药物化学 第十二章 心血管药物-抗高血压药资料

O COOH
HS
N
H CH3
①化学名：1-(2S-3-巯基-2-甲基-1-氧丙基)-L-脯氨酸
②结构特点：脯氨酸衍生物；含两个S型手性碳
③化学性质：甲醇中稳定，水中易发生氧化，通过巯基双分子
键合成二硫化物；pH＜3.5、浓度较高时水溶液稳定。剧烈条
件下，酰胺可水解。
P-379
合成
二甲基丙烯酸
OH CH3COSH
1. 受体拮抗剂
2. 受体拮抗剂
III. 作用于离子通道的药物
1. 钙拮抗剂
2. 钾通道开放剂
IV. 其他药物
1. 利尿药
2. 影响肾上腺素能神经递质的药物
3. 中枢2受体激动剂 4. 作用于毛细小动脉的药物
肾素抑制剂
一、影响RAS系统的药物
血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 ACEI
O HO
N N
O
OH S
依普沙坦
N N
N N
COOH
替米沙坦
O N
OH N N O N NH
缬沙坦
代表药物
*氯沙坦（losartan）
①化学名: 2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇
N C1l
2
N
4
O3H N N
N5 NH
②构效关系：
O
COOH
HN
O
L-脯氨酸
S
S O
OH SOCl2
O
S O
Cl O
O COOH Base
O COOH
N
二环己基铵盐 HS
N
H
P-379
构效关系
O 3 OH O
4
1
HS
N2
H
5
1: 脯氨酸L型活性高；丙氨酸或苯丙氨酸活性保留
2: 引入亲脂性取代基活性增加， 延长作用时间
3: 羧基替换活性下降，酯化有利于吸收
ACE ×
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro 降解缓激肽
血管舒张
血压下降
ACEI的作用机制：
1）抑制血管紧张素转化酶ACE，使血管紧张素 Ⅱ 生成减少；
2）减少醛固酮的合成； 3）减少缓激肽的降解。
P-378
含巯基
卡托普利 阿拉普利
ACEI的分类
含羧基
伊那普利 赖诺普利
螺普利 雷米普利 西拉普利
代表药物
钾通道开放剂的临床作用
舒张血管平滑肌
- 抗高血压 - 抗心绞痛 - 对心肌缺血的保护作用 - 治疗外周血管阻塞性疾病
ATP激活的钾通道(IKATP) 开放和关闭直接影响血管平滑肌
抗哮喘
对抗平滑肌过敏反应和治疗肌疲劳
源自文库
治疗尿频、尿急
P-385
钾通道开放剂的分类
•二氢吡啶类 •硫代甲酰胺类 •苯并噻二嗪类
N H
NH2
赖诺普利
H3C
O
OHOOC CH3
S
N
N
S
HO
螺普利
H3C O
OO
COOH
N
N H
N
西拉普利
H3C
O
OHOOC CH3
H
N N H OH
雷米普利
P-381
含磷酸基或磷酸酯基的ACEI
RO P
O
HOOC N
O
福辛普利拉 R = H
福辛普利 R =
O
O
P-381
代表药物
* 卡托普利（captopril）
心血管药物
Cardiovascular drugs
心血管药物
抗血栓药
强心药
抗高脂蛋白血症药
药物 作用特点
抗心绞痛药
抗高血压药
抗心率失常药
高血压（Hypertension）
• 一种世界性的常见疾病，世界各国的患病率高达 10%～20%，并可导致脑血管、心脏、肾脏的病变， 是危害人类健康的主要疾病。随着中国经济的发展， 人民生活水平的提高，高血压已日益成为一个重要 的公共卫生问题。但是高血压的发病原因迄今尚未 阐明，普遍认为是在一定的遗传背景下由于多种环 境因素参与使正常血压调节机制失代偿所致。
血管紧张素转化酶 ACE ×
Angiotensin-converting enzyme
× AⅡ受体
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 血管紧张素II Angiotensin II
血管收缩 血压升高
醛固酮 Aldosterone 血容量增加
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg 缓激肽 Bradykinin
抗高血压药物的作用部位和机理
紧张
脑
神经节
心输出量增加
肾脏
血管收缩
肾素
血管紧张素I 血管紧张素II
醛固酮
血流量增加
增大血容积
外周阻力增加
高血压
抗高血压药
Antihypertensive drugs
I. 影响RAS系统的药物
1. 血管紧张素转化酶抑制剂 2. 血管紧张素II受体拮抗剂
II. 外周肾上腺素能受体拮抗剂
1:电负性高体积适当的亲脂性基团(-Cl、-Br)
2:必须是2-6个碳原子的正烷烃基(正丙基、正 丁基)
3:能形成氢键的小基团(醛、醇、醚)为佳
1、取代咪唑部分
2、连接基团 3、酸性基团
羧基 芳香羧基 芳香四氮唑基
4:邻位有取代活性下降
5:应是酸性基团酸性越强活性越高，若为三氮 唑苯环上引入吸电子基
合成
BrH2C
CN
n-C4H9
Cl
N
OH
N H
DMF, CH3OH,NaOCH3
Cl N
OH N
CN
Cl N
OCH3 N
CN
NaN3, NH4Cl DMF
Cl N
N
OCHN3 N N NH
Cl N
N
OH NN N NH
二、作用于离子通道的药物
钙拮抗剂
钾通道开放剂
几乎所有钙拮抗剂都具有降压作用
临床作用 分类
机制
分类
代表药物
分类
代表药物
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser 血管紧张素原 Angiotensinogen
催化
肾素 Re×nin
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 血管紧张素I Angiotensin I
4: 巯基酯化后可降低副作用，提高活性
5: 引入双键保持活性
P-381
AII受体拮抗剂的分类
二苯四氮唑类
氯沙坦 厄贝沙坦 坎地沙坦 缬沙坦
二苯羧酸类
替米沙坦
苯羧酸类 依普罗沙坦
P-382
各类药物结构
Cl N
N
OH NN N NH
氯沙坦
N
N O NN N NH
N
NO HO
O
NN N NH
伊贝沙坦
坎地沙坦
•苯并呋喃类
化学 结构
•氰胍类 •吡啶衍生物
•嘧啶衍生物
P-385
吡那地尔 （pinacidil）
含磷酸基或磷酸酯基
福辛普利拉 福辛普利
P-378
含巯基的ACEI
O COR1
RS
N
H CH3
卡托普利 R = H, R1 = OH
阿拉普利 R = Ac, R1 = NHCH(CO2H)CH2C6H5
P-380
含羧基的ACEI
H3C
O
OHOOC CH3
N N HO
伊那普利
HOOC HO O O N