(整理)抗血小板药物作用机制
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ESC Expert Consensus Eocument
Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents
本文主要阐述抗血小板药物作用机制，明确抗血小板治疗中获益远远大于出血风险的人群。
血小板病理
血小板具有粘附于受损血管并在局部凝集的功能，这使它在正常及病理的凝血机制中占有重要地位。一般说来，血小板的粘附和聚集应算为生理过程。但当粥样斑块突然破裂时，血小板激活可以导致一系列不可控制的自身正反馈并放大激活的病理过程，最终引起腔内血栓形成，血管阻塞，一过性缺血甚至梗死。
药物致血小板功能可逆性抑制
不同的抗血小板药作用于至少四个不同的血小板蛋白，引起血小板功能可逆性受抑，如：COX-1，GPIIb/IIIa, PGH2/TXA2(TP)受体，及ADP受体P2Y12。
非阿司匹林的NAIDS类药对COX-1的抑制作用是否有临床应用价值，对心血管疾病的预防作用尚未得到证实。
TP拮抗剂
TXA2/PHG2受体是个G蛋白偶联的受体。TP拮抗剂（GR 32191，BMS-180291 ifetroban，BM13.177 sulotroban）对心血管的保护作用在动物试验得到证实，然II/III期临床试验结果不理想。但由于试验设计的限制，并不能完全否定这类药的价值。尚有一部分药物（S-18886）目前尚在II期临床试验中。
健康志愿者单次口服氯吡格雷400mg后，对ADP介导的血小板凝集产生剂量依赖性的抑制作用，约40%。400mg氯吡格雷口服后约2H可以检测到其对血小板凝集的抑制，这个作用持续48Hr。健康志愿者每日口服氯吡格雷50-100mg者，可在第二日检测到对血小板凝集的抑制（25-30%），4-7天后达到相对稳定的效果(50-60%)。噻氯吡啶500mg/天可以有相同的效果，但它的起效比氯吡格雷慢。
因此，在炎症及血管损伤过程中，血小板可能具有以前未曾发现的作用。抗血小板的治疗也许会影响血小板源性蛋白信号的传导和/或更深层的反应。
血小板粘附聚集的负性调控环节包括：内皮源性前列环素(PGI2)，NO，CD39/ecto-ADPase，和血小板内皮细胞粘附分子-1（PECAM-1）。一些抗血小板药物作用于这些环节，如阿司匹林和其它的COX抑制剂对PGI2的剂量依赖性的抑制。
其它P2Y12拮抗剂
新的直接P2Y12拮抗剂（C69931MX）正在研究中，有望成为比氯吡格雷更为有效的ADP受体阻滞剂。
抗血小板治疗可以预防粥样血栓形成
近20种不同的药物可以通过不同的机制抑制血小板的凝集
体外测得的抑制血小板凝集的作用并不等于对粥样血栓的预防效果。
已被大型RCT充分证明与安慰剂相比确实有效的抗血小板制剂有：阿司匹林、氯吡格雷及噻氯吡啶的长期口服制剂，阿昔单抗、替罗非班和eptifibatide的短效静脉制剂。
阿司匹林和噻氯吡定均可使不稳定心绞痛患者心梗及死亡率降低50%。阿司匹林的有效剂量范围很大，四个与安慰剂对比的试验证明，75mg-1300mg/d的剂量范围均有效。
阿司匹林与氯吡格雷联合用于非ST段抬高的ACS患者，比单独使用阿司匹林，终点（心血管事件死亡，非致死性心梗及卒中）率可降低20%，12个月随访中未观察到药效的衰减。
口服GPIIb/IIIa受体阻滞剂对该受体部分/不完全的抑制作用，并没有观察到临床的预防作用，却带来了剂量依赖性的出血并发症。
必须认识到，完全阻断这些蛋白质，在达到对突然破裂的粥样斑块血栓形成的有效抑制的同时，势必带来预存的上消化道溃疡出血的并发症。
可逆性COX-1抑制剂
大部分非选择性NAIDS可通过竞争性抑制COX-1起到抑制血小板的作用，但在抗炎剂量时对COX-1的活性抑制也只能达到70-90%，这样的效应不足以作为抗血小板治疗用。经过小样本RCT试验证明有抗血栓作用的可逆COX-1抑制剂有：sulfinpyrazone（苯磺唑酮）,flurbiprofen（氟布洛芬）,indobufen（吲哚布芬）, triflusal（三氟柳）.这些药在一些欧洲国家有售，但在美国未被批准为抗血小板治疗。
两个药在体外即使加到500uM的浓度亦不能抑制血小板，因此在它们在体内经过肝脏代谢激活，是发挥药效的必要过程。
氯吡格雷可导致血小板膜上的ADP受体P2Y12构型不可逆的改变，从而阻断该受体介导的腺苷酰环化酶对ADP的激活。氯吡格雷对血小板的抑制作用在于选择性阻断ADP结合部位，但并不改变该结合点的活性。噻喃磺胺类对ADP受体构型永久性的改变导致了这一类药对血小板抑制的累积效应及停药后的收尾效应。
可能自抗血小板治疗获益的人群(table-2)
ATT最近一项meta分析表明：对高危人群采用抗血小板长期治疗可以降低非致死心梗，非致死卒中及心血管事件率达25%。
抗血小板治疗后，严重心血管事件减少的绝对数：心梗史：治疗2年，降低能36/1000人。急性心梗，治疗1月，38/1000人。卒中或TIA史，治疗2年，36/1000人。急性缺血性卒中治疗1月，9/1000人。其它高危患者（包括稳定性心绞痛，周围动脉疾病及房颤）治疗2年，22/1000人。
另外的解释是，GPIIb/IIIa受体阻滞剂本身可以激活血小板，至少在一些患者如此。GPIIb/IIIa受体并非一个抑制性受体，而更像一个调节性受体，和调节因子一样，当与某些配体结合时对细胞有不同的激动作用。这样，当纤维素原与其结合时，传递的是引起血小板活化和凝集的的生物信号。许多研究提示某些设计的配体与该受体结合以预防血小板凝集的同时，可能激活某些活化信号。。更有甚者，口服制剂不能避免这种部分激动作用，如阿昔单抗被证明可以通过促进CD40L的脱落，而有激活血小板并促成凝血前状态的作用。
1.75-100mg/d剂量时，阿司匹林抗血栓的作用即达饱和，这一点与血小板COX1体内失活试验结果相一致。
2.人体循环中阿司匹林半衰期仅20多分钟，而观察到的其对COX-1的抑制可持续24-48小时。反映了COX-1的永久性失活及口服一定剂量后TXA2受抑制的情况。
也有试验提及阿司匹林其它的一些抗血栓机制，如抗炎作用等。
氯吡格雷的药代动力学与阿司匹林非常相似，如阿司匹林在停药后，血小板功能的完全恢复需要7天左右的时间。两者对血小板的抑制都有累积效应，表现为在很短的药物半衰期内对血小板蛋白（受体或酶）产生不可逆性的失活作用，这样的作用在24小时的服药间期间不可恢复，受抑制的血小板蛋白只能靠新的血小板生成来替代。
这就保证了两个药的药效可以不受其短的药物半衰期影响。初步试验表明氯吡格雷50-100mg可延长出血时间1.5-2倍。
当阿司匹林用于抗炎止痛等用途时，其更高的剂量对COX1的抑制，胃粘膜出现新的溃疡或原有的溃疡恶化，上消化道出血的危险增加到4-6倍。
氯吡格雷
噻氯吡啶
这两个药都属于噻喃磺胺类，可选择性抑制ADP介导的血小板凝集而对花生四烯酸代谢无影响。对胶原及凝血酶介导的血小板凝集也有一定的抑制作用，但当增加血中这些受体的激动剂时这种作用即消失。相当于阻断了由其它激动剂引起的ADP介导的放大效应。
阿司匹林可抑制COX2/PGE2合成酶，但所需浓度远远高于抑制COX1或称PGH1合成酶。因此，对于抗炎和抗血小板不同用途时，阿司匹林剂量不同。
近期一个大型RCT试验分析提示：阿司匹林对MI及缺血性卒中的预防机制大部分来自其对COX1的抑制。这些试验对30-1500mg/d剂量范围内的阿司匹林的安全性和有效性进行了评价。发现：
长期服用ibuprofen，而非rofecoxib（选择性COX2抑制剂），acetaminophen, diclofenac可对小剂量阿司匹林对血小板的不可逆性抑制有对抗作用。
口服GPIIb/IIIa受体阻滞剂
GPIIb/IIIa受体阻滞剂的静脉制剂对血小板GPIIb/IIIa受体短效、高剂量的阻滞作用。带来了幅射效应，人们希望其口服制剂也能用于对ASC患者的长期治疗。
在II期及III期临床试验中（CAPRIE），氯吡格雷75mg/d与阿司匹林325mg/d相比，氯吡格雷似有更好的效果，另有迹象表明氯吡格雷对患者周围动脉疾病的患者有尤其好的防止血管事件的作用。CURE试验中，证明了在阿司匹林的基础上加用氯吡格雷(首剂300mg,75mg/d)长期用于非ST段抬高的ACS患者病情控制的安全性和有效性。而且，两者的联用已成为冠脉支架植入术后一个月的标准治疗。最近的CREDO试验证明，PCI后长期使用氯吡格雷(1年)可有效降低缺血性事件的发生。
3．血小板被激活时，很快地反应性激活磷脂酶、环氧化酶1，TX合成酶，在这些酶的催化下，血小板可将膜磷脂释放的花生四烯酸合成为前列烷素(主要为TXA2)。新生成的血小板尚可诱导表达COX的亚型COX-2和PGE合成酶，血小板生成加速时尤其明显。
4．活化血小板不能重新合成蛋白，但可将预存的mRNA转译为蛋白，如IL-1β可在数小时内合成。
现有的抗血小板药物可以干预血小板激活过程中的一些环节，包括粘附、释放、聚集，在有效地预防动脉血栓的同时也不可避免地增加出血的危险。
讨论抗血小板治疗前，有必要重提几点：
1．正常生理循环中，每天新生成1011个血小板，机体有需要时这个数量可以成倍增加。
2．血小板在循环中最长寿命为10天，为无核细胞，以释放颗粒的形式储有化学因子，细胞因子，及生长因子等。
高危组自治疗获益的绝对人数大大超过严重出血并发症的绝对数值，因而值得治疗。
缺血性心脏病患者的临床试验
试验表明，氯吡格雷与噻氯吡啶与阿司匹林对比，用于近期心梗史患者，阿司匹林有略低的大的血管事件发生率，包括稍低的血管性致死率，但该数据无统计学差异。
慢性稳型心绞痛，阿司匹林75mg/d，随访50个月，可减少终点指标（心梗或猝死）发生率达34%，随访中未观察到药物效应随时间的衰减。
阿司匹林作为抗血栓药，在临床中用于失活COX1效果是非常理想的，它在极大程度上限制了药物的抗血小板外效应，包括使PGI2失活。连续低剂量的阿司匹林对COX1的乙酰化作用有累积效应，这样可以解释，阿司匹林30-50mg/d的最低有效剂量、
不同剂量阿司匹林对COX1及COX2的选择性抑制Hale Waihona Puke Baidu药物动力学和药效学特性有关。对COX1的抑制主要在门脉系统，发生在肝首过效应之前。另外内皮源性的COX2对阿司匹林不敏感。
至今天，已完成的五个大型RCT(EXCITE, OPUS, SYMPHONY 1 AND 2,
BRAVO)及对其中四个的荟萃分析，共近40000人的结果，提示口服的GPIIb/IIIa受体阻滞剂，对心血管事件的预防效果不比阿司匹林好，甚至，当与阿司匹林合用时，无证据证明其比安慰剂有效，且还增加死亡率。有一种解释是由于首过效应使GPIIb/IIIa受体阻滞剂的生物利用度大大降低，但这只能解释其临床效果不佳，而不能解释增加的死亡率。当然，在出血事件增加的同时，急诊血运重建率也有所降低，提示GPIIb/IIIa受体阻滞剂口服仍有一定的临床疗效。
阿司匹林胃肠道反应的机制至少有两个：TXA2介导的血小板功能受损及PGE2介导的胃粘膜保护屏障受损。前者是非剂量依赖性的，最小起效剂量为30mg/天，后者为剂量依赖性的。
阿司匹林在75-100mg的抗血栓剂量，可使上消化道出血的危险性增加2倍，这是采用任何其它手段如肠溶剂、进食时服用等都不能再减少的副作用发生率。其它非作用于COX系统的抗血小板药发生上消出血的危险度相似。因此，当发生血栓性疾病的风险非常小的时候（<1%/年），抗血栓治疗没有明显的保护作用，可不使用抗血栓治疗。
抗血小板药物的作用机制及临床效果
药物致血小板功能永久性的改变
理想的抗血小板制剂对血小板的作用是：打了就跑，比如在其很短的半衰期内，失活血小板蛋白，24小时的服药间期内不能重新合成，如此仍减少了药物的作用时间及范围，减少了可能的血小板外的效应。
[/tr]
阿司匹林
阿司匹林可致长时间血小板功能低下，出血时间延长。主要归因于阿司匹林失活血小板花生四烯酸代谢中的一个关键酶，PGH-合成酶，打断PGH2（TXA2前体）的合成。人类血小板被各种途径的激动剂（胶原，ADP，血小板激活因子，凝血酶等）激活后，TXA2通过自身合成释放的方式不断放大激活信号，并可进一步引起血小板永久性凝集。
Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents
本文主要阐述抗血小板药物作用机制，明确抗血小板治疗中获益远远大于出血风险的人群。
血小板病理
血小板具有粘附于受损血管并在局部凝集的功能，这使它在正常及病理的凝血机制中占有重要地位。一般说来，血小板的粘附和聚集应算为生理过程。但当粥样斑块突然破裂时，血小板激活可以导致一系列不可控制的自身正反馈并放大激活的病理过程，最终引起腔内血栓形成，血管阻塞，一过性缺血甚至梗死。
药物致血小板功能可逆性抑制
不同的抗血小板药作用于至少四个不同的血小板蛋白，引起血小板功能可逆性受抑，如：COX-1，GPIIb/IIIa, PGH2/TXA2(TP)受体，及ADP受体P2Y12。
非阿司匹林的NAIDS类药对COX-1的抑制作用是否有临床应用价值，对心血管疾病的预防作用尚未得到证实。
TP拮抗剂
TXA2/PHG2受体是个G蛋白偶联的受体。TP拮抗剂（GR 32191，BMS-180291 ifetroban，BM13.177 sulotroban）对心血管的保护作用在动物试验得到证实，然II/III期临床试验结果不理想。但由于试验设计的限制，并不能完全否定这类药的价值。尚有一部分药物（S-18886）目前尚在II期临床试验中。
健康志愿者单次口服氯吡格雷400mg后，对ADP介导的血小板凝集产生剂量依赖性的抑制作用，约40%。400mg氯吡格雷口服后约2H可以检测到其对血小板凝集的抑制，这个作用持续48Hr。健康志愿者每日口服氯吡格雷50-100mg者，可在第二日检测到对血小板凝集的抑制（25-30%），4-7天后达到相对稳定的效果(50-60%)。噻氯吡啶500mg/天可以有相同的效果，但它的起效比氯吡格雷慢。
因此，在炎症及血管损伤过程中，血小板可能具有以前未曾发现的作用。抗血小板的治疗也许会影响血小板源性蛋白信号的传导和/或更深层的反应。
血小板粘附聚集的负性调控环节包括：内皮源性前列环素(PGI2)，NO，CD39/ecto-ADPase，和血小板内皮细胞粘附分子-1（PECAM-1）。一些抗血小板药物作用于这些环节，如阿司匹林和其它的COX抑制剂对PGI2的剂量依赖性的抑制。
其它P2Y12拮抗剂
新的直接P2Y12拮抗剂（C69931MX）正在研究中，有望成为比氯吡格雷更为有效的ADP受体阻滞剂。
抗血小板治疗可以预防粥样血栓形成
近20种不同的药物可以通过不同的机制抑制血小板的凝集
体外测得的抑制血小板凝集的作用并不等于对粥样血栓的预防效果。
已被大型RCT充分证明与安慰剂相比确实有效的抗血小板制剂有：阿司匹林、氯吡格雷及噻氯吡啶的长期口服制剂，阿昔单抗、替罗非班和eptifibatide的短效静脉制剂。
阿司匹林和噻氯吡定均可使不稳定心绞痛患者心梗及死亡率降低50%。阿司匹林的有效剂量范围很大，四个与安慰剂对比的试验证明，75mg-1300mg/d的剂量范围均有效。
阿司匹林与氯吡格雷联合用于非ST段抬高的ACS患者，比单独使用阿司匹林，终点（心血管事件死亡，非致死性心梗及卒中）率可降低20%，12个月随访中未观察到药效的衰减。
口服GPIIb/IIIa受体阻滞剂对该受体部分/不完全的抑制作用，并没有观察到临床的预防作用，却带来了剂量依赖性的出血并发症。
必须认识到，完全阻断这些蛋白质，在达到对突然破裂的粥样斑块血栓形成的有效抑制的同时，势必带来预存的上消化道溃疡出血的并发症。
可逆性COX-1抑制剂
大部分非选择性NAIDS可通过竞争性抑制COX-1起到抑制血小板的作用，但在抗炎剂量时对COX-1的活性抑制也只能达到70-90%，这样的效应不足以作为抗血小板治疗用。经过小样本RCT试验证明有抗血栓作用的可逆COX-1抑制剂有：sulfinpyrazone（苯磺唑酮）,flurbiprofen（氟布洛芬）,indobufen（吲哚布芬）, triflusal（三氟柳）.这些药在一些欧洲国家有售，但在美国未被批准为抗血小板治疗。
两个药在体外即使加到500uM的浓度亦不能抑制血小板，因此在它们在体内经过肝脏代谢激活，是发挥药效的必要过程。
氯吡格雷可导致血小板膜上的ADP受体P2Y12构型不可逆的改变，从而阻断该受体介导的腺苷酰环化酶对ADP的激活。氯吡格雷对血小板的抑制作用在于选择性阻断ADP结合部位，但并不改变该结合点的活性。噻喃磺胺类对ADP受体构型永久性的改变导致了这一类药对血小板抑制的累积效应及停药后的收尾效应。
可能自抗血小板治疗获益的人群(table-2)
ATT最近一项meta分析表明：对高危人群采用抗血小板长期治疗可以降低非致死心梗，非致死卒中及心血管事件率达25%。
抗血小板治疗后，严重心血管事件减少的绝对数：心梗史：治疗2年，降低能36/1000人。急性心梗，治疗1月，38/1000人。卒中或TIA史，治疗2年，36/1000人。急性缺血性卒中治疗1月，9/1000人。其它高危患者（包括稳定性心绞痛，周围动脉疾病及房颤）治疗2年，22/1000人。
另外的解释是，GPIIb/IIIa受体阻滞剂本身可以激活血小板，至少在一些患者如此。GPIIb/IIIa受体并非一个抑制性受体，而更像一个调节性受体，和调节因子一样，当与某些配体结合时对细胞有不同的激动作用。这样，当纤维素原与其结合时，传递的是引起血小板活化和凝集的的生物信号。许多研究提示某些设计的配体与该受体结合以预防血小板凝集的同时，可能激活某些活化信号。。更有甚者，口服制剂不能避免这种部分激动作用，如阿昔单抗被证明可以通过促进CD40L的脱落，而有激活血小板并促成凝血前状态的作用。
1.75-100mg/d剂量时，阿司匹林抗血栓的作用即达饱和，这一点与血小板COX1体内失活试验结果相一致。
2.人体循环中阿司匹林半衰期仅20多分钟，而观察到的其对COX-1的抑制可持续24-48小时。反映了COX-1的永久性失活及口服一定剂量后TXA2受抑制的情况。
也有试验提及阿司匹林其它的一些抗血栓机制，如抗炎作用等。
氯吡格雷的药代动力学与阿司匹林非常相似，如阿司匹林在停药后，血小板功能的完全恢复需要7天左右的时间。两者对血小板的抑制都有累积效应，表现为在很短的药物半衰期内对血小板蛋白（受体或酶）产生不可逆性的失活作用，这样的作用在24小时的服药间期间不可恢复，受抑制的血小板蛋白只能靠新的血小板生成来替代。
这就保证了两个药的药效可以不受其短的药物半衰期影响。初步试验表明氯吡格雷50-100mg可延长出血时间1.5-2倍。
当阿司匹林用于抗炎止痛等用途时，其更高的剂量对COX1的抑制，胃粘膜出现新的溃疡或原有的溃疡恶化，上消化道出血的危险增加到4-6倍。
氯吡格雷
噻氯吡啶
这两个药都属于噻喃磺胺类，可选择性抑制ADP介导的血小板凝集而对花生四烯酸代谢无影响。对胶原及凝血酶介导的血小板凝集也有一定的抑制作用，但当增加血中这些受体的激动剂时这种作用即消失。相当于阻断了由其它激动剂引起的ADP介导的放大效应。
阿司匹林可抑制COX2/PGE2合成酶，但所需浓度远远高于抑制COX1或称PGH1合成酶。因此，对于抗炎和抗血小板不同用途时，阿司匹林剂量不同。
近期一个大型RCT试验分析提示：阿司匹林对MI及缺血性卒中的预防机制大部分来自其对COX1的抑制。这些试验对30-1500mg/d剂量范围内的阿司匹林的安全性和有效性进行了评价。发现：
长期服用ibuprofen，而非rofecoxib（选择性COX2抑制剂），acetaminophen, diclofenac可对小剂量阿司匹林对血小板的不可逆性抑制有对抗作用。
口服GPIIb/IIIa受体阻滞剂
GPIIb/IIIa受体阻滞剂的静脉制剂对血小板GPIIb/IIIa受体短效、高剂量的阻滞作用。带来了幅射效应，人们希望其口服制剂也能用于对ASC患者的长期治疗。
在II期及III期临床试验中（CAPRIE），氯吡格雷75mg/d与阿司匹林325mg/d相比，氯吡格雷似有更好的效果，另有迹象表明氯吡格雷对患者周围动脉疾病的患者有尤其好的防止血管事件的作用。CURE试验中，证明了在阿司匹林的基础上加用氯吡格雷(首剂300mg,75mg/d)长期用于非ST段抬高的ACS患者病情控制的安全性和有效性。而且，两者的联用已成为冠脉支架植入术后一个月的标准治疗。最近的CREDO试验证明，PCI后长期使用氯吡格雷(1年)可有效降低缺血性事件的发生。
3．血小板被激活时，很快地反应性激活磷脂酶、环氧化酶1，TX合成酶，在这些酶的催化下，血小板可将膜磷脂释放的花生四烯酸合成为前列烷素(主要为TXA2)。新生成的血小板尚可诱导表达COX的亚型COX-2和PGE合成酶，血小板生成加速时尤其明显。
4．活化血小板不能重新合成蛋白，但可将预存的mRNA转译为蛋白，如IL-1β可在数小时内合成。
现有的抗血小板药物可以干预血小板激活过程中的一些环节，包括粘附、释放、聚集，在有效地预防动脉血栓的同时也不可避免地增加出血的危险。
讨论抗血小板治疗前，有必要重提几点：
1．正常生理循环中，每天新生成1011个血小板，机体有需要时这个数量可以成倍增加。
2．血小板在循环中最长寿命为10天，为无核细胞，以释放颗粒的形式储有化学因子，细胞因子，及生长因子等。
高危组自治疗获益的绝对人数大大超过严重出血并发症的绝对数值，因而值得治疗。
缺血性心脏病患者的临床试验
试验表明，氯吡格雷与噻氯吡啶与阿司匹林对比，用于近期心梗史患者，阿司匹林有略低的大的血管事件发生率，包括稍低的血管性致死率，但该数据无统计学差异。
慢性稳型心绞痛，阿司匹林75mg/d，随访50个月，可减少终点指标（心梗或猝死）发生率达34%，随访中未观察到药物效应随时间的衰减。
阿司匹林作为抗血栓药，在临床中用于失活COX1效果是非常理想的，它在极大程度上限制了药物的抗血小板外效应，包括使PGI2失活。连续低剂量的阿司匹林对COX1的乙酰化作用有累积效应，这样可以解释，阿司匹林30-50mg/d的最低有效剂量、
不同剂量阿司匹林对COX1及COX2的选择性抑制Hale Waihona Puke Baidu药物动力学和药效学特性有关。对COX1的抑制主要在门脉系统，发生在肝首过效应之前。另外内皮源性的COX2对阿司匹林不敏感。
至今天，已完成的五个大型RCT(EXCITE, OPUS, SYMPHONY 1 AND 2,
BRAVO)及对其中四个的荟萃分析，共近40000人的结果，提示口服的GPIIb/IIIa受体阻滞剂，对心血管事件的预防效果不比阿司匹林好，甚至，当与阿司匹林合用时，无证据证明其比安慰剂有效，且还增加死亡率。有一种解释是由于首过效应使GPIIb/IIIa受体阻滞剂的生物利用度大大降低，但这只能解释其临床效果不佳，而不能解释增加的死亡率。当然，在出血事件增加的同时，急诊血运重建率也有所降低，提示GPIIb/IIIa受体阻滞剂口服仍有一定的临床疗效。
阿司匹林胃肠道反应的机制至少有两个：TXA2介导的血小板功能受损及PGE2介导的胃粘膜保护屏障受损。前者是非剂量依赖性的，最小起效剂量为30mg/天，后者为剂量依赖性的。
阿司匹林在75-100mg的抗血栓剂量，可使上消化道出血的危险性增加2倍，这是采用任何其它手段如肠溶剂、进食时服用等都不能再减少的副作用发生率。其它非作用于COX系统的抗血小板药发生上消出血的危险度相似。因此，当发生血栓性疾病的风险非常小的时候（<1%/年），抗血栓治疗没有明显的保护作用，可不使用抗血栓治疗。
抗血小板药物的作用机制及临床效果
药物致血小板功能永久性的改变
理想的抗血小板制剂对血小板的作用是：打了就跑，比如在其很短的半衰期内，失活血小板蛋白，24小时的服药间期内不能重新合成，如此仍减少了药物的作用时间及范围，减少了可能的血小板外的效应。
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阿司匹林
阿司匹林可致长时间血小板功能低下，出血时间延长。主要归因于阿司匹林失活血小板花生四烯酸代谢中的一个关键酶，PGH-合成酶，打断PGH2（TXA2前体）的合成。人类血小板被各种途径的激动剂（胶原，ADP，血小板激活因子，凝血酶等）激活后，TXA2通过自身合成释放的方式不断放大激活信号，并可进一步引起血小板永久性凝集。