芳酰胺化反应及腈的合成
高等有机化工工艺学胺的合成方法
为减少副反应，通常氢化反应在酸性条件下或在酰化剂乙酸酐的存在下进行，使生成的胺转变成盐或酰胺； 2-吡啶基羟肟酸在甲酰胺中加热，则生成2-氨基吡啶。
在苯系化合物中，仅间苯二酚及其衍生物可有较满意的结果。蒽、菲、喹 啉、异喹啉，也较易发生反应。
第三节 水解反应 一、异氰酸酯、脲、氨基甲酸酯及硫代异氰酸酯的水解
异氰酸酯、脲、氨基甲酸酯及硫代异氰酸酯的水解也是制备伯肤的基本方法 之一。
这些化合物的水解反应，既可以在酸性溶液中进行，也可以在碱性溶液中进 行。氢氧化钠醉溶液、氢卤酸是常用的试剂。另外，氢氧化钙、三氟乙酸、甲酸、 三碘化磷等也可以用于上述的水解反应。
金属氢化物如氢化铝常用于肟的还原。 硼氢化钠通常不用于肪的还原，但在催化剂四氯化锆、氯化锂及酸性离子交 换树的存在下，硼氢化钠亦能还原肟成伯胺。 硼烷作还原剂，于四氢呋喃中在较低温度下反应，可形成羟胺；但在沸腾的 四氢呋喃中回流，则可还原脂至伯胺。
催化氢化也是肟还原成伯胺的常用方法。采用的催化剂通常有铂、氧化铂、 钯、钯-碳以及Raney镍等。
三、腈的还原
腈易被多种还原剂还原为胺，是制备胺的重要方法。由于能水解成羧酸，所以 还原时不宜用活泼金属与酸的水溶液作还原体系。
腈的还原常用催化氢化和金属氢化物还原。 催化氢化还原，是通过醛亚胺中间体进行的。由于生成的伯胺可与原料或醛亚 胺中间体反应，会生成仲胺甚至叔胺的副产物，副产物的多少依赖于反应条件。 为减少副反应，通常氢化反应在酸性条件下或在酰化剂乙酸酐的存在下进行， 使生成的胺转变成盐或酰胺；或加入氨，使反应有利于伯胺的生成。
酰化反应(药物合成)
(CF3CO)2O H2N CH2OH
+ CH3CH2COOH
H2N
CH2OCOCH2CH3
73%
COOH
CH3
+
H3C
C
CH3
OH
(CF3CO)2O
COOBu-t
②羧酸-磺酸混合酸酐
RCOOH + R'SO2Cl RCOCl + R'SO2Cl O R R' C O R C
O
SO2
+
R'SO2OH
R R' N CHO POCl2 Cl
R R' N CH Cl
R R'
NR''2 -H CH NRR' Cl H2O
NR''2 CHO + RR'NH2Cl
H3C H3C
N
DMF/POCl3 H3C H3C Ph N N H COOC 2H5 CH3 CHO ,1h
N
CHO
/POCl3
CHO N H COOC 2H5
CHO
二、羰基化合物的-位C-酰化
1. 活性亚甲基化合物的C-酰化
芳香化合物、杂环化合物及活泼烯烃化合物用二取代
甲酰胺及氧氯化磷处理得到醛类的反应称Vilsmeier甲酰化
反应。是芳香环的甲酰化反应最普通的方法。
ArH +
R1 R2
N C H O
POCl3
R1 + ArCHO NH R2
机理:
R R' N CHO + POCl3 H R N C OPOCl2 R' Cl NR''2Cl N CH Cl OPOCl2 NR''2 H CH NRR' Cl
对三氟甲基苯腈的合成
对三氟甲基苯腈的合成三氟甲基苯腈是一种重要的有机合成中间体，在医药、农药、染料等领域有广泛的应用。
其合成方法有多种，在本文中将介绍几种常用的合成方法。
1. 芳香醛和溴化亚铜反应三氟甲基苯腈最早是通过芳香醛与溴化亚铜反应制得的。
反应的机理如下：首先，芳香醛和溴化亚铜经过热反应，生成芳香醛亚溴化物。
然后，三氟甲基氰和二氯甲基酮在碱的存在下发生SN2反应，生成芳香醛亚溴基甲基腈。
最后，加热脱卤，生成三氟甲基苯腈。
这种方法虽然可以制备高纯度的产物，但是产物收率较低，且反应时间较长。
因此，在实际应用中较少使用。
2. 芳香醛和三氟甲基氰反应芳香醛也可以直接与三氟甲基氰反应生成三氟甲基苯腈。
该反应的机理如下：首先，芳香醛和三氟甲基氰在氢氧化钠或碳酸钾的存在下发生Knoevenagel缩合反应，生成芳香醛亚甲基丙烯酸。
然后，再通过另一步缩合反应，生成三氟甲基苯腈。
这种方法的优势在于反应简单，反应物易于得到，因此被广泛应用。
然而，该方法的缺点是产物的纯度较低，需要进行后续的纯化工艺。
3. 芳香酸和三氟甲基氰反应芳香酸也可以直接与三氟甲基氰反应生成三氟甲基苯腈。
该反应的机理与上述方法类似，也是通过Knoevenagel缩合反应和另一步缩合反应得到产物。
该方法在反应条件方面比上述方法更容易控制，得到的产物纯度更高，适合于中等产率和高纯度的合成。
4. 酰氯和三氟甲基胺反应酰氯和三氟甲基胺也可以反应生成三氟甲基苯腈。
反应的机理如下：首先，酰氯与三氟甲基胺反应，生成酰胺。
然后，酰胺和氢氧化钠或碳酸钠反应生成芳香醛亚甲基丙烯酸。
最后，再通过另一步缩合反应，生成三氟甲基苯腈。
这种方法的反应性能很高，反应物易于得到，产物收率也较高，但因为生成的酰胺稳定性较低，需要在反应过程中进行保护处理，使其能够顺利完成反应。
综上所述，以上介绍了几种常用的三氟甲基苯腈合成方法。
通过选择不同的反应条件和反应物，可以得到合适产物的高产率和高纯度。
在实际应用中，需要根据具体情况选择合适的方法，以满足产品的质量和工艺要求。
100种有机化学反应
R －MgXOC OMgX H5C2O
2H5
O R R
13. Chichibabin 胺化反应 含氮杂环碱类，如吡啶，喹啉或其衍生物与金属胺基化物在一起加热，则起胺化反应， 生 成 氨 基 衍 生 物 。 产 率 一 般 为 50 ％ ～ 100 ％ 。
NaNH2 溶剂 105－ 110℃, 66－ 76% N N H2O 水解 NHNa N NH2
R
+RCl
AlCl 3
+ HCl
烷基化试剂除卤代烷外，醇类、烯烃、甲
苯 磺 酸 烷 基 酯 亦 可 。 各 种 路 易 斯 酸 的 催 化 效 应 ： AlCl3>FeCl3> SbCl5>SnCl4>BF3>TiCl4>ZnCl2。醇类至少需 1mol 路易斯酸作催化剂。因为反应中生成 的水使等摩尔的催化剂失去活性，对于卤代烷和烯烃来说，催化量就已足够。酚类的反 应较令人满意（P258～259） ，而低碱度的芳烃如硝基苯、吡啶都不能反应。 32. Fries 重排 在当量数 AlCl3 存在下，加热脂肪或芳香羧酸苯基酯，酰基发生重排反应，脂肪酸苯基 酯比芳香酸苯基酯更易进行。根据反应条件，重排可以到邻位，也可以到对位。在低温 （100℃以下）时主要形成对位产物，在高温时一般得到邻位产物。
CH2Cl ZnCl 2
+ HCHO + HCl
+ H2O
对于取代烃类， 取代基
的性质对反应能力影响很 亲电取代，烷基，烷氧基一般使反应速度增加，而卤素、 羧基特别是硝基 用乙醛得到氯乙基化。在某些情况下用相应当醛可有氯丙基 代 替 HCl，溴甲基化以及在特殊情况下的碘甲基化都可发生。氯甲基化试剂除 HCHO/HCl 外，也可用 H2C(OMe)2/HCl 或 MeOCH2Cl 来代替。这个反应在有机合成上甚为重要， 因导入氯甲基后进一步可转化为-CH2OH,-CHO,-CH2CN,-CH2NH2 及-CH3 等基团。 7. Bouvealt 合成法 N,N-二烷基甲酰胺与一分子格氏试剂在干醚的存在下发生作用，生成的中间产物再经水 解，可得醛类化合物，R’MgX 中 R’基团越大，醛的产率越高。
酰化反应原理与实例解析
第四章酰化技术本章教学设计工作任务通过本章的学习及本课程实训,完成以下三个方面的工作任务：1.围绕典型产品的生产过程,完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂制备酰胺类产品；2.围绕典型药品生产过程,完成以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品；3.围绕典型药物的生产过程,完成用羧酸法、酯交换法、酸酐法、酰氯法生产酯类产品;学习目标1.掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化、酯化中的应用；2.掌握根据不同的被酰化物,正确选择酰化剂、反应条件的方法；3.掌握生产中操作及注意事项；4.掌握Friedel-Crafts酰化反应的基本原理、影响因素以及在药物合成中的应用,在生产中的应用及注意事项；5.理解Hoesch反应、Gattermann反应、Vilsmeier反应的用途、适用条件及在药物合成中的应用；6.掌握活性亚甲基化合物α位C-酰化的原理、使用条件及在药物合成中的应用；7.了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用学时安排课堂教学 10学时现场教学 6学时实训项目项目一：对氯苯甲酰苯甲酸的制备项目二：扑热息痛的制备项目三：草酸二乙酯的制备学习目标掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化中的应用；掌握根据不同的被酰化物,正确选择酰化剂、反应条件的方法;掌握生产中操作及注意事项了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用第四章酰化技术第一节概述一、酰化反应1．概念酰化反应是指有机物分子中与氧、氮、碳、硫等原子相连的氢被酰基取代的反应;酰基是指从含氧的有机酸、无机酸或磺酸等分子中脱去羟基后所剩余的基团;2．反应通式式中RCOZ为酰化剂,Z代表X,OCOR,OH,ORˊ,NHR″等；SH为被酰化物,S代表RˊO 、R″、Ar等;二、常用酰化剂及其活性★1．常用酰化剂：羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯等酰化剂的活性规律：当酰化剂RCOZ中R 基相同时,其酰化能力随Z—的离去能力增大而增加即酰化剂的酰化能力随离去基团的稳定性增加而增大★常用酰化试剂的酰化能力强弱顺序：酰氯>酸酐>羧酸酯>羧酸>酰胺三、酰化反应在化学制药中的应用永久性酰化制备含有某些官能团的药物保护性酰化第二节 N-酰化常用酰化剂：羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂、酸酐酰化剂和酰氯酰化剂一、羧酸酰化剂1.反应过程★2.适用对象羧酸是弱的酰化试剂,一般适用于酰化活性较强的胺类;3.反应条件及催化剂1反应条件酸过量为了加速反应,并使反应向生成酰胺的方向移动,必须使反应物之一过量,通常是酸过量;脱水可用以下方法脱水高温熔融脱水酰化法适用于稳定铵盐的脱水,例如苯甲酸和苯胺加热到225℃进行脱水,可制得N-苯甲酰苯胺;反应精馏脱水法主要用于乙酸与芳胺的N-酰化,例如,将乙酸和苯胺加热至沸腾,用蒸馏法先蒸出含水乙酸,然后减压蒸出多余的乙酸,即可得N-乙酰苯胺;溶剂共沸脱水法主要用于甲酸沸点100.8℃与芳胺的N-酰化反应;以上方法大多在较高温度下进行,因此,不适合热敏性酸或胺2催化剂强酸作催化剂适用于活性较强的胺类的酰化缩合剂作催化剂适用于活性弱的胺类、热敏性的酸或胺类常用的此类缩合剂有★DCC Dicyclohexylcarbodiimide,二环己基碳二亚胺DIC Diisopropyl Carbodiimide,二异丙基碳二亚胺等;DCC是一个良好的脱水剂,以DCC作脱水剂用羧酸直接酰化,条件温和,收率高,在复杂结构的酰胺、半合成抗生素及多肽的合成中有较多的应用;二、羧酸酯酰化剂反应过程1．反应物活性1对于羧酸酯RCOORˊ位阻若酰基中R空间位阻大,则活性小电性有吸电子取代基则活性高,易酰化;离去基团的稳定性离去基团越稳定,则活性越高2对于胺类胺的碱性碱性越强,活性越高,空间位阻空间位阻越小,活性越高3羧酸二酯与二胺类化合物,如果反应后能得到稳定的六元环,则反应易发生;如哌拉西林等青霉素药物中间体乙基-2,3-哌嗪二酮6催眠药苯巴比妥Phenobarbital,7等的合成;2．催化剂1强碱作催化剂由于酯的活性较弱因此在反应中常用碱作为催化剂脱掉质子,以增加胺的亲核性;用的碱性催化剂有醇钠或更强的碱,如NaNH2、n-BuLi、LiAlH4、Na等2反应物胺作催化剂过量的反应物胺也可起催化作用;3催化剂的选择与反应物的活性有关反应物活性越高,则可选用较弱的碱催化；反之,则需用较强的碱催化;4在此类酰化反应中还可加入BBr3来提高酰化的收率;3．活性酯制备活性酯时主要考虑增加酯分子中离去基团的稳定性,以促使其离去★4.生产实例头孢噻肟酸的合成将７—ACA 、水、丙酮加入反应体系中,降温,加入三乙胺、活性酯,反应至７－ACA基本消失后,加有机酸酸,有头孢噻肟酸沉淀生成;操作注意事项1水和丙酮的配比2三乙胺用量及滴加速度3活性酯质量4终点检测5有机酸的种类及用量6温度控制流程框图学习目标 掌握酸酐酰化剂、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化中的应用； 掌握根据不同的被酰化物,正确选择酰化剂、反应条件的方法; 掌握生产中操作及注意事项了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用第二节 N-酰化三、酸酐酰化剂1.反应过程★2.反应条件与催化剂酸酐 用量 一般略高于理论量的5~10%不可逆,最常用的酸酐是乙酸酐,通常在20~90℃可顺利进行反应活性高溶剂不另加溶剂 被酰化的胺和酰化产物熔点不太高时非水惰性有机溶剂 被酰化的胺和酰化产物熔点较高时降温 酯化终点检结晶 过滤 产品头孢噻肟酸7－ACA水 丙酮三乙胺 活性酯有机酸注： TLC 检测终点水被酰化的胺和酰化产物易溶于水乙酰化速度比乙酸酐的水解速度快★3.应用脂肪族酸酐主要用于较难酰化的胺类酸酐酰化能力强环状的酸酐为酰化剂时,制得二酰亚胺类化合物高温4.混合酸酐★特点反应活性更强应用范围更广位阻大或离去基团离去能力强制备混合酸酐由某些位阻大的羧酸与一些试剂作用制得★5.生产实例１头孢拉定的生产头孢拉定的合成是以双氢苯甘氨酸DHPC为原料,成盐后经两次缩合制成混酐,再与7-ADCA进行酰化反应,而后经水解、中和、结晶和精制等过程制得的;反应过程２对硝基―α―乙酰氨基苯乙酮氯霉素中间体的制备反应过程操作过程向乙酰化反应罐中加入母液加入乙酸酐,搅拌均匀后,先慢后快地加入38%～40%的乙酸钠溶液;反应,测定反应终点终点到达后,冷却析出晶体,过滤、洗涤甩干称重交缩合岗位滤液回收乙酸钠终点测定取少量反应液,过滤,往滤液中加入碳酸氢钠溶液中和至碱性,在40℃左右加热后放置15min,滤液澄清不显红色示终点到达,若滤液显红色或混浊,应适当补加乙酸酐和乙酸钠溶液,继续反应;★反应条件及影响因素PH值PH过低,在酸的影响下反应物会进一步环合,PH过高,不仅游离的氨基酮会发生双分子缩合,而且乙酰化物也会发生双分子缩合;加料次序和加乙酸钠的速度四、酰氯酰化剂酰氯性质活泼,很容易与胺反应生成酰胺反应为不可逆反应过程1．反应条件1加入碱性试剂以中和生成的氯化氢防止氯化氢与胺反应成铵盐中和生成的氯化氢可采用三种形式使用过量的胺反应加入有机碱同时起到催化作用加入无机碱2反应采用的溶剂常常根据所用的酰化试剂而定对于高级的脂肪酰氯由于其亲水性差,而且容易分解,应在无水有机溶剂如氯仿、乙酸、苯、甲苯、乙醚、二氯乙烷以及吡啶等中进行;吡啶既可做溶剂,又可中和氯化氢,还能促进反应,但由于其毒性大,在工业上应尽量避免使用;对于乙酰氯等低级的脂肪酰氯由于其反应速度快,反应可以在水中进行;为了减少酰氯水解的副反应,常在滴加酰氯的同时,不断滴加氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或固体碳酸钠,始终控制反应体系的pH值在7～8左右对于芳酰氯芳酰氯的活性比低级的脂肪酰氯稍差,反应温度需要高一些,但一般不易水解,可以在强碱性水介质中进行反应;★2．应用活性低的氨基的酰化位阻大的胺以及热敏性物质的酰化3．生产实例在干燥的反应器中加入DMA、羟基－EPCP,溶解后冷却,向其中加入7－ATCA的DMA溶液,反应得头孢哌酮酸;向上述反应液中加入碳酸氢钠,缓慢升温反应;加盐酸调PH值,结晶得头孢哌酮钠;★4．生产操作控制方案进料流量控制方案反应温度与夹套温度串接控制方案反应温度与冷却剂流量串接控制方案改变冷却剂控制温度方案学习目标掌握Friedel-Crafts酰化反应的基本原理、影响因素以及在药物合成中的应用；理解Hoesch反应、Gattermann反应、Vilsmeier反应的用途、适用条件及在药物合成中的应用；掌握活性亚甲基化合物α位C-酰化的原理、使用条件及在药物合成中的应用;掌握主要反应在生产中的应用及注意事项一、芳烃的碳酰化酰化反应１基本原理★Friedel-Crafts酰化反应在三氯化铝或其他Lewis酸或质子酸催化下,酰化剂与芳烃发生芳环上的亲电取代,生成芳酮的反应;★注意事项①反应生成的酮和AlCl3以络合物的形式存在, AlCl3必须过量;酸酐酰化剂常用反应物摩尔数2倍以上的AlCl3催化；酰氯酰化剂常用反应物摩尔数1倍以上的AlCl3催化;②反应结束后,产物需经稀酸处理溶解铝盐,才能得到游离的酮;★２主要影响因素催化剂常用的催化剂为AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等Lewis酸以及液体HF、多聚磷酸、H2SO4、H3BO3等质子酸;被酰化物结构当芳环上含有给电子基时,反应容易进行;因酰基的立体位阻比较大,所以酰基主要进入给电子基的对位,对位被占,才进入邻位;溶剂选择溶剂时,要注意溶剂对催化剂活性及酰基引入的位置也有影响：用过量的低沸点芳烃作溶剂回收用过量的酰化剂作溶剂另外加入适当的溶剂反应组分均不是液体时3酰化剂及其应用①酸酐酰化剂常用的酸酐多数为二元酸酐,如丁二酸酐、顺丁烯二酸酐、邻苯二甲酸酐及它们的衍生物;如苯与丁二酸酐反应最后可制得奈满酮;②酰卤酰化剂酰卤中最常用的是酰氯③羧酸酰化剂羧酸可以直接作酰化剂,且当羧酸的烃基中有芳基取代时,可以进行分子内酰化得芳酮衍生物;其反应难易与形成环的大小有关,一般由易到难的顺序是：六元环>五元环>七元环; 2．Hoesch反应★1概念：腈类化合物与氯化氢在Lewis酸ZnCl2催化下,与含羟基或烷氧基的芳烃进行反应,可生成相应的酮亚胺,再经水解得含羟基或烷氧基的芳香酮——是合成酚或酚醚类芳酮的一个重要方法;2反应过程★3应用：适用于由间苯二酚、间苯三酚、酚醚以及某些杂环;腈化物中的R可以是芳基、烷基、卤代烃基,其中以卤代烃基腈活性最强,可用于烷基苯、卤苯等活性低的芳环的酰化;催化剂一般用无水氯化锌,有时也用三氯化铝、三氯化铁等;溶剂以无水乙醚最好,冰醋酸、氯仿-乙醚、丙酮、氯苯等也可使用;反应在低温下进行; 3．Gattermann及Gattermann-Koch反应了解1Gattermann反应改用无水ZnCN2和HCl来代替氰化氢和氯化氢,可用于烷基苯、酚、酚醚及某些杂环如吡咯、吲哚等的甲酰化;2Gattermann-Koch反应用AlCl3和氯化亚酮为催化剂,在芳烃中通入一氧化碳和氯化氢,使芳烃上引入甲酰基;该反应主要用于烷基苯、烷基联苯等具有推电子烷基的芳醛的合成工业制法; 4．Vilsmeier反应取代的甲酰胺在三氯氧磷作用下,在芳环上引入甲酰基的反应1应用：用于活泼的芳环及某些多π电子的芳杂环2催化剂 POCl3及COCl2、ZnCl2、SOCl2、Ac2O、COCl2等;氮取代甲酰胺可以是单取代或双取代烷基、芳烃基衍生物、N-甲基甲酰基苯胺、N-甲酰基哌啶等;3改进的Vilsmeier反应可制备某些芳酮和杂环芳酮类;二、活性亚甲基化合物α-位C-酰化1反应条件常用强碱如NaOR、NaH、NaNH2等作催化剂,可用镁在乙醇中加少量的CCl4为活化剂与活性亚甲基化合物反应,生成乙氧基镁盐EtOMg+C—HCOOEt2,再与酰化剂反应;常用酰氯与酸酐为酰化试剂,羧酸、酰基咪唑等也有应用;2应用制备β-二酮、β-酮酸酯、结构特殊的酮等类化合物★三、应用实例对氯苯甲酰苯甲酸的制备反应过程操作过程1．付—克酰化反应1向反应器中迅速加入氯苯和无水三氯化铝,2开动搅拌,油浴加热至70o C,再缓慢加入邻苯二甲酸酐③,加料温度控制在75~80o C之间④,3加完后,继续在此温度下反应小时,得透明红棕色粘稠液体,停止反应,自然冷却;2．提取与精制1酸化2碱化3酸化结晶★注意事项①反应中有氯化氢气体逸出,需在球形冷凝器顶端连接气体吸收装置②邻苯二甲酸酐质量对收率影响较大,应采用熔点为~的原料;③邻苯二甲酸酐加入速度应控制,过快反应剧烈,温度不易控制,大量氯化氢气体逸出,有冲料危险;④反应应控制在75~80o C之间,过低反应不完全,太高反应物容易分解, 影响产品质量和收率;⑤酸化时酸度应控制在pH3以下,否则可能有氢氧化铝一起析出;学习目标掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其在酯化、中的应用掌握生产中操作及注意事项了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用第四节酯化反应一、羧酸法1．基本原理可逆平衡反应,反应式如下：①提高反应物活性,设法提高平衡常数；②打破平衡;★2．影响因素1醇和羧酸结构电性因素、位阻因素;醇：伯醇〉仲醇〉叔醇〉苄醇、烯丙醇〉酚羧酸：脂肪族羧酸〉芳酸;脂肪酸：甲酸活性高,侧链越多,反应越困难;芳酸：羧基的邻位连有给电子基活性降低；羧基的对位有吸电子基时反应活性相对增大;HOCH CH NEt Xyl2N COOCH 2CH 2NEt 2COOH O 2N (97.6%)2配料比及操作特点增大反应物醇或酸的配比,同时不断将反应生成的水或酯从反应系统中除去;除去水的方法： ①加脱水剂,如浓硫酸、无水氯化钙、无水硫酸酮、无水硫酸铝;②蒸馏除水,如直接加热、导入热的惰性气体、减压蒸馏等;③共沸脱水对溶剂的要求：a 共沸点应低于100℃；b 共沸物中含水量尽可能高；c 溶剂和水的溶解度应尽可能小;常用的有机溶剂有苯、甲苯、二甲苯等;优点：产品纯度好、收率高,不用回收催化剂;3温度与催化剂①质子酸如浓硫酸、四氟硼酸、氯化氢气体、磷酸等无机酸及苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸;Cl OCH 2COOH Cl OCH 2COOCH 2CH 2NMe 2HCl(gas)Cl OCH 2COOCH 2CH 2NMe 2②强酸型离子交换树脂优点：反应速度快,反应条件温和,选择性好,收率高；产物后处理简单,无需中和及水洗；树脂可循环使用,并可连续化生产；对设备无腐蚀,废水排放少等;③脱水剂如DCC,多用于酸、醇的价格较高,或具有敏感官能团的某些结构复杂的酯及酰胺等化合物的合成; N CH 3O CH 2COOH CH 3H (CH )COH DCC N CH 3OCH 2COOC(CH 3)3CH 3H （吲哚美锌钠中间体）★3．选择性酰化两种方法：一是采用基团保护；二是通过选择适当的酰化剂、催化剂、适宜的反应条件;二、酯交换法1．基本原理2．影响因素1反应物①亲核性：烷氧基RˊˊO—RˊO—②沸点：RˊO H 〉RˊˊOH2催化剂酸或碱酸催化剂：硫酸、对甲苯磺酸、等质子酸,或Lewis酸碱催化剂：醇钠或其他的醇盐,或胺类;取决于醇的性质注意：①无水条件；②其他醇生成的酯类产品不宜在乙醇中进行重结晶,其他酸生成的酯类产品不宜在乙酸中进行重结晶;3．应用反应条件温和,适合于热敏性或反应活性较小的羧酸,以及溶解度较小或结构复杂的醇等化合物;三、酸酐法★1．影响因素1催化剂可用酸或碱催化以加速反应酸：硫酸、氯化锌、三氟化硼、对甲苯磺酸等碱：吡啶、三乙胺、喹啉、等胺类、无水乙酸钠;选用哪种催化剂,要根据羟基的亲核性、位阻的大小及反应条件;2溶剂反应比较平稳,可不用溶剂,或用与酸酐对应的羧酸为溶剂；若反应激烈,不易控制,可加入惰性溶剂;常用苯、甲苯、硝基苯、石油醚等;严格控制反应体系中的水分2．应用用于反应困难位阻大的醇以及酚羟基的酰化;混合酸酐的开发与利用：★四、生产实例阿司匹林的生产反应过程操作过程在干燥的反应器中,依次加入水杨、醋酐,开动搅拌,加浓硫酸打开冷却水,逐渐加热到70℃,在70－75℃反应半小时取样测定反应完成后,将反应液倾入冷水中继续缓缓搅拌,直至乙酰水杨酸全部析出抽滤,用水洗涤、压干,即得粗品★反应条件及影响因素酰化反应严格无水温度控制醋酐用量★工艺流程框图★工艺流程图学习目标通过对典型药物的生产过程的分析,熟悉药品生产的一般过程;掌握分析、解决问题的思路与方法;熟悉酰化技术在药物合成中的地位;酰化技术典型案例分析案例一阿司匹林的生产反应过程工艺流程框图工艺流程图★分析：1．阿司匹林的生产应用的是哪种酰化技术反应时能否用其他的酰化剂为什么2．阿司匹林制备反应会发生哪些副反应产生哪些副产物3．阿司匹林制备反应可采用什么方法检测反应终点4．本实验所用的仪器、量具为何干燥无水5．根据工艺流程简要描述阿司匹林的生产过程;6．比较结晶釜和酰化釜的异同;7．母液循环有何意义8．结晶釜上的“接真空”有何作用9．冷冻盐水和冷却水有何区别若所需温度更低,可选哪种冷却介质10．通过旋风分离器的产品为何要过筛11.结晶釜和酰化釜分别可选择什么样的搅拌器案例二头孢氨苄的生产反应过程操作过程1酯化、氧化将丙酮、吡啶、三氯乙醇吸入反应罐,加入青霉素G钾盐,搅拌,控制内温10℃,滴加三氯氧磷,加毕后反应1h,酯化结束;反应液转入氧化罐,冷却至内温0℃,滴加过氧乙酸与双氧水混合液,反应温度应不超过20℃,加毕反应2h;加水,继续搅拌30min,静置、过滤、洗涤、干燥,得S-氧化物;收率为80%;配料比青霉素G钾盐：三氯乙醇：三氯氧磷：吡啶：过氧乙酸=：：：：重量比2重排、扩环、氯化、醚化、水解、成盐将乙酸丁酯吸入反应罐,加入S-氧化物、磷酸、吡啶,搅拌回流3h,以薄层层析观察,无明显S-氧化物点存在即表示反应结束;减压回收部分乙酸丁酯,再经浓缩,得浓缩液;冷却,析出黄色结晶,过滤、洗涤、干燥,熔点125-127℃的经晶即为重排物;将重排物及二氯乙烷加入反应罐,搅拌使全溶,冷至内温-10℃,加入吡啶及五氯化磷,温度不超过-2℃;加毕后在-5℃反应2h,再降温至-15℃,缓缓加入甲醇进行醚化,加毕,在-10℃反应;然后加水,于室温水解30min,以1mol/L NaOH中和至PH为,静置,分取有机层,浓缩至一定量,加入对甲苯磺酸PTS,即得淡黄色结晶,冷却、过滤、洗涤、干燥,得7-ADCA 酯PTS盐;收率为65%-70%以S-氧化物计;配料比 S-氧化物：乙酸丁酯：磷酸：吡啶=：：：重量比重排物：五氯化磷：甲醇：对甲苯磺酸=1：：：重量比3酰化将7-ADCA酯PTS盐加入二氯乙烷中,加入碳酸氢钠饱和液使7-ADCA酯游离;分取有机层入反应罐,冷至内温0℃,加入NaHCO和苯甘氨酰氯盐酸盐,于0℃反应31h,15-20℃反应2h,反应过程中使PH为;反应结束过滤,有机层经薄膜浓缩后加入乙醚,析出酰化物,过滤、洗涤、干燥即得头孢酯酰化物;收率为60%;：苯甘氨酰氯盐酸盐：乙醚：二氯乙烷=1：1：1：配料比 7-ADCA酯PTS盐：NaHCO34：9重量比4水解将酰化物、甲酸加入反应罐使全溶,加入锌粉温度不超过50℃,加毕于50℃反应30min;冷至室温,过滤除去锌泥,洗涤,合并滤、洗液,浓缩、加水,用氨水调节PH为,加入乙腈即有结晶析出,再用乙醇精制一次,即得头孢氯苄;分析：1.从上述生产过程中找出有关酰化技术的操作过程,并说出在酰化操作中的注意事项;2.根据工艺过程画出生产流程图和流程框图;3.从生产操作及工艺的角度分析,制备7－ADCA酯PTS中间体的目的;4.本工艺中第一步酯化O－酰化用的酰化剂是什么酯化的目的有哪些其中吡啶的作用是什么－酰化中所用酰化剂是什么其特点有哪些6.指出本工艺中需要改进的地方,提出改进思路;7.实际生产过程中,为何原料配比与理论不一致8.本生产过程是以青霉素为原料,请以其他物质为原料,设计头孢氨苄的生产路线,并简要说明所设计中的注意事项;。
《药物合成反应》-闻韧主编第三章酰化反应-知识点总结
#2.11打卡# 完成学习目标第三章酰化反应Acylation Reaction1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应.2 分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3 用途：药物本身有酰基活性化合物的必要官能团结构修饰和前体药物羟基、胺基等基团的保护。
酰化机理：加成-消除机理加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。
根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容易被酰化。
具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为；RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH。
在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向：L-碱性越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。
RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2＞RCONR2′R: R为吸电子基团利于进行反应；R为给电子基团不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。
酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。
氧原子的酰化反应是一类形成羧酸酯的反应，是羧酸和醇的酯化反应，是羧酸衍生物的醇解反应醇的结构对酰化反应的影响伯醇(苄醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞叔醇1) 羧酸为酰化剂：提高收率：(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。
（无水CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。
）加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)催化剂(1)质子酸催化法: 无机酸：浓硫酸,氯化氢气体,有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等。
腈的合成-060303
经典化学合成反应标准操作腈的合成编者：江志赶药明康德新药开发有限公司化学合成部目录1．前言 (4)2．酰胺的脱水 (4)2.1用P2O5为脱水剂的反应实例 (4)2.2用POCl3为脱水剂的反应实例 (5)2.3用SOCl2为脱水剂的反应实例 (5)2.4用PCl5为脱水剂的反应实例 (6)2.5用B u ge s s试剂为脱水剂的反应实例 (6)2.6用TFAA-NEt3为脱水剂的反应实例 (7)2.7用(COCl)2-NEt3-DMSO为脱水剂的反应实例 (7)2.8用CH3SO2Cl为脱水剂的反应实例 (8)2.9用TiCl4为脱水剂的反应实例 (8)2.10 叔丁酰胺脱水为腈 (9)3．脂肪卤代烃或磺酸酯的反应 (10)3.1脂肪卤代烃的氰基取代的反应示例 (11)3.2磺酸酯的氰基取代的反应示例 (11)4. 用TMSCN转化羟基到腈 (12)4.1 TMSCN双芳基甲醇氰化反应示例 (12)4.2 TMSCN单芳基甲醇氰化反应示例 (12)5. 用TosMIC直接从酮转化为氰基 (13)6. 用2,4,6-三异丙基磺酰肼-KCN将酮转化为氰基 (14)7.芳香卤代烃在金属催化作用下的腈化反应 (14)7.1 钯催化下芳香卤代烃或（TfO-）氰基取代反应 (14)7.2 Cu催化下芳香卤代烃或（TfO-）和K4[Fe(CN)6]反应氰基取代 (16)7.3 微波反应芳卤氰基化 (16)8. 肟脱水生成腈 (17)1. 前言腈类化合物是很多药物的合成中间体，而腈的合成是有机合成中非常重要的一部分，它一般经由如下几种方法制备：1. 酰胺的脱水2. 脂肪卤代烃或磺酸酯的反应3．芳香卤代烃的氰基取代4．其他羟基或肟到腈的转化下面分别进行阐述。
2. 酰胺的脱水反应酰胺的脱水反应可在P 2O 5、POCl 3、SOCl 2、PCl 5等脱水剂存在下进行脱水反应生成腈，此为实验室合成腈的方法之一。
R C ONH 2R C OH N H -H 2O R C N将酰胺与P 2O 5的混合物加热，反应毕将生成的腈蒸出可得到良好的收率。
化学合成苯基丙酮常见路线综述
方法1：腈的格氏加成合成苯基丙酮：制备Grignard 试剂的反应在无水条件下进行, 无水乙醚的用量不宜太少, 金属镁可稍过量于节氯,节氯溶液的滴加速度不宜太快,否则局部节氯浓度较高,已生成的grignard 试剂与节氯反应生成二苯乙烷。
笔者改用其它无水溶剂代替无水乙醚, 其操作方法相似, 而产率则有较大的提高, 如在四氢映喃中, 则所得产品的产率可提高10 % ~ 15 %。
苄氯与金属镁制成Grignard试剂后与乙腈反应，经氯化馈水溶液分解而得到目的物.该路线反应时间短，操作简便，制得的产品纯度较好，但反应过程中，由于局部苄氯浓度较高，使已生成的Grignard 试剂与苄氯反应生成二苯乙烷，因而影响产率，仅为38%。
直接格氏加成法，两步反应同时进行，避开了格氏试剂的不稳定状态同时由于加成放热，补给格氏应所需要的能量．减少了反应热除去的操作使反应易于控制。
用Grignard试剂与酰氯或酸酐反应制备酮必须在低温下进行，其原因是Grignard试剂常温下可与酮反应，最终不能使反应停留在生成酮的阶段，而腈与Grignard试剂反应生成亚胺盐，亚胺盐不会发生进一步的加成，水解得酮也比较方便，用这种方法制得的酮一般纯度较高。
方法2：丙酮烯酸酯合成苯基丙酮：如果丙酮与强碱反应，强碱能使酮中一个相对酸性的α质子脱质子，丙酮烯酸盐就会定量生成。
这种强碱包括钠酰胺、锂二异丙胺和几种醇盐，例如叔丁醇钾。
如果在DMSO（二甲基亚砜）中，在硬性无水条件下，丙酮的烯醇与卤代苯（最好是碘代苯，但溴代苯也应起作用）反应，两种物质将结合形成苯基-2-丙酮。
在DMSO中使用丙酮和卤代苯的烯醇酯进行这种合成还没有实际的尝试（但它是在液氨中进行的），但是其他的酮烯醇酯，如片呐酮，已经在这种介质中得到了广泛的研究。
在理论上完全没有障碍，为什么它在苯基-2-丙酮的生产中不起作用。
反应收率在50%～98%之间。
这种反应可以被铁盐、氧气或紫外光催化。
经典的合成反应04
经典的合成反应一、 卤化反应卤化反应（halogenation reaction ）是指在有机分子中建立碳卤键的反应。
卤素原子的引入常使有机分子活性增强，易被取代从而使其在药物合成及药物改造中有着广泛的应用。
按照反应类型可以分为加成反应和取代反应。
（一） 卤加成反应 1. 卤素的加成 1）烯烃CX 2C C XXX 2=Cl 2, Br 2机理ｘ ｘR R 34RR 4334R R ①-R 1R4R 334R ②+加硼烷CH 3-CH=CH 2BH 3(CH 3-CH 2-CH 2)3B23CH 3CH 2CH 2Br反马氏产物C 6H 13C CHOBH O 70℃,2hC CC 6H 13HHO B 25℃,2hC CC 6H 13HHB(OH)2C CC 6H 13HHI90%I 2/NaOH/H 2O 2H 2O2）炔烃 得反式二卤烯烃C-CH 3CPh C-CH 3CPh C C PhC-CH 2OHCBr BrClClCH32LiBr Cl C C I H2OH I I 23）不饱和羧酸的卤内酯化反应CH 2COOHOOI2. 卤化氢的加成 1）卤化氢的亲电加成机理C R1R3+反向同向2）溴化氢的自由基加成反应CH 3CH=CH 2CH 3CHBrCH 3CH 3CH 2CH 2BrMarkovnikov 加成反Markovnikov 加成Ph-CH=CH 2HBrHBr H 2O 2或光照Ph--C-CH 3Ph-CH 2CH 2Br 反马氏规则3. 次卤酸（酯）、N-卤代酰胺加成1）次卤酸CCX 2CCX+H 2OHXX 2=Cl 2, Br 2+机理：C CR 1R 324C CR R 34 C CR 1R 34X OHXX-OHHBrOCl--OH2）N-卤代酰胺Ph-CH=CH 2Ph-CH - CH 2OHNBA（二） 卤代反应1.烃类 1）脂肪烃CH 2=CH-CH 3CH2=CH-CH 2Br NBSCH 2CH 2CH 32CH 3NBSBr2）芳烃 芳烃卤代反应 机理+E+Eπ-络合物HEE +H +σ-络合物HX X-H ++-σ-络合物举例：Cl CH 3+CH 3CH 3CH 3CH 3CH 3ClBr ++2.羰基化合物羰基化合物的卤代反应 机理OR R'δδC COHB COBHC C OCCOCC等于C O O HCOOHC O CHCOCH1）醛、酮α-H 卤代反应R- C - CH 3OR- C - CH 2Br O2亲电取代反应酸催化 CCHC CC CC CH OH碱催化C C H OH慢C C C C举例：O 2NC-CH 3O O 2NC-CH 2BrOHBrBr 2+氯霉素的制备溴对酮的加成C CH 2CH 2CH 3H 2C OHC CHCH 2CH 33COHCH 2CH 23BrH 2C OCH 2CH 2CH 3H Br HBr-Br 2C CH 2CH 2CH 32C OCHCH 2CH 3H 3C OBr+(1.5%)(58%)酮自由基反应(饱和烃、苄位和烯丙位的卤取代反应、某些不饱和烃的卤加成反应以及羧基、重碳基的卤置换反应) a-羰基自由基取代OCC O R'H R''R'''+Br 2+CC OR'Br R''R'''光Br 22Br光O +HBrOHBr2）羧酸衍生物的a 卤代反应CH 2COOHR CH COOHR3.醇、酚、醚的卤代反应 1）醇ROHRX HX（HI ﹥HBr ﹥HCl ﹥HF 叔﹥仲﹥伯）2）酚OHClBrClPh 3PBr 23）醚O 34ICH2CH2CH2CH2I4.羧酸1）羧羟基COOHNO2PCl5或 SOCl2COCl22）羧酸脱羧RCOOAg+X R-X CO2AgX Hundriecker反应++要求绝对无水RCOOH+HgO+x2R-X为特殊卤代烷提供制备方法O2N24O2N Br5.其他官能团的卤代反应1）卤化物ClCl2FCl22）磺酸酯R-OH H3C S ClOOHR O S CH3ONaI R-I3）芳香重氮盐化合物ArN2X 22Ar-X+N2 (X=Cl,Br)二、烃化反应（一）碳原子的烃化反应1.芳烃的烃化Friedel-Crafts 烷基化反应芳烃与卤代烃、醇类或烯类化合物在Lewis催化剂(如AlCl3，FeCl3, H2SO4, H3PO4, BF3, HF等)存在下，发生芳环的烷基化反应。
苯甲腈的合成
苯甲腈的合成全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：苯甲腈是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、染料、涂料和农药等领域。
苯甲腈的合成方法有多种，其中主要包括芳香族碱与氢氧化钠反应、芳香族碘化物与氰化钠反应、芳香族甲醛与氰化钠反应等。
下面将分别介绍这些方法的合成过程。
一、芳香族碱与氢氧化钠反应法芳香族碱与氢氧化钠反应是一种常用的合成苯甲腈的方法。
其合成过程如下：先将芳香族碱溶解在乙醇中，然后加入适量的氢氧化钠溶液。
反应后，产生的苯甲腈从溶液中析出，通过过滤、洗涤、结晶等步骤得到纯品。
这种方法的优点是操作简单，原料易得，适用于规模化生产。
但缺点是废液处理较为困难，产率较低。
这种方法的优点是反应速度快，产率较高，适用于少量试验。
但缺点是原料较昂贵，对反应条件要求较高。
苯甲腈的合成方法有多种选择，每种方法都有其独特的优点和局限性。
在实际生产中，要根据不同的需求和条件选择合适的合成方法，以获得最好的合成效果。
随着有机合成技术的不断发展，对苯甲腈的合成方法也会不断进行优化和改进，以满足产业发展的需求。
第二篇示例：苯甲腈是一种重要的有机化合物，也被称为苯氰或苯基氰。
它是一种无色液体，无臭，具有辛辣味道，主要用于生产药物、染料、树脂和塑料等化工产品。
苯甲腈的合成方法有很多种，其中包括从苯甲醛或苯乙烯等原料合成的方法。
苯甲腈的合成方法之一是从苯甲醛合成。
苯甲醛是一种常见的有机化合物，可以从苯乙烯通过氧化反应得到。
苯乙烯通过氧化反应转化为对甲醛，再进一步加氰基转化为苯甲腈。
这种方法的优点是原料易得，反应条件温和，但是中间产物对甲醛易发生水解反应，需要特殊处理控制反应条件。
苯甲腈的合成方法多种多样，选择合适的合成方法需要考虑原料成本、反应条件和产物纯度等因素。
目前，工业生产中常采用从苯甲醛合成的方法，具有原料易得，反应条件温和的优点。
但是随着环保意识的增强，从苯乙烯或甲苯合成的方法也在不断得到改进，以减少对环境的污染。
《药物合成反应(闻韧主编第三版)》人名反应整理(新)
《药物合成反应（闻韧主编第三版）》人名反应整理一、卤化反应1、Hunsdriecke反应（汉斯狄克反应）：羧酸银盐和溴或碘反应，脱去二氧化碳，生成比原反应物少一个碳原子的卤代烃。
☆☆☆☆☆2、Sandmeyer反应（桑德迈尔反应）：用氯化亚铜或溴化亚铜在相应的氢卤酸存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃。
☆☆3、Gattermann反应（加特曼反应）：将Sandmeyer反应条件改为铜粉和氢卤酸。
☆☆4、Schiemann反应（席曼反应）：将芳香重氮盐转化成不溶性的重氮氟硼酸盐或氟磷酸盐，或直接将芳胺用亚硝酸钠和氟硼酸进行重氮化，此重氮盐再经热分解(有时在氟化钠或铜盐存在下加热)，就可以制得较好收率的氟代芳烃。
☆二、烃化反应5、Willamson合成（威廉姆森合成）：醇在碱(钠、氢氧化钠、氢氧化钾等)存在下与卤代烃反应生成醚的反应。
☆☆☆☆6、Gabriel合成（盖布瑞尔合成）：将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾形成钾盐，然后与卤代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，再经过肼解或酸水解即可得纯伯胺。
☆☆☆☆☆7、Delepine反应（德勒频反应）：用卤代烃与环六亚甲基四胺(乌洛托品Methenamine)反应得季铵盐，然后水解即可得伯胺。
8、Leuckart-Wallach反应（鲁卡特-瓦拉赫反应）：用甲酸及其铵盐可对醛酮进行还原烃化，得各类胺。
☆9、Ullmann反应（沃尔曼反应）：卤代芳烃与芳香伯胺在铜或碘化铜及碳酸钾存在并加热的条件下可得二苯胺及其同系物。
三、酰化反应10、Friedel-Crafts反应（傅列德尔-克拉夫茨反应，也称傅-克酰基化反应）：羧酸及羧酸衍生物在质子酸或Lewis酸的催化下，对芳烃进行亲电取代生成芳酮的反应。
☆☆☆☆☆11、Hoesch反应（赫施反应）：腈类化合物与氯化氢在Lewis酸催化剂ZnCl2等的存在下与烃基或烷氧基取代的芳烃进行反应可生成相应的酮亚胺，再经水解则得到羟基或烷氧基取代的芳香酮。
Van Leusen (范勒森)反应综述
Van Leusen （范勒森）反应综述摘要 Van leusen 反应是指利用Van Leusen 试剂实现的的有机合成及方法。
Van Leusen 试剂是一类黄酰甲基异腈的化合物，其中最简单最常用最重要的是（对甲苯磺酰基）甲基异睛。
它的英文缩写名为TosMIC 。
由于此试剂的分子结构特殊性，它能发生多种类型的反应。
本文重点以TosMIC 为例，对Van Leusen 试剂和Van leusen 反应进行综述。
关键字 Van leusen 反应 TosMIC1 C-C 键的连接反应受到对甲苯磺酰基团和异腈集团拉电子能力的影响，TosMIC 分子中的亚甲基具有较高的酸性。
所以TosMIC 的亚甲基在取代反应中具有非常高的反应活性，烷基化是其最主要的的取代反应。
与其它活性亚甲基化合物反应不同，TosMIC 的活性亚甲基烷基化反应的最后产物取决于甲苯磺酰基和异腈基后续的转化。
S NCOO活性亚甲基(对甲苯磺酰基)甲基异腈（TosMIC ）的结构如式：通过该反应可以得到多一节碳的的羰基，亚甲基或者N-甲基等产物，这就构造了Van leusen 反应的独特性。
NCTsTs RR 112.R R 21orNHR 2R 1OR 2R 11.1 TosMIC 的单烷基化反应TosMIC 单取代烷基化衍生物除了直接由取代的甲基甲酰胺脱水而得外，还可以通过 TosMIC 与烷基化试剂直接取代反应是最常用的方法。
在通常的烷基化反应条件下，TosMIC 与等物质的量的无位阻的卤代烃反应得到的是单烷基化和双烷基化的混合物，研究发现：使用相转移催化剂在20%~50%的NaOH 水溶液中反应，可以选择性的得到单烷基化合物[3]，如式：OO使用多卤化合物作为烷基化试剂时，通过恐慌只TosMIC 与底物的用量比例，任然可以高效的完成多个单烷基化反应[4]。
Bu-tOMeTsNC TsNC1.2 TosMIC 的双烷基化反应TosMIC 与过量的烷基化试剂反应，便可得到相同取代基的双烷基化产物。
苯腈类化合物的合成
苯腈类化合物的合成摘要随着腈类化合物的广泛应用，对合成方法的研究也逐步深人，并发现了一些具有简便、无环境污染和良好收率等优点的合成法。
苯腈类化合物也是一类重要的合成中间体，并广泛的应用于制备药物、染料、杀虫剂和杂环化合物，因此研究有关它的反应是非常重要的。
本文探讨了由卤苯氰化反应得到相应苯腈的合成路线，在国外原有合成路线的基础上，进一步优化各工艺参数，取得最佳反应条件，为工业化生产及科研提供必要的、真实可靠的操作工艺及参数。
传统的氰化方法有：重氮化法、氨氧化法和卤代物氰化法等。
然而，这些工业生产方法都有其弊端，不是原料相对较昂贵，就是污染相对较大。
本文中我们依然采用卤代物氰化法，采用价格低廉、无毒亚铁氰化钾作为氰化试剂，在微波（密闭微波）条件下，卤苯在碘化亚铜及其他金属催化剂的催化下生成苯腈类化合物。
我们主要探索的是催化剂、配体、温度、时间、溶剂以及催化剂和配体用量对反应的影响；对于底物来说，令我们感到奇怪的是，实际生产中苯环上联有缺电子体系和富电子体系对于反应都有利，甚至联有富电子基团的底物反应更好。
在此，我们很大程度上缩短了反应时间（从16h到1h）；从收率上看，无论是转化率，还是收率都远比常规的好；一般情况下，转化率在95%以上，收率在80%以上，且生成的副产物相对较少。
关键词：对溴硝基苯；对溴苯腈；碘化亚铜；1-丁基咪唑；氰化Abstract目录摘要 (I)Abratract (II)目录 (III)1 前言 (1)2 文献综述 (2)2.1腈类化合物的性质 (2)2.1.1腈类化合物的物理性质 (2)2.1.2腈类化合物的化学性质 (2)2.2腈类化合物的应用 (4)2.2.1合成高分子化台物 (4)2.2.2合成香料 (4)2.2.3合成药物 (5)2.2.4合成农药 (5)2.2.5合成液晶 (5)2.2.6合成染料 (5)2.2.7合成有机导体 (6)2.3腈类化合物的合成方法 (6)2.3.1卤代烃氰化法 (6)2.3.2氨氧化法 (7)2.3.3羧基氰化法 (7)2.3.4醛基氰化法 (8)2.3.5电解合成法 (9)2.3.6乙腈加成法 (9)2.3.7丙烯腈法 (9)2.3.8重氮化法 (10)2.3.9最新氰化成果 (10)2.4课题意义 (10)3 实验部分 (11)3.1仪器装置 (11)3.2试剂与药品 (11)3.3试剂和药品处理 (12)3.4实验步骤及产品表征 (13)3.4.1 对溴苯腈的合成 (13)3.4.2 对苯二腈的合成 (13)3.4.3 对甲氧基苯腈的合成 (14)3.4.4 苯腈的合成 (14)3.4.5 2-氰基吡啶的合成 (15)4结果与讨论 (16)4.1温度对反应的影响 (16)4.2时间对反应的影响 (16)4.3配体对反应的影响 (17)4.4催化剂对反应的影响 (18)4.5配体用量对反应的影响 (19)4.6氰源用量对反应的影响 (20)4.7溶剂对反应的影响 (21)4.8催化剂用量对反应的影响 (22)4.9添加剂对反应的影响 (22)4.10不同底物的氰化 (23)结论 (25)致谢 (26)参考文献 (27)附录 (30)1 前言腈类化合物是一类含氰基(―CN)的重要有机化合物，是有机合成的有用中间体、高分子合成的重要单体。
人名反应及规则
碳上。通常可概括为 氢加多氢 。 在光照条件下与烯烃的加成是自由基加成，因此是反
马氏的。
反应
二卤甲烷与
反应形成有机锌化物，与烯烃反应，形成环丙烷的衍生物。
反应（双烯合成）
电子从双烯体的
流入亲双烯体的
。
试剂
浓盐酸与无水氯化锌的混合物。用于鉴别六碳及以下的醇：叔醇立刻反应生成油状液体，
仲醇几分钟后反应，伯醇必须加热才能反应。烯丙型、苯甲型醇也能很快发生反应。
反应 醛或酮与 溴代酸酯和锌在惰性溶剂中相互作用，得到
羟基酸酯的反应。
机理：
反应 将黄原酸酯（
）加热到
℃即发生热分解生成烯烃。
反应 用一个无 氢的芳香醛提供羰基和一个有 氢的脂肪族醛、酮提供烯醇负离子，在氢 氧化钠的水溶液或乙醇溶液中进行混合缩合反应，得到产率很高的 不饱和醛或酮。
反应 具有活泼氢的化合物和甲醛及胺同时缩合，活泼氢被胺甲基或取代胺甲基代替的反应。 醛常用甲醛，胺一般用二级胺，根据需要也可用一级胺。醛、酮、羧酸、酯、硝基、腈的 氢以及炔氢、芳香环系的活泼氢（酚的邻对位）均可反应。
磷与碳的原子轨道重叠形成
键，和醛、酮的羰基进行亲核加成，形成烯烃。
试剂制备：
反应 试剂：用亚磷酸酯代替三苯膦制备的磷叶立德。 试剂很容易与醛、酮反应生成烯烃。
反应机理： 反应（醛的歧化）
无 活泼氢的醛在浓氢氧化钠溶液的作用下发生分子间的氧化还原，生成酸和醇。甲醛 的还原性最强，故总是被氧化成甲酸，可用于制备季戊四醇。
环氧
机理：
重排 二烯类化合物的
迁移。
消除反应和
规则
四级铵碱在加热条件下（
℃）发生热分解生成烯烃的反应称为
消除
胺的合成
1 目前胺的合成方法1.1硝基的还原【1】硝基的还原是一种常用的合成伯胺的方法,特别是芳香伯胺。
一般而言，最干净和简便的还原方法就是通过Pd/C 或Raney Ni 加氢，因此一般建议尽可能使用加氢还原的方法还原硝基。
当分子内存在对加氢敏感的官能团如：卤素（Cl, Br, I; F 对加氢不敏感）、双键、三键时，我们不得不采用化学还原的方法，最为经典的要数铁粉的还原，SnCl 2还原，应用保险粉也可用于还原硝基，在还原硝基时开始跟踪反应时，经常看到很多反应点，其实主要是各种反应的过渡态，如亚硝基，偶氮中间体等等。
继续还原会将这些中间体还原彻底到氨基。
一般来说，硝基化合物不用氢化锂铝(LAH)还原，因为氢化锂铝(LAH)无法将硝基还原彻底，从而得到混合物， 但对于不饱和的共轭硝基化合物其可通过氢化锂铝(LAH)还原或NaBH 4-Lewis 酸的方法进行还原得到饱和的胺。
芳香硝基的铁粉还原：NS NO 2Fe/AcOHNSNH 2脂肪硝基的铁粉还原：NO 2NFe/HClNNH 21.2酰胺还原合成胺酰胺的还原也是合成胺基的一种常用的方法，其常常用于伯胺的单烷基化，一般将酰胺还原到胺最常见的方法就是通过LAH 在加热回流下进行。
但当分子内有对LAH 还原敏感的官能团存在时，如芳环上有卤原子存在特别是溴和碘存在时（在此剧烈的条件下，容易造成脱卤）。
分子内存在其他的碳酰胺等等。
因此这时需要一些温和的还原条件，目前常用的有：硼烷还原，NaBH 4-Lewis 酸体系还原，DIBAL 还原等等。
另外碳酰胺在LAH 的还原条件下，也可被还原成为甲基，这也是一个常用的将伯胺单甲基化的一种方法。
一般由于Boc (叔丁氧羰基)，易于反应，及中间体的提纯，因此常用于此类反应。
NaBH 4-Lewis acid 体系还原酰胺：NNNNO 2NH 2O FFNaBH 4-BF 3NNNNH 2NH 2FF1.3腈基还原合成胺一般腈基还是较为容易还原为相应的伯胺。
苯甲腈的合成
对不起，由于篇幅的限制，我不能在这里提供一篇2000字的文章。
但我可以为你提供一个关于苯甲腈合成的基本概述。
苯甲腈的合成一、引言苯甲腈，化学式C7H5N，是一种重要的有机中间体，广泛用于染料、医药和农药的生产中。
它可以通过多种方法进行合成，包括Gattermann-Koch反应、Bamberger重排反应等。
本文将主要探讨这些合成方法以及它们的应用。
二、Gattermann-Koch反应Gattermann-Koch反应是制备芳香族腈的一种重要方法，其基本原理是通过芳烃与氰化氢和一氧化碳在催化剂的作用下发生反应生成相应的芳香族腈。
以苯为例，首先，苯与一氧化碳和氢气在钯或钴催化剂的存在下生成环己酮；然后，环己酮再与氰化氢反应生成苯甲腈。
三、Bamberger重排反应Bamberger重排反应是一种在酸性条件下，伯胺与亚硝酸作用生成酰胺基腈的反应。
这种反应通常用于从简单的伯胺制备更复杂的腈。
例如，可以通过将乙胺与亚硝酸反应，然后水解得到苯甲腈。
四、其他合成方法除了上述两种主要的合成方法外，还有其他一些方法可以用来制备苯甲腈。
例如，可以通过卤代芳烃与金属氰化物反应来制备苯甲腈，或者通过芳烃与氨和一氧化碳在高压高温下反应来制备苯甲腈。
五、应用苯甲腈作为一种重要的有机中间体，其应用非常广泛。
在染料工业中，它可以用于制备各种偶氮染料；在医药工业中，它可以用于制备抗生素、抗肿瘤药物等；在农药工业中，它可以用于制备杀虫剂、除草剂等。
六、结论总的来说，苯甲腈的合成方法多样，可以根据不同的原料和条件选择合适的方法。
同时，苯甲腈的应用也非常广泛，对化工、医药和农业等领域都有着重要的影响。
未来，随着科技的进步，我们期待能够开发出更多高效的苯甲腈合成方法，并将其更好地应用于各个领域。
以上只是一个基本的大纲，你可以根据这个大纲进一步扩展每一个部分的内容，增加更多的细节和例子，最终完成一篇2000字的文章。
腈水解的原理
腈水解的原理腈水解是指腈化合物与水反应生成相应的酸或醛的化学过程。
腈水解反应在有机合成中应用广泛，具有重要的理论和实际意义。
下面将详细介绍腈水解的原理。
腈水解反应可以通过酸性或碱性条件下进行。
酸性条件下的腈水解反应是利用酸催化剂将腈转化为相应的酸。
常用的酸催化剂包括HCl、硫酸等。
碱性条件下的腈水解反应是利用碱催化剂将腈转化为相应的醛。
常用的碱催化剂有氢氧化钠、氢氧化钾等。
腈水解反应的机理如下所示：在酸性条件下，首先，酸催化剂与水反应生成氢离子H+和水合酸根离子。
然后，腈分子中的氢离子H+被水合酸根离子攫取，形成酸根离子，并释放出氰化氢(HCN)。
这是腈水解的关键步骤，同时也是反应的速控步骤。
最后，酸根离子与腈结构中其他基团发生作用，生成相应的酸。
在碱性条件下，首先，碱催化剂与水反应生成氢氧根离子OH-。
然后，腈分子中的氢离子被氢氧根离子攫取，生成醛根离子，并释放出氰化物根离子(CN-)。
接下来，醛根离子经过水分子的加成反应形成醛。
最后，醛发生质子化反应生成相应的醛化合物。
腈水解反应的速度受多种因素影响，包括温度、催化剂浓度、腈分子结构以及介质等。
一般来说，温度升高可以加速反应速率，但过高的温度可能导致产物的副反应。
催化剂浓度的增加通常使反应速率增加。
腈分子结构也会对反应速率产生影响，一般来说，芳香腈比脂肪腈水解速率更慢。
此外，溶剂的选择也会影响反应速率，某些溶剂可以使反应速率增加。
腈水解反应的应用十分广泛。
首先，腈水解反应是合成酸和醛化合物的重要方法。
例如，腈水解法可以将腈转化为相应的酸，进而合成酰胺、羧酸酐和酯等有机化合物。
其次，在医药和农药合成中，腈水解反应也被广泛应用。
腈类化合物常常是抗生素和农药等生物活性化合物的前体，通过腈水解反应可以有效地合成目标化合物。
此外，腈水解反应还可以用于腈的定量分析和有机合成的条件选择等方面。
综上所述，腈水解是一种重要的有机化学反应，在有机合成中具有广泛的应用。
精细化工合成中芳香烃氨氧化技术的应用分析3100字
精细化工合成中芳香烃氨氧化技术的应用分析3100字摘要：芳香烃氨氧化技术在许多精细化工合成中都有所应用，主要包括烷基芳香腈、卤代芳香腈和杂环芳香腈等，也是被用来制造芳香腈的主要方法。
它是我国精细化工合成中最具有发展前景的技术。
毕业/2/view-12061647.htm关键词：氨氧化技术；精细化工合成技术；芳香腈；应用具有高化学活性的方向腈氰基经过一系列反应，比如水解反应、加氢反应、缩聚反应等，就会形成各种各样被广泛应用于医药、香料、农药以及树脂等许多化工行业的精细化工产品。
精细化工产品凭借自己作为重要原料来源的地位已在国内外各大市场的需求呈现增长趋势。
合成原理是芳香腈氰基在氨以及催化剂的条件下被氧化，从而获得芳香腈。
该工艺制造过程简单，安全性高、收率高、基本对环境无污染。
所以，来自业界的很多学者为了能够让此技术得到广泛应用，都投入了大量的研究。
1 研究开发与工业化过程芳香烃氨氧化技术在50年代初有Allied公司首次开拓研究。
其他公司比如Bayer，Distiller，California，Research等公司也开展了反应条件以及催化剂的研究，以期达到提高芳香腈收率的目标。
1969年，日本触媒化学工业公司也利用自己的研发技术建成了自己的生产装置，主要利用混合芳香烃氨氧化法生产制作邻苯二甲腈和苯甲腈。
紧接着，日本的另一家公司在1970年与美国某公司合作建立用于生产间苯二甲腈的装置。
此后，日本三菱瓦斯化学与美国Bagder公司合作建立间苯二甲腈生产装置标志着芳香烃氨氧化技术的应用和普及。
2 应用实例2.1 苯甲腈。
苯代三聚氰二胺的主要原料，BN，可以用来制作油漆、涂料以及印刷品等。
BN工艺是有日本研发的，在当今世界已达到九千吨的产量，所有成果均已甲苯氨氧化技术为指导，使得BN的收率飞快增长，以占世界79%的比例居世界前列。
令国内骄傲的是，上海也有BN收率达到78%，它就是有上海石化研究院自行研发的细颗粒催化剂。
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芳（酰）胺化反应及腈的合成
化学合成部执行主任:马汝建
药明康德新药开发有限公司
药明康德版权所有
1
内容简介
本节内容共包括三部分 ： 1.芳胺化反应 2.芳酰胺化反应 3.腈的合成
2
第一部分：芳胺化反应
3
1.芳胺化反应---前言
取代的芳胺、酰基芳胺及芳醚类化合物在药物化学中有着重要的 作用， 长期以来一直没有一个较为通用的、温和的方法制备他们。 近几年来，Buchwald和Hartwig课题组针对金属催化的芳胺、酰 基芳胺及芳醚化研究取得很大进展，形成了一类成熟的合成方法。
8
1.1 Buchwald芳胺化反应
1.1.1.2.取代基团电子性对反应的影响
推电子或吸电子取代的苯的溴化物都有较好的收率，吡啶 溴化物也有较好的收率 。
t-Bu
Br + n-Bu2NH
Pd2(dba)3 (3 mol% Pd) (+-)-PPF-OMe (4.5 mol%)
Ca2CO3, dioxane, 100 ℃, 27 h 73%
N
N Cl
+
F
NH2
.2HCl N H
Pd2(dba)3 (2.5 mol% Pd) BINAP (3.75 mol %)
NaOt-Bu, tol, 85 ℃, 2 h
N
NH
NN H
Norasternlzole
F
84%, 35:1 selectivily
1.1.1.5.对手性的影响
对于α位有手性的胺，配体对手性的影响很大。P(o-tolyl)3 作配 体，ee值急剧减少。而用消旋BINAP，ee值基本没有减少
Br + HN
Me Pd(OAc)2 (0.025 mol% Pd) Ligand (0.1mol %)
NaOt-Bu o-xylene,120 oC,3 h
Me
GC yield
N
95 % using P(t-Bu)3
18 % using BINAP
5 % using P(o-tolyl)3
Me
Pd2(dba)3 (2 mol% Pd)
Ar-H
Ar N(R')CH2R LnPd(0)
LnPd(0)
Ar-X
H LnPdii
Ar
R' N RH
N(R')CH2R LnPdii
Ar
X LnPdii
Ar
6
HN(R')CH2R
1.1 Buchwald芳胺化反应
1.1.1 影响Buchwald 反应的因素
1.1.1.1 芳香环的离去基团对反应的影响
一般取代芳胺的合成以前主要有以下两种方法：一是从芳香胺出 发，通过烷基化或还原胺化等方法可以获得。但卤素烷基化很难 用于合成不同的双取代和环烷基的芳胺；还原胺化对于位阻酮及 芳香酮，反应很难进行。同时这一方法无法用于二芳胺和三芳胺 的合成。
RX ArNH2
H N Ar R
O ArNH2 +
R1 R2LPd2(da)3 (0.5 mol% Pd)
L (0.75mol%)
NMe2
Me
Cl + HN(n-Bu)2
Me
NaOt-Bu,tol,100 oC,24h
N(n-Bu)2
95 %
7
1.1 Buchwald芳胺化反应
与溴苯类似，苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反应生成苯胺。 采用和溴苯类似的反应条件，对于中性或富电子的三氟甲磺 酸酯都有较好收率。但对于缺电子的三氟甲磺酸酯收率却较 低，原因是叔丁醇钠会水解掉部分三氟甲磺酸酯，用碳酸铯 代替叔丁醇钠则可避免水解，也可得到高的收率
5
1.芳胺化反应---前言
1995 年 Buchwald 和 Hartwig 报道了钯催化芳卤代物的胺基化 反应。经过近几年的研究和发展，钯催化芳胺化反应已取得很大进 展，形成了一类成熟的合成方法，我们称之为BuchwaldHartwig 芳胺化反应。反应的机理如同其它钯催化的反应，分为 氧化，加成，消除反应，如下图所示：
N(Me)Ph
N
NaOt-Bu, tol, 70 oC, 12h N
86 %
9
1.1 Buchwald芳胺化反应
1.1.1.3.配体对反应的影响
配体对反应的影响很大，不同的配体收率差别很大。而且针对 什么样的底物用什么配体，没有一个清楚的规律，这也是 Buchwald-Hartwig 芳胺化反应一个最大的遗憾。因此有时对 不同的底物在做反应时经常要对反应的配体进行优化。 一般常用的钯催化剂为：Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 配体为： P(t-Bu)3, BINAP, P(o-tolyl)3, Xantphos等
Ar N
还原
R2 R1
Ar HN R1 R2
4
1.芳胺化反应---前言
另一种方法为Ullmann缩合，反应中需要高温，对于有敏 感基团的化合物则不能使用
Cu
ArNH2 +
XR
H N Ar R
1983 年Migita等首次报道用钯催化进行芳胺化反应，但此 反应需用定量的锡试剂，锡试剂为有毒物，为这反应的明显 不足之处。且此反应仅限于仲胺。
Me
Ligand (3 mol %)
79 % using BINAP
Br + HN(Me)Ph
N(Me)Ph
NaOt-Bu
5 % using P(o-tolyl)3
Me
tol,80 oC,4 h
Me
10
1.1 Buchwald芳胺化反应
1.1.1.4.对伯胺及仲胺的选择性
Buchwald 反应优先和伯胺反应
t-Bu
N(n-Bu)2
EtO2C
Br + n-Bu2NH
Pd(OAc)2 (4 mol% Pd) (+-)-PPF-OMe (6 mol%)
Ca2CO3, tol, 100 ℃, 24 h 73%
EtO2C
N(n-Bu)2
Pd2(dba)3 (4 mol% Pd)
Br + HN(Me)Ph
BINAP (4 mol%)
一般来说碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化 物。氯化物相对于溴化物反应需要更高的温度。后者在常温 下即能反应，前者则需要高温
Pd2(dba)3 (1 mol% Pd)
L (1.5 mol%)
Me
Br + HN(Me)Ph
Me
N(Me)Ph
NaOt-Bu,DME,RT,24h 95 %
Cy2P
Me
Pd2(dba)3 (4 mol % Pd)
Me
Ph
Br
+ H2N
Ph
Ligand (4 mol%) NaOt-Bu
Ph
Ph N H
99 % ee
tol, 70-100 oC, 18 h
80 % yield, 70 %ee using P(o-tolyl)3