Ⅱ、Ⅲ期临床试验设计与实施

B药对照药 2
A药安慰剂3
B药安慰剂4
服A药组： 服B药组：
(A试验药，B安慰剂 (B试验药，A安慰剂
1＋4) 2＋3)
盲法实施

盲底产生 应急信件准备 盲底保存 揭盲规定
盲底产生
用随机化方法写出的受试者所接受处理 （试验组或对照组）的随机安排，称为处理 编码（treatment code)，药品按处理编码进 行分配包装以后，处理编码又称为盲底。
遗传背景 群体药代动力学 特殊群体分析 药物相互作用研究 法规要求 科学性——统计学要求 药物经济学 临床评价（包括系统综述、监测）

临床试验目的和特点
新药Ⅱ、Ⅲ期临床试验的主要目的
Ⅱ期临床试验
为探索试验药物是否安全有效，与对照组比较 有多大治疗价值，确定试验药物的目标适应症。找 出最佳的治疗方案，包括治疗剂量、给药途径与方 法、每日给药次数等。 Ⅲ期临床试验
盲底产生

处理编码的产生采用分层分段随机法，使用统计软
件包在计算机上产生，而且必须有重新产生的能力， 即重现性。 一般情况下，处理编码是按受试者入组顺序排列的 编号（入组号），分配至各个中心由小到大依次使

用各个药物编号。
盲法设计
应急信件准备
每个受试者准备一个应急信件，供紧急揭盲用。
应急信件随试验药物一起发往各试验中心，非必 要时切勿拆阅，试验结束时随CRF表一起收回。
量效关系研究的不足之处
最小有效剂量及最大有效剂量的概念并
不能评价出个体差异 不能比较出不同剂量间疗效和不良反应 任一给药剂量能同时产生期待的和不期 待的反应，没有一个剂量能适合所有病 人
安全性的考虑
安全性的评价：
暴露的程度：与时间，数量，剂量及量 效关系，药物浓度的关系
不良事件的分类和比较
Ⅲ期临床试验
在Ⅱ期临床试验基础上验证疗效的试验，其适应症相 对固定，治疗方案相对确定；需要更广泛的足够的病例， 对于预计长期服用的药物，药物的长期暴露试验通常在Ⅲ 期进行。
试验总体设计
试验总体设计：
设计方案的类型（平行组设计、交叉设计、析因设 计、成组序贯设计等）
随机化分组方法（完全随机化分组、分层随机分组、 配对或配伍随机分组等） 盲法的形式（单盲、双盲等）
平行设计 (parallel design)
试验組 符合入选、 排除条件 随机分配 对照組
2× 2交叉设计 (crossover design)
第一段时间 第一組 治疗A 符合入选 排除标准 随机 分配 第二組 药物 清洗期 第二段时间 第一組 治疗B 第二組
治疗B
治疗A
盲法意义
当临床试验中受试者, 研究者, 参与疗效和安全性 评价的医务人员,监查员,数据管理人员都不了解每个受 试者接受的治疗，则可最大限度地减少由于受试者或研 究人员了解治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的 评价以及解释结果时出现的偏倚。
为治疗作用的确证阶段，目的是进一步验证药 物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利 益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供 充分的依据。
临床试验目的和特点
新药Ⅱ、Ⅲ期临床试验的特点
Ⅱ期临床试验
探索并初步评价治疗作用和目标适应症；以剂量递增设 计评价药物剂量-效应关系，确定药物对目标适应症的剂量 与效应关系及给药方案。研究对象是选择标准范围相对较 窄的患者群。
依据：运用统计学原理和方法进行设计

目的：解决实验的统计学关键技术问题，保证
结果的科学性、高效性和经济性

意义：将实验的系统误差控制到最低限度，使
实验用最少的人力、物力和时间

内容：对照、样本、分组、盲法、统计分析和
统计结论

希望：统计学设计早介入
临床试验方案设计的基本要求

随
机
对
盲
照
法
随机分组
揭盲过程
CRF数据双份输入----盲态审核(blinding review) ---数据锁定(data locked)---第一次揭盲（如分成A 组与B组）----统计分析----第二次揭盲（A、B分别为 何药）----撰写总结报告
全局评价指标
有时临床上需将客观指标和研究者对病人病情及其 改变总印象综合起来，设定疗效综合指标。此时，该类指 标往往有一定的主观成份，作为主要指标时应慎重。
有效性的求证指标
注意观察指标和对照的选择；试验的
数据和判断标准
在观察指标上需要理清临床终点与替
代终点
有效性的求证方法



对照的主要目的：将试验药物的治疗作用和 不良反应与其他因素区分开来。主要有安慰 剂对照、量效平行对照、无治疗对照、历史 对照 活性药物对照的主要优点有：伦理的优点； 依从性好；提供相对疗效的信息。但一定要 注意活性对照药的选择是否合理，非劣效性 界值的确定是否有依据 有效性的判断标准上要考虑统计学意义，临 床意义，稳健性和可重复性
量效关系研究和评价


新化学药物一般都应具有量效关系资料 应用3个或更多剂量的随机平行量效研究是广 泛使用的、成功的并可接受的，其中一个为安 慰剂组，但不是唯一的用于获得群体平均量效 资料的方法。 量效反应资料因人口学特征如年龄、性别及种 族可能有所不同，应尽可能在人群中可能存在 的差异进行探索
专业设计技术规范
入选标准


临床公认的疾病适应症的诊断标准
在病型、病情以及年龄、性别等方面具备适应症的特征 特殊诊断标准——特殊疾病应予以说明要求 病程和病情轻重程度的选择
排除标准

具有特异性及合理性 疾病：患有试验药物适应征以外的疾病 对试验药物易产生毒性反应的人群
剔除标准
各 阶 段
发现化 学结构
临床前实 验室工作
I期临床 试验
III期临床 药监局审批 IV期临床 试验 试验
新药临床研究的分期

I 期临床试验
临床药理和安全试验
临床药物耐受性 （健康人） 临床药物动力学（健康人）

II期临床试验
临床疗效初步试验
小规模地在病人进行安全性和疗效试验 ，在 病人的药代动力学试验，为III期临床做准备
加控制。
其它目的---次要指标
次要指标是指与试验主要目的有关的附加支持指
标，也可以是与试验次要目的有关的指标，在设计时也需 明确说明与定义。
复合指标
如果从与试验目的有关的多个指标中难以确定单一 的主要指标时，可以将多个指标组合起来构成一个复合指 标，作为主要研究指标。如临床上常采用的量表就是由多 个指标组成的，其总分就是其中的一种。
不同对照的选择

安慰剂对照 空白对照 剂量对照 阳性药物对照
对照方式

平行对照（parallel design)
每位受试者只接受一种处理，试验周期短，但所需病例较
多，可同时进行多种药物。

交叉对照（crossover design)
每位受试者必须在两个或多个试验阶段接受两种或多种处 理，试验周期长，但可减少病例数，必须注意洗脱期遗留 的延滞效应。
安全性的考虑
安全性研究的复杂性：
疾病自然背景、合并用药使安全性观 察混杂因素增加，不明显的非药理作用 的非预期系统安全性观察容易忽视 不良事件的临床意义判别存在一定的 主观性；不同处理组安全性指标的比较 通常把握度缺乏 安全性评价的统计学模型仍然需要进 一步研究
新药临床研究设计－统计学设计

新药临床研究的分期

III 期临床试验 临床疗效评价试验
临床对比试验 全面评价临床药物的疗效和安全性 为批准上市提供科学的临床研究结果

IV期临床试验 临床再评价研究
上市后的临床疗效和安全性评价
药物临床试验研究的内容

耐受性研究 药动学与生物利用度研究


药效学研究
安全性评价
药物临床试验研究内容的补充

剔除病人的预定理由
专业设计技术规范
给药方案

剂量与疗程的选择

合并用药的规定
专业设计技术规范
诊断标准、疗效评定标准的选择偏倚
（selection bias）
疗效的主要评定指标测量偏倚
（measurement bias）
主要目的---主要指标
主要指标应选择易于量化、客观性强的指标，并在 相关研究领域已有公认的准则和标准。主要指标数量应严
双盲试验最符合科学评估原则
双盲的目的是为了确保主观评价及决定不会因了解 治疗分配而受到影响。
双盲临床试验的盲法应自始至终地贯串于整个试验 之中, 从病人入组,研究者对病人的观察治疗, 登 录病例报告表, 研究人员对病人疗效和安全性的评 价, 监查员的检查,数据的录入计算机和管理, 直 至统计分析都需保持盲态。在统计分析结束后才能 在监视下揭盲。
是多中心还是单一中心试验。另外，需简述有所治 疗的病症、各组受试者例数、疗程、给药途经及方 法等。
多中心、随机、双盲美托拉宗片治疗轻中度
原发性144例高血压的有效性及安全性研究
新药研究的实验设计

新药临床研究设计由三部分组成

专业设计 组织管理设计

统计学设计

三部分有机合作达到高效、科学、经济、快速的 目的
目的是为了保证试验组和对照组的均衡性 随机分组方法
单纯随机（掷币法、随机数字表法）
区组随机（区组随机表）
分层分段均衡随机
随机分组
随机分组应考虑的因素
随机化过程一般由专用软件程序来完成 若试验包括不同的時段如筛选期、导入期、 及治疗期等，随机分派時间点是否适当將为 重要的考量 多中心临床试验，随机码的产生宜由中央执 行单位统一产生
设置对照
对照的目的与意义
目的：比较新药与对照治疗结果的差别有无统计学意义
意义：判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其
它因素如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所
引起。但两组病人其它条件必须均衡。
对照组的类型

安慰剂对照 空白对照 剂量对照 阳性药物对照

可以是一个对照组也可以是多个对照组。
专业设计技术规范
制定疗效的主要评定指标
主要效应指标反应试验药物的作用靶点和治疗特点， 疗效评定应着重主要效应指标的变化
需针对试验主要目标制定，且需定义清楚
评估测量方法需适当，不可造成评估偏差
使用替代性指标 (surrogate endpoint) 的适当性
使用问卷量表(questionnaire)，需经过确效认定 (validation)
新药临床研究设计－专业设计

依据：运用医学专业知识进行设计

目的：解决实验的关键技术问题，反应设计
的先进性、科学性 意义：设计合理、研究目的明确 内容：选题 确定方案、研究对象、诊断、 治疗标准、研究方法


专业设计需要统计学设计和组织设计的配合
方案规范化设计的要点 医学专业设计的技术规范
① 诊断标准、疗效评定标准的建立 ② 制定入选、排除等标准的基本点 ③ 给药方案的确立 ④ 试验设计的影响因素
Ⅱ、Ⅲ期临床试验设计与实施
新药开发步骤
目 的
在试验 室内开 发新药 或新的 化学Biblioteka Baidu 构
实验室 及动物 实验
安全性？
有效性？ 安全性？ 随机双盲
扩大的多 中心临床 试验
健康志 愿者
在患者中 初步观察 新药的有 效性和安 全性，推 荐临床给 药剂量 II期临床 试验
进一步评 价有效性 和安全性
药政管理 真正的全 当局对有 球试验 关试验资 料进行分 ≥2000例 析，以确 ，开放 定该新药 是否安全 上市后监测 、有效 ，在广泛使 用条件下考 察疗效和不 良反应
应急信件一经打开，就不可以恢复而造成紧急揭 盲，该受试者视为脱落病例（drop out)。
盲底保存

全部处理编码所形成的盲底连同采用的随机数的
初值，区组的长度，制作成一式两份，分别密封 后交由申办者和主要研究者所在的国家药品临床 研究机构分两处保存。

每个盲底中有三个信封：①药物编号盲底②第一 次揭盲盲底③第二次揭盲盲底
量效关系研究一般有以下4种方法：
1.平行量效研究：得出群体平均量效关系，而不 是个体量效曲线的分布或形态; 2.交叉量效研究：起效很快、且治疗结束后病人 迅速回到治疗前状态。优点：病人接受多个不 同的量效可估计出个体量效曲线的分布，同时 也可得出群体平均量效曲线; 3.剂量递增研究; 4.供选择的剂量研究（安慰剂对照组滴定至终 点）：病人的剂量需递增至出现某种好的或坏 的反应
盲法类型
单盲法试验 Single Blind Trial Technique
双盲法试验 Double Blind Trial Technique
双盲、双模拟 Double-blind，Doubledummy Trial Technique
双盲法和双盲双模拟技巧示意图
双盲法 A药 B药
双盲双模拟技巧 A药试验药 1