶成熟延迟 生后血Phe浓度>20mg/dl 血Phe浓度在2岁后下降至正常，不 再需要治疗 生长及智能发育可正常
高苯丙氨酸血症
血苯丙氨酸、酪氨酸测定 提供生化诊断依据，也可鉴别于其他氨基酸及有 机酸代谢病
细菌抑制法(BIA)测定Phe:多用于筛查 荧光法或氨基酸分析方法
苯丙氨酸负荷试验
对象：正常饮食下血Phe浓度120-360umol/L 方法：口服Phe100mg/Kg，服前、服后1，2，
3，4小时分别测定血phe浓度
华夏2号（乙〕：低苯丙氨酸奶粉
• 面粉：不含苯丙氨酸 • 饼干：甜、咸2种 • 纯氨基酸粉：不含苯丙氨酸
PKU治疗方法
苯丙氨酸羟化酶活性为正常1.5-34.5% 临床表现轻或无 血 Phe 浓 度 240-1200mol/L(4-20mg/dl) 对Phe耐受量120mg/kg.d 对治疗反应较好 生长及智能发育良好
四氢生物蝶呤缺乏症（BH4D）
特殊类型的PKU 苯丙氨酸羟化酶的辅助因子四氢生物蝶
酒精消毒，针刺足跟内或外侧部位 血液滴于滤纸片，阴干，送达筛查中心 Guthrie细菌抑制法或荧光法测定Phe浓度
其他实验室诊断
尿三氯化铁试验：用于较大婴儿和儿童的筛查 5ml尿液加入0.5ml的FeCl3试剂，尿呈绿色为阳性
2,4-二硝基苯肼(DNPH)试验： 1ml尿液中加入1ml的DNPH试剂，尿液呈 黄色荧光反应为阳性