第12章 性别决定

前-mRNA位于图的中央，而且在雄性和雌性中是完全相同的。雌性特异的转 录本如图左侧，而欠缺的转录本（或雄性的或非特异性的）如图右侧。外显 子用数字表示，终止密码和poly(A)的位置已标出。
三、线虫的性别决定
线虫的性别也决定于X染色体与常染色体套数之比, 该比例信号的接受者为Xol-1(XO lethal)
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SRY和DAX1蛋白竞争性的激活或抑制SF1基因，单一的X和Y染色体出现时 SRY将占优势，SF1激活，若DAX1在X染色体上有两个拷贝，或没有Y染色体， SF1将不被激活。SF1蛋白激活SOX9基因，后者指导性索发育为睾丸的 Sertoli细胞，同时抑制WNT4的表达，WNT4将使性腺向卵巢方向分化，大多 被WNT4和SOX9激活的基因还没有确定，机制也不清楚。
卵巢发生的基因决定

当人类X染色体短臂某部分突然加倍后，XY型的个
体将发育为女性，表明可能卵巢发育的决定基因 存在于X染色体的这一部分，这一基因已确认为是 DAX1基因。
与卵巢命运决定有关的X染色体基因
位于X染色体上的DAX1 和位于Y染色体上的SRY 产生睾丸；DAx1没有 SRY（由于另一DAX1位 于失活的X染色体上） 产生卵巢；两个活性拷 贝的DAX1（位于活性X 染色体上）与SRY( 位 于Y染色体上）导致性 腺形成障碍（由于没有 AMH和睾酮，形成雌性 表型。
2. 次级性别决定

次级性别决定指睾丸或卵巢形成后，由它们分泌的激素来影响性
器官的发育。

次级性别决定涉及性腺之外的身体表现型，雄性动物具有阴茎、 精囊、前列腺等，雌性动物具有阴道、子宫颈、子宫、输卵管等。

在出现睾丸的胚胎中，Mullerian 管退化，而Wolffian 管分化
为输精管、附睾、精囊。在出现卵巢的胚胎中， Wolffian管退 化， Mullerian管分化为输卵管、子宫等。
同性恋者的生物学基础
二、果蝇的性别决定

哺乳动物和果蝇都用性别决定的xx/xy系统，但机制完
全不同。

果蝇的性别（包括性腺的发育）是由x染色体与常染色 体的数量比来决定的，y染色体并没有性别决定的作用。

果蝇的性腺不产生激素，副性征的发育是由身体的相 关部位根据自己的基因组型作出“性别决定”的。
果蝇的性别决定于X染色体的数量
育，二为附属性器官、特征及性行为的建立。

在脊椎动物中，性腺的发育占有优先和主导的地位，而性
附属器官、性特征及性行为的建立主要是来自性腺产生的
激素的诱导作用。

脊椎动物的性腺的发育称为初级性别决定（primary sex determination），性附属器官、性特征及性行为的建立为 次级性别决定（secondary sex determination)。
小鼠Sry基因也存在于Y染色体上，在未分化的生殖腺和正在分化为睾 丸的生殖腺中表达。转Sry基因的XX小鼠可长出睾丸和雄性特征，但 不能产生正常的精子。
A. PCR反应后，电泳示正常XY雄小鼠（1）和转基因XX Sry小鼠（3）都 有Sry基因，而同窝出生的XX雌性小鼠（2）则没有。B.转基因XX小鼠 （右）的外生殖器是雄性，与XY雄性小鼠（左）非常像。
睾酮(testosterone) ：由睾丸间质细胞合成，其 作用是诱导中肾管分化为输精管、精囊、附睾。
一个患雄激素不敏感综 合征的XY型个体：尽管 核型是XY而且有睾丸， 个体仍然发育出雌性的 第二性征，他缺少缪勒 氏管衍生物并且在发育 中睾丸也不下降。
雌激素(estrogen)

在雌性胚胎中，雌激素由卵巢合成，它诱导Mullerian
A图示：雄性一侧失去了携带眼颜色和翅形状野生型等位基 因的一条X染色体，所以在剩余染色体上隐性等位基因红眼 和小翅得以表达。

突变分析表明，sex-lethal（Sxl）、transformor
（tra）、transformer-2（tra-2）基因的突变可使XX个 体变为雄性，但这种突变对XY雄性个体无作用。

Intersex（ix）基因的突变可使XX果蝇变为间性。 Doublesex（dsx）基因在两种性别的分化过程中都起重要
作用，dsx缺失可使XX和XY个体都发育为间性。

X:A比例信号是通过Sxl基因起作用的。
果蝇体细胞性别决定级联调控通路模式
雌 雄 两 性 中
Sxl
基 因 的 不 同 激 活 方 式
哺乳动物性腺管道的发育
在未分化性 腺 中，
Mullerian管和
Wolffian管二者都存在， 随后在各自生殖腺的作 用下出现了不同性别的 分化。
胎鼠中AMH的活性
抗Mullerian管激素(anti-Mullerian duct hormone, AMH)：由睾丸支 持细胞分泌的560aa糖蛋白，其作用可能是诱导Mullerian管周围的间质 细胞分泌一种促凋亡因子，使Mullerian管退化。
于SRY基因对于DAX1基因的强竞争作用，个体将发育为雌性个体。

DAX1基因或SRY基因产物在其他辅助因子的协同作用下分别诱导 生殖原基向卵巢或精巢的发育，实现初级性别决定；然后，两种
不同的性腺再进一步通过产生激素的方式诱导各自的次级性别特
征发生。
哺乳动物的性别决定的级联表达

高等动物的性别决定包括两个方面：一为性腺的决定和发

WNT4：是常染色体上的潜在的卵巢决定基因。小鼠Wnt
4在分化前的XX和XY生殖嵴中都表达，其后只在XX生殖 腺中表达。

在Wnt4-XX小鼠上，卵巢形成异常，其细胞表达Amh和睾 丸酮等睾丸特异性标记。

Sry的作用可能是抑制生殖嵴中Wnt4的表达和促进Sf1的 表达。
哺乳动物初级性别决定机制

分子生物学的研究表明，性别的决定（表达）受到遗 传和环境双重因素的影响，而不同生物性别决定的方
式可能很不一样。
一、哺乳动物的性别决定

由于多细胞生物个体性别表达类型的多样性，个体的性别
决定一定要与具体的动物种类联系在一起。

动物个体发育中的性别决定有两种代表的模式：通过遗传
物质的分配来决定其性别，以及在同样的遗传背景下通过
第十二章
性别决定
Sex determination
性别表现型的决定

公元前335年，Aristotle指出性别决定于热(heat)，当母亲子宫 的冷超过父亲的精热时子代发育为female，female是发育不健全 的men。

19世纪末之前，人们认为温度、营养、年龄等环境因素决定了性
别。 20世纪初，Mendel定律重新发现(1900)、McClung发现性染色体

X染色体上的性别决定基因叫分子基因
(numerator)，而常染色体上的性别决定基因叫分 母基因(denominator)。二者之比 0.5时，个体 将发育为雄性，≥1.0时，个体发育为雌性，二者 之间为中性。

X染色体和常染色体数量比即两套基因组数量比。
果蝇的性别决定
在果蝇中，由于体细胞染色体变异常会造成雌雄嵌 合体出现
Sox9而增强AMH基因的表达;而在睾丸的间质细胞中，它可激活睾
酮合成酶基因。
Sox-9和Sf-1协同作用激活Amh的表达
A.Sox9结合在Amh基 因的启动子，起始 Amh基因在Sertoli 细胞中的表达； B.Sf-1和Wt-1结合 后使AMH表达上调， Sf-1结合在DNA结合 位点，而Wt-1结合 在Sf-1蛋白上； C.Gata的结合进一 步上调Amh的表达。
睾丸发生的基因决定

在人类，睾丸决定因子（testes-determining
factor，TDF）基因位于Y染色体的短臂上，通过分
析XX的男性和XY的女性的DNA ，这个睾丸决定基因
的位置已进一步确定，即SRY（sex-determining
region of the Y）基因，它是一种编码223 aa的 转录因子，含有HMG DNA结合区。
SRY蛋白
SRY蛋白与DNA的结合 能引起DNA弯曲70~80 度。图中黑色表示SRY 蛋白的部分结构，红 色表示与SRY蛋白特异 结合的DNA，
睾丸决定基因为Y染色体上的SRY
(sex-determining region of the Y chromosome)
Sry对睾丸发育的影响的实验证据
环境的干预来决定其性别类型。

哺乳动物执行的是典型的通过遗传物质分配实现其后代性 别决定的模式。
性别决定的机制

性别决定的关键基因是位于X染色体上的DAX1基因和位于Y染色体
上的SRY基因。由于在XX染色体组型的个体中只有DAX1基因表达， 个体无选择的发育为雌性个体，而在XY染色体组型的个体中，由

研究表明，仅有SRY基因，它对于睾丸的形成条件并
不充分，已发现在SRY基因存在的情况下，不同的其 他遗传背景仍可以出现睾丸的不育现象，那么它应该 是通过激活或抑制生殖嵴中若干基因的方式来具体指 导睾丸的发育。
与睾丸命运决定有关的常染色体基因

Sox9：为含HMG DNA结合区的转录因子。小鼠的Sox9只在雄性生
Transformer1: 果蝇性 别决定的中间基因。
Doublesex: 缺失该基 因的胚胎的生殖原基 (雌雄相同)发育产生 雌雄相间的生殖结构； 雌性和雄性特异性dbx 促进特异性性别基因 的表达。
Tra前体mRNA与Sxl蛋白结合的立体示意图
在果蝇三个主要的性别决定基因中性别特异的RNA拼接模式
患者为不能产卵的female。
性腺的形态学变化

哺乳动物性腺发育是一种独特的胚胎学情况，它首先
经历一个不表现任何性别特征的未分化时期 （indefferent stage），然后再进入性别分化的发育 程序。人性腺原基在妊娠4周出现，直到7周以前一直 处于未分化状态。
人性腺的分化
A. 4周胚胎的生殖嵴； B.6周胚胎的尚无性别 差异的生殖嵴，可见其 中原始生殖索开始发育； C.第8周睾丸发育，生 殖索与皮层的联系减弱， 发育成网状结构；D.到 第16周，睾丸索与中肾 管相连；E.第8周卵巢 发育，原始生殖索退化； F.到第20周，卵巢不与 中肾管相连，初始卵泡 形成。
在试验开始时，Mullerian管（左侧箭头）和Wolffian管（右侧箭 头）都开口；和分泌AMH的组织培养3天后， Wolffian管开口而 Mullerian管退化闭合。
二氢睾丸酮(testosterone) ：由睾丸酮转变而成，其作用是控 制外生殖器官的形成。缺少5a-ketosteroid reductase 2的XY个 体的外形像female.

(1902)、Stevens和Wilson在昆虫上发现了性染色体组成与性别的
关系(male=XY or XO while female=XX)(1905)，从而认识到遗传 物质在性别决定中起重要作用。
多细胞生物性别决定的复杂性

多细胞的性别决定是一个复杂的问题。就表型而言，
存在两性异体、同体，以及个体性别转化等不同的类 型，并由此带来了副性征及生殖方式的多样性。
殖嵴中表达，表达时间比Sry约晚。Sox9蛋白可与Amh的启动子结
合，促进Amh的表达。

SF1(steroidogenic factor 1)：为含HMG DNA结合区的转录因子。
Sf1在雌雄小鼠的未分化的性腺中都表达，但分化开始后就局限
在XY小鼠的正在发育的睾丸中。SF1在睾丸支持细胞中通过协助
1.初级性别决定

指生殖腺发育为睾丸或卵巢的选择。胚胎生殖腺
(gonad)的发育命运决定于其染色体组成，Y染色体的 存在使生殖腺的体细胞发育为testis而非ovary。

e.g., 基因型为XXY的Klinefelter综合征患者的表型 为male，但不具生殖力；基因型为XO的Turner综合征
duct分化为雌性器官。

在雄性胚胎中，雌激素由肾上腺合成，它使中肾旁管细
胞吸收睾丸中的水分，有助于增加精子的寿命和数量。
到哺乳动物的青春期，雌、雄激素再次诱导第二性征的进 一步发育，在一阶段，中枢神经系统明显的介入次级性别 决定的发育过程。
裂缝核INAH4和INAH3是两组下丘 脑神经元，INAH4在体积上没有 性别二态性，INAH3在聚类分析 上有显著的差异，虽然在范围上 相似，从男性同性恋死者大脑 INAH3倾向于雌性分布。这表明 性倾向有生物学基础，但这些数 据仅表明相关性，而非因果关系。