细胞因子平衡在烧伤后炎症反应中作用的研究进展(精)

细胞因子平衡在烧伤后炎症反应中作用的研究进展

李军余静连庆泉

温州医学院附属第二医院麻醉科

严重创(烧)伤后中性粒细胞等炎症细胞活化，大量释放细胞因子等炎症介质与伤后全身性炎症反应(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)的发生密切相关[1]。近年研究表明SIRS实际上是机体炎症反应和抗炎反应失衡的表现，多种细胞因子等炎症介质如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等出现失控性释放。炎性介质持续或过多地释放可引起全身多种炎性效应、细胞活化及凝血系统和补体系统激活，这种失控的炎症反应可以损伤血管内皮和远隔器官[2]，而TNF-α、IL-6和IL-1β协同作用，则放大了炎性介质的级联效应，引起器官损害。因此重视对细胞因子及其受体的检测，同时研究细胞因子在烧伤后炎症反应中的平衡非常重要。细胞因子参与免疫反应和炎症反应的过程是目前相关疾病发病机制的研究热点之一。根据细胞因子在炎症反应中的不同作用，可分为促炎细胞因子和抗炎细胞因子。

一、促炎细胞因子

目前研究表明，炎症反应与一些细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8 有密切的关系。

1、肿瘤坏死因子（TNF）目前研究较多的是TNF-α。研究发现[3 ，4]严重烧伤病人血清TNF-α水平呈显著升高，且与血清心肌酶谱升高呈显著相关性，提示烧伤后大量TNF-α的产生可能在心肌损害

中起重要作用。烧伤动物血浆TNF-α水平与反映心肌损伤敏感指标血浆肌钙蛋白T(cTnT) 的变化呈密切正相关，且血浆TNF-α水平与心肌组织TNF-α水平呈正相关，说明严重烧伤后无论血浆及心肌组织的TNF-α水平都是增高的，并发现缺血或内毒素可促使心肌细胞合成、释放TNF-α。最近研究显示大鼠严重烧伤后心肌TNF-α mRN A 表达明显增强，TNF-α含量和NF-κB 活性增高、髓过氧化物酶(MPO) 活性升高、血浆中心肌肌球蛋白轻链(CMLCI) 含量呈显著升高、心肌收缩功能明显降低，提示TNF-α等促炎因子表达增强可能参与烧伤后心肌损害[5]。TNF-α是具有多种生物学效应的促炎因子之一，心肌细胞膜上存在TNF-α的受体，心肌既是TNF-α作用的靶器官，又是合成TNF-α的场所。TNF-α不仅可直接抑制心肌收缩[4] ，参与心肌组织结构的破坏，还可增加心脏前负荷，破坏心肌钙稳态[6]。Maass 等人证实烧伤创伤可激活心肌NF-κB[7，8]，活化的NF-κB又可进一步促进TNF-α、IL-1等促炎因子的生成和释放，造成心肌损伤。严重烧伤后心肌和血浆中TNF-α增加的机制可能是：①缺血缺氧引起炎性细胞尤其是中性粒细胞( PMN)的激活，活化后的PMN可促使TNF-α及氧自由基的生成。②在严重创伤应激情况下可激活NF-κB，活化的NF-κB参与多种基因表达调控，特别是对调节炎性反应基因表达起至关重要作用。NF-κB可高效诱导IL-1、IL-8 和TNF-α等细胞因子的表达。而TNF-α又可促进NF-κB激活。③内毒素是诱导TNF-α的主要物质之一，内毒素或缺血-再灌注可以激活心肌丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)和核因子NF-κB。这两者可导致TNF-α的产生，从而引起

心肌功能下降和心肌细胞死亡。

2、白介素-1（IL-1）IL-1是一种能激活多种免疫和炎症细胞的前炎性细胞因子，主要由单核-巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞分泌。IL-1包括IL-1α和IL-1β，前者为分泌型，后者则多与细胞结合。IL-1β能通过自分泌或旁分泌刺激其他细胞因子和炎症递质的产生，诱发抗原递呈细胞表面免疫分子的表达，为T淋巴细胞的活化提供第二信号，促进B细胞的增生、分化，介导免疫球蛋白的分泌，由此激活补体，增强细胞免疫和体液免疫介导的组织损伤过程。此外，IL-1β还能促进血管内皮-白细胞黏附分子的表达，趋化中性粒细胞等炎性细胞进入肠道病变部位，从而引起一系列炎症反应和组织破坏，其细胞因子mRNA的表达与炎症程度呈正相关，可作为临床上判断疾病严重程度和疗效的指标[9]。在烫伤后引起的炎症反应中，IL-1的表达增高，IL-1引起嗜碱性粒细胞、中性粒细胞脱颗粒；引发细胞产生前列腺素、胶原酶等，促使T和B淋巴细胞的分裂、增生；作用于靶细胞，促进急性期蛋白的合成和产生发热等炎症反应。

3、白介素-6（IL-6）IL-6原被确定为B细胞生长因子[10，11]，由激活的巨噬细胞、淋巴细胞及上皮细胞分泌，能被IL-1β和TNF-α诱导。当炎症刺激时，由单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞所释放，也是急性期反应的主要细胞因子。其生物学效应类似于IL-1β。IL-6可以激活NF-κB而诱导ICAM-1的极化表达，后者是在炎症患者中性粒细胞-上皮细胞间相互作用中起重要作用的一种黏附颗粒。IL-6在急性炎症反应中的作用主要表现为对多种细胞的促炎作用和诱导肝组织产生急

性反应蛋白。外周血IL-6的水平已被用于一些脓毒血症诊断和治疗的一个相关指标。陈晓东等[12]研究发现严重烫伤后一周内IL-6水平随着烧伤总面积增大而升高。IL-6被认为与SIRS的严重程度和致死率有着密切的相关，是SIRS的一个标志指标而非单纯的一种介质[13]。它除对血管内皮细胞及炎细胞具有直接的激活和毒性作用外，更主要在诱导急性期蛋白的合成，催化和放大炎性反应和毒性作用，造成组织细胞的损害。

4、白介素-8( IL-8)IL-8是一强有力的中性粒细胞趋化和活化因子，由单核细胞、上皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞及T淋巴细胞在IL-1、TNF-α和外源性因子细菌内毒素的刺激下合成和分泌，主要生物学作用是趋化并激活中性粒细胞可使中性粒细胞外型改变，促使其脱颗粒；激活中性粒细胞并使其产生呼吸爆炸，促进中性粒细胞的溶酶体酶活性和吞噬作用；对嗜碱性粒细胞和T细胞也有一定的趋化作用。目前认为，TNF-α、IL-1、IL-6诱发的炎症反应在很大程度上是通过诱导产生以IL-8为代表的趋化因子所介导而产生的，且与病灶的大体炎症程度呈正相关。令人关注的是烧伤后尤其大面积烧伤病人，IL-8 mRNA转录水平明显增强，休克期创面水疱液、创面分泌物中IL-8的含量明显增高，其血液内的IL-8浓度也增高，而且其含量与烧伤面积、深度有明显的关系，Vindenes 等[14]发现烧伤面积大于40 %患者体内IL-8水平就明显增高。高浓度的IL-8在创面局部可增加中性粒细胞浸润，扩大坏死创面，使残余皮肤附件消失，抑制创面修复[15]，在全身会导致烧伤后一系列炎性反应，且它的持续升高往往与严重的