第五章_计算机辅助药物设计
计算机辅助的药物设计与发现研究
计算机辅助的药物设计与发现研究第一章：引言近年来，计算机科学和化学领域的交叉融合迅速发展，为药物设计和发现提供了新的途径和工具。
计算机辅助的药物设计与发现研究，即通过计算机模拟和算法优化等方法，加速药物研发的过程，提高研发效率和成功率。
本章将介绍计算机辅助的药物设计与发现的基本概念和研究方法。
第二章：分子建模与计算在药物设计与发现的过程中，分子建模与计算是关键步骤。
分子建模可以将药物和靶标蛋白的三维结构确定并优化，为后续的活性预测和虚拟筛选提供基础。
计算手段包括分子力学方法、量子力学方法、分子动力学模拟等，它们能够揭示分子间的相互作用和动力学行为，为合理地设计和改进药物提供有效依据。
第三章：药物活性预测药物活性预测是药物设计与发现中的关键环节。
传统的药物活性预测常常耗时耗力且存在局限性，而计算机辅助的药物活性预测提供了一种更加快速和可靠的方法。
利用计算机模拟和机器学习等技术，可以预测候选药物的活性、选择最有潜力的化合物进行进一步研究。
第四章：虚拟筛选虚拟筛选是加速药物研发的重要手段之一。
传统的药物筛选通常需要实验室大量合成和测试，费时费力，而虚拟筛选可以通过计算机模拟和化学信息学的方法，从大量的候选药物中快速挑选出具有潜力的化合物。
虚拟筛选可以大大减少实验室测试的工作量，并提高研发效率。
第五章：药物设计优化药物设计的目标是找到具有高效活性和良好药物性质的化合物。
传统的药物设计通常需要实验室合成和测试大量的候选药物，而计算机辅助的药物设计则可以通过分子模拟和分子优化的方法，提供对药物候选分子的结构和性能进行快速评估和优化的工具。
这将极大地提高药物研发的效率和成功率。
第六章：计算机辅助药物设计的成功案例计算机辅助药物设计在药物研发中已经取得了许多成功的实例。
例如，基于计算机模拟的分子对接技术，帮助科学家们发现了多种抗癌药物，如伊马替尼、格列卫等。
此外，计算机模拟对于筛选出多种流感病毒抑制剂，如奥司他韦等，也起到了重要作用。
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计
一、虚拟筛选：虚拟筛选是指通过计算模拟手段在计算机中进行大规模的筛选和评估药物分子，从而快速找出具有潜在生物活性和药用价值的分子。
虚拟筛选主要包括药物吸附、药物代谢、洗药性和ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）等方面的计算预测，可以显著减少实验室筛选的次数和时间，并降低开发新药的成本。
二、分子对接：分子对接是通过计算机对两个分子进行结构拟合和相互作用模拟，确定它们之间的相互作用和结合力，并预测药物与目标蛋白之间的结合位点和键合方式，从而寻找到具有较高亲合力和活性的分子。
分子对接技术可以帮助研究人员预测药物与蛋白质的结合活性，优化药物分子结构，减少药物反应时间和副作用。
三、药物活性预测：药物活性预测是指通过计算机模拟和算法分析等方法预测药物分子的生物活性，评估药物分子对目标蛋白或细胞的作用，从而快速筛选出具有潜在活性的药物候选物。
药物活性预测可以辅助研究人员进行药物分子设计、合成和优化，提高药物研发的效率和成功率。
四、变异分析：变异分析是指通过计算机对不同药物分子的结构和功能进行比较和分析，找出不同的结构和特征对药物活性的贡献，并预测药物分子在不同变异状态下的活性和效果。
变异分析可以帮助研究人员设计更具选择性和效力的药物，提高药物的治疗效果和减少副作用。
综上所述，计算机辅助药物设计是一种基于计算机技术的高效、精确和可靠的药物研发方法。
它通过虚拟筛选、分子对接、药物活性预测和变异分析等技术手段，辅助研究人员进行药物分子的筛选、设计和优化，加快药物研发进程，降低药物研发成本，提高药物的质量和有效性。
计算机
辅助药物设计已经成为现代药物研发的重要工具，对于推动药物研究和开发的进步，有着重要的意义和价值。
计算机辅助药物设计
DOCK
DOCK
DOCK由Kuntz小组于1982年开发，最新版本为DOCK 5.0。DOCK的开发经历了一个由简单到复杂的过程： DOCK1.0考虑的是配体与受体间的刚性形状对接；DOCK2.0引入了“分而治之”算法，提高了计算速度；DOCK 3.0采用分子力场势能函数作为评价函数；DOCK 3.5引入了打分函数优化以及化学性质匹配等；DOCK4.0开始考 虑配体的柔性；DOCK 5.0在前面版本基础上，采用C++语言重新编程实现，并进一步引入GB/SA打分。DOCK程序 现已成功地应用于药物分子设计领域。 Kuntz等利用DOCK程序研究HIV－1蛋白酶，根据分子相似性对剑桥晶体数 据库进行搜寻，得到化合物haloperidol，通过测试，其对 HIV－1蛋白酶的Ki值为100μmol/L；进一步的结构 改造得到化合物thioletal，其IC50高达1 5μmol/L。DesJarlais利用DOCK程序的一个改进版target-DOCK搜寻 HIV－1蛋白酶抑制剂，得到一系列HIV－1蛋白酶抑制剂，其中活性最高的化合物其Ki值为7μmol/L。
活性位点
活性位点
1．活性位点分析法
该方法可以用来探测与生物大分子的活性位点较好地相互作用的原子或者基团。用于分析的探针可以是一些 简单的分子或者碎片，例如水或者苯环，通过分析探针与活性位点的相互作用情况，最终可以找到这些分子或碎 片在活性部位中的可能结合位置。由活性位点分析得到的有关受体结合的信息对于全新药物的设计具有指导性。 活性位点分析软件有DRID、GREEN、HSITE等。另外还有一些基于蒙特卡罗、模拟退火技术的软件如MCSS、HINT、 BUCKETS等。
LUDI
LUDI
LUDI是由Bhöm开发的进行全新药物设计的有力工具，已广泛地被制药公司和科研机构使用，其特点是以蛋 白质三维结构为基础，通过化合物片段自动生长的方法产生候选的药物先导化合物。它可根据用户确定好的蛋白 质受体结合部位的几何形状和物理化学特征（氢键形成能力、疏水作用位点），通过对已有数据库中化合物的筛 选并在此基础上自动生长或连接其他化合物的形式，产生大量候选先导化合物并按评估的分值大小排列，供下一 步筛选；可以对已知的药物分子进行修改，如添加/去除基团、官能团之间的连接等。在受体蛋白质结构未知的情 况下，此模块也可以根据多个已知的同系化合物结构的叠合确定功能团，再根据功能团的空间排列和理化性质推 测可能的蛋白质受体结合部位特征，根据此特征进行新型药物设计。研究人员利用LUDI设计出数十个针对不同疾 病的活性化合物。
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此文档下载后即可编辑计算机辅助药物设计完整版第1章概论一、药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。
计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。
CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。
后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。
（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。
前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。
受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。
后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。
三、计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。
计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。
常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。
计算机辅助药物设计完整版
计算机辅助药物设计完整版计算机辅助药物设计是指利用计算机技术和相关软件工具，通过模拟、预测和优化等方法，辅助药物的设计和研发。
这种方法可以提高药物研发的效率和成功率，降低研发成本，因此受到越来越多的关注和应用。
本文将从计算机辅助药物设计的原理、流程、优势和应用等方面进行介绍。
一、计算机辅助药物设计的原理药物是化学物质，其生物活性和药效取决于其分子结构和化学性质。
计算机辅助药物设计的原理就是利用计算机模拟、预测和优化药物分子的结构和性质，选择最优化合成途径，从而达到优化药效，降低毒副作用和增强药物稳定性等目的。
其核心原理和方法主要包括结构生物信息学、分子模拟、分子对接、药效预测和化合物数据库等。
1.结构生物信息学结构生物信息学是指利用计算机和生物学的理论和方法，对生物分子结构进行分析和预测的学科。
在药物研发中，结构生物信息学主要用于预测药物和蛋白质相互作用的结构，从而找到最优的结合方式，从而增强药效和减少毒副作用。
2.分子模拟分子模拟是指利用计算机模拟药物分子的结构和运动状态，从而预测其生物活性和稳定性等性质。
分子模拟可以分为蒙特卡罗模拟和分子动力学模拟两种类型。
其中，蒙特卡罗模拟主要用于模拟从低能量状态到高能量状态的跃迁过程，分子动力学模拟主要用于模拟药物分子在空间中的运动状态和相互作用。
3.分子对接分子对接是指将药物分子和受体分子进行结合和模拟，预测药物与受体的互作方式和作用位点，从而找到具有高亲和力和选择性的药物分子。
分子对接可以分为基于结构的对接和基于药效的对接两种类型。
其中，基于结构的对接利用药物分子和受体分子的结构信息，模拟两者之间的作用，预测药物的亲和力和选择性。
而基于药效的对接则利用已知的药物分子和受体分子的作用信息，模拟新的药物和受体的结合方式，从而预测新药物的药效。
4.药效预测药效预测是指利用计算机模拟和预测药物分子的活性和毒副作用等生物效应，从而评估药物的药效和安全性。
药效预测可以采用机器学习、深度学习等分析方法，构建药效预测模型，对药物分子进行预测和评估。
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计是一门涉及计算机科学和药学领域的交叉学科。
它的目的是利用计算机技术和算法辅助设计新型药物，提高药物研究效率和成功率。
的研究内容包括分子建模、药效团筛选、数据库检索、虚拟筛选等方面。
一、分子建模分子建模是中的重要环节。
通过分子建模，可以利用计算机构建拟合于生物体内分子的三维结构，探究分子内部的性质和行为规律，加速药物发现的过程。
分子建模主要包括力场建模和量化结构关系（QSAR）建模。
前者是利用与分子内部相互作用有关的物理或化学规律，以及分子力学、量子力学的原理和模型计算分子的构象、电荷分布、能量等相关性质；后者则是根据大量实验数据建立药效团-构效关系模型，预测新化合物的药效或活性。
这些模型都可以与药物研究中的实验分子进行对比，更快速地找到最佳的药物设计方案。
二、药效团筛选药效团是引起疾病治疗效果显著的部分，常常被用作药物研究的起点。
中，药效团筛选是通过计算生物分子与化合物之间的交互作用，找出能够与所需药效团相互作用并有望成为潜在药物分子的化合物。
药效团筛选的方法主要有基于知识的、基于机器学习和基于结构的三种。
基于知识的药效团筛选是依据领域专家的知识和经验来筛选候选药物分子，在识别药效团的同时考虑了分子的限制条件。
基于机器学习的药效团筛选则是利用机器学习算法在大量的分子数据中发现和预测药效团。
基于结构的药效团筛选则是利用结构化数据分析模型分析分子中药效团的空间和电子特性。
三、数据库检索数据库检索是的重要研究方法之一，旨在利用大量已知的分子结构和药理学信息，通过计算机技术寻找与药物研究相似的分子和药效团，发现新型药物并预测其药效。
目前，中常用的数据库包括化合物数据库、蛋白质数据库和药品数据库等。
化合物数据库是研究者能够获取大量化合物的结构信息和物理化学性质，从而为药物设计提供备选分子。
蛋白质数据库是用于建立蛋白质-分子复合物的三维结构模型，并发现有效的分子结合位点和分子靶点。
药品数据库则提供大量已上市药品或处于临床研究中的新型药物的相关信息。
计算机辅助药物设计完整版3篇
计算机辅助药物设计完整版计算机辅助药物设计随着计算机技术的不断发展，计算机辅助药物设计（Computer-aided Drug Design，CADD）已成为了新药研发的重要工具之一。
CADD 是利用计算机模拟、分子模拟、计算化学和生物信息学等技术手段，通过对候选化合物进行分子结构、活性、代谢动力学等方面的计算模拟，预测和优化化合物的药效、副作用等性质，加速新药研发的过程。
CADD 主要分为三个阶段：分子建模、虚拟筛选和药效优化。
分子建模分子建模是CADD的第一步，其目的是利用分子力学或量子力学等计算化学方法建立从分子结构到药效的计算模型。
常用分子力学方法包括分子动力学模拟和分子力场计算，其中分子动力学模拟的计算成本较高，但具有更高的精度和灵活性；分子力场计算的计算速度更快，但具有较低的精度和限制性。
虚拟筛选虚拟筛选是CADD的第二步，其目的是通过计算模拟来预测化合物在特定受体上的亲和力和特异性。
常用的虚拟筛选方法包括分子对接、药物学咨询和基于机器学习的方法。
分子对接是通过计算模拟，预测化合物和受体之间的稳定性和亲和力，从而筛选出具有生物活性的化合物；药物学咨询是基于既有药物的结构和代谢规律，通过机器学习和人工智能等方法来预测候选药物的代谢动力学和药物效能；而基于机器学习的方法则是基于大规模的分子及活性数据，利用计算机学习和预测建立模型，从而实现高效的虚拟筛选。
药效优化药效优化是CADD的第三步，其目的是优化化合物的药效和代谢动力学等性质，从而实现对候选药物的合理设计和改进。
药效优化主要包括合成化学和药物动力学方面的研究。
合成化学方面主要是对药物分子结构进行调整和改进，以实现药效的提高和副作用的降低，同时优化药物分子的性质和输入特性。
药物动力学方面则是通过计算模拟和实验验证，研究药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程，从而预测和优化其药效和安全性。
总的来说，CADD 是新药研发的一项重要科技，它可以辅助药物研究人员进行高通量筛选和设计优化，从而缩短新药研发的周期和降低研发成本。
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计：现代科技助力药物研发的里程碑导言计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）是一种通过计算机技术辅助进行药物研发的方法。
它结合了计算机科学、化学、生物学等学科的知识，利用计算机进行药物分子的建模、虚拟筛选、药效优化等工作，大大加快了药物研发的速度和效率。
本文将探讨计算机辅助药物设计的发展历程、应用领域、优势和挑战，并展望其未来的前景。
一、发展历程计算机辅助药物设计首次出现于20世纪60年代，当时的计算机技术还非常有限。
随着计算机硬件和软件的不断发展，尤其是分子建模、蛋白质结构预测、药物虚拟筛选等方面的突破，计算机辅助药物设计逐渐成为药物研发的重要手段。
二、应用领域1. 药物发现与设计计算机辅助药物设计在药物发现与设计过程中发挥着关键作用。
通过计算机模拟药物分子的构象和生物作用机制，科研人员能够更好地理解药物与靶标之间的相互作用，并针对不同的疾病设计出具有高选择性和高亲和力的候选药物。
这使得药物发现和设计的效率大大提高。
2. 药物剂量优化合理的药物剂量是确保药物治疗效果和安全性的关键。
计算机辅助药物设计可以帮助科研人员在各类药物治疗中确定最佳的给药剂量和方案，从而最大程度地提高药物的疗效和减少不良反应。
3. 药物代谢和动力学研究计算机辅助药物设计可以通过模拟药物在体内的代谢途径和代谢产物的生成，预测药物的体内代谢动力学，进而为药物临床使用和剂量调整提供重要参考。
这有助于提高药物的药效和减少药物在体内的毒副作用。
三、优势和挑战1. 优势计算机辅助药物设计具有许多优势。
首先，它可以在较短的时间内筛选大量的化合物，并预测药物与靶标之间的相互作用。
这在传统的实验方法中是无法实现的。
其次，它能够帮助科研人员更好地理解药物的分子机制，减少实验的盲目性，提高研究的成功率。
最后，计算机辅助药物设计能够减少药物研发过程中的实验成本和风险。
计算机辅助药物设计(完整版)
计算机辅助药物设计完整版第1章概论一、药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。
计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。
CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。
后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。
（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。
前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。
受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。
后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。
三、计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。
计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。
常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design, CADD）是一门结合药理学、化学和计算机科学的跨学科领域，旨在利用计算机技术来加速药物研发过程并提高药物设计的效率和成功率。
背景药物设计是一项耗时耗费巨大的任务。
传统药物设计依赖于试错法和猜测，常常需要数年甚至数十年的时间才能成功开发出新药。
而CADD技术的兴起为药物设计注入了新的活力，为科学家提供了一个更加高效、精准的研发路径。
CADD的原理CADD技术主要包括分子对接、虚拟筛选、分子建模等方法。
通过研究目标蛋白结构和药物分子结构，利用计算机模拟技术，可以快速筛选出具有治疗作用的潜在药物分子。
这样的预测和筛选过程可以大大减少实验室中的试验次数，缩短药物研发周期，降低开发成本。
应用领域CADD技术广泛应用于药物研发领域。
通过分析药物-蛋白相互作用、分子结构优化等方式，科研人员可以按照需要设计出更加有效的药物分子。
同时，CADD技术还可以用于药物副作用的预测、药物再利用、药物靶标发现等方面。
未来展望随着计算机技术的不断发展，CADD技术也将迎来更广阔的应用前景。
人工智能等新技术的引入将进一步提高药物设计的准确性和效率，有望为药物研发领域带来革命性的变革。
相信在不久的将来，CADD技术将成为药物研究领域的重要工具，为人类健康带来更多福祉。
这篇文档简要介绍了计算机辅助药物设计的背景、原理、应用领域以及未来展望。
CADD技术的发展为药物研究提供了一种高效、准确的设计方法，预示着药物设计领域将迎来更多创新和突破。
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计的原理
要点一
分子模拟
CADD利用分子模拟技术来预测药物 与靶点之间的相互作用。通过模拟药 物分子在靶点上的结合模式和相互作 用，可以评估药物的亲和力、选择性 以及潜在的副作用。
要点二
数据库搜索
CADD还利用数据库搜索技术来寻找 与特定靶点结合的候选药物分子。通 过对大型化合物库进行筛选，可以快 速识别具有潜在活性的化合物，从而 缩小药物发现的范围。
要点三
机器学习与人工智能
CADD还结合了机器学习和人工智能 技术，通过分析已知活性化合物和结 构数据来预测新药物的活性。这些方 法有助于发现具有潜在疗效的新药候 选者，并预测其可能的副作用和 ADME性质。
抗菌药物设计
针对细菌的耐药性，通过计算机辅助药物设计技术，研发新型抗菌药物，以克 服现有抗菌药物的耐药性问题。
基于结构的药物设计
蛋白质结构预测
利用计算机辅助药物设计技术，预测蛋白质的三维结构，为药物设计提供关键的 靶点信息。
药物与靶点相互作用
通过模拟药物分子与靶点分子的相互作用，预测药物的活性及选择性，为新药研 发提供理论支持。
计算机辅助药物设计的方法
虚拟筛选
虚拟筛选是一种在计算机上进行的药物筛选方法，通过大规模搜索化合物库来寻找与靶点 结合的候选药物分子。这种方法可以快速缩小候选药物的规模，提高实验的效率和成功率 。
结构基药设计
结构基药设计是基于已知靶点结构信息进行药物设计的方法。通过分析靶点的三维结构， 可以预测和优化药物分子与靶点的结合模式和相互作用，从而设计出具有更高活性和选择 性的药物。
计算机辅助药物设计
晶体结构测定理论的发展和测定、计算方法 的计算机化，使生物学等学科真正地进入分 子水平，在计算机辅助三维药物分子设计中 起到关键作用。
蛋白质晶体学除了能得到蛋白质结晶外，也 能得到蛋白－配基复合物的结晶。通过共结 晶和结晶浸润技术，X射线晶体学可以测定 配基－受体复合物的晶体结构，如酶与酶抑 制剂的复合物，这样可了解到药物和受体相 互作用的三维模型，对药物设计提供详细和 确实的论据。
(1). 天然氨基酸
L-氨基酸和二肽在体内可被主动转运。
O
O
R= COCHCH3 枯草杆菌溶素
H
NH2
CH2 C COOH
H
NHR
抗芽孢菌素
(2). 磷酸基
磷酸基是构成核酸的组分之一。药物分子 中含磷酸或膦酸基团可有助于向细胞内 转运。
NH2
O
N
N
H3C
P OH
O OH
NN
O
O P OH
磷霉素
阿地弗韦
例：钙离子通道拮抗剂—硝苯地平
苯环邻位取代基的位阻效应使苯环处于 同二氢吡啶环呈垂直构象。
H3COOC H3C
NO2 COOCH3
N H
CH3
N H
二氢吡啶类的构象图
R H
维甲酸及其类似物的构象
维甲酸类诱导细胞分化作用，必需满足以 下条件：
a. 分子的一端为疏水性部分，并有一定位 阻
b. 分子的另一端为极性基团 c. 疏水性部分和极性基团由共轭多烯连接
利用拓扑学原理描述反映化合物分支程 度的分支指数与化合物某些性质的线性关系 。
4).模式识别法(图像识别）
即通过运用统计方法、数值计算、决策理 论和几何图形分析等手段，对样本的性质、 行为或归属进行鉴别和分类。
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计是利用计算机技术和工具来辅助药物
设计和发现新药物的过程。
它基于计算机模拟、分子建模、虚拟筛选、数据库挖掘等技术，能够在分子水平上预测化
合物的生物活性、药效、毒性等特性，以加速药物发现和
开发过程。
计算机辅助药物设计的具体步骤包括：
1. 靶点识别和验证：利用计算机分析和模拟技术，确定与
疾病相关的蛋白质靶点，并验证其在疾病发生发展中的作用。
2. 药物分子设计和模拟：通过计算机辅助药物分子设计软件，设计和优化具有理想生物活性和药代动力学性质的化
合物结构，并通过计算机模拟预测其与靶点的结合模式。
3. 虚拟筛选和数据库挖掘：利用计算机虚拟筛选方法，从
海量的化合物库和已知药物数据库中筛选出具有潜在药物
活性的化合物，并通过计算机模拟预测其潜在的药物效果。
4. 包装药物设计和优化：通过计算机辅助药物包装设计，
优化药物的药物代谢、药动学和药物安全性等性质，提高
药物的疗效和减轻不良反应。
5. 药物活性预测和验证：通过计算机辅助预测方法，预测药物的生物活性、药效和毒性等特性，并进行验证和实验验证。
计算机辅助药物设计可以提高药物发现和开发的效率，减少研发成本，并加快新药物的上市速度。
同时，它也为药物个体化治疗和精准医疗提供了技术支持。
计算机药物辅助设计
计算机药物辅助设计药物辅助设计（Computer-Aided Drug Design, CADD）是一种利用计算机科学和生物信息学技术来加速药物研发过程的方法。
它结合了分子建模、计算机模拟和数据库挖掘等技术，可帮助药物研究人员预测分子的活性，优化药物设计以及筛选潜在药物候选。
CADD主要包括以下几个方面的内容：1. 分子建模和计算机模拟分子建模是指通过化学信息学方法来描述和生成分子结构的过程。
在药物研发中，可以使用分子力学、量子力学等计算方法来预测分子的物理性质和反应行为。
计算机模拟是指通过计算机程序模拟和预测分子在生物体内的行为和相互作用。
常用的计算方法包括分子动力学模拟、蒙特卡罗模拟等。
这些方法可以帮助研究人员了解药物分子与生物体的相互作用机制，进而指导药物设计和优化过程。
2. 三维药物靶点结构预测与识别药物研发的关键是找到适合的药物靶点，以实现药物与生物体的特异性相互作用。
计算机辅助技术可以通过基于序列相似性、结构模拟和数据库挖掘等方法，预测药物靶点的三维结构或识别潜在的药物靶点。
这有助于研究人员更好地理解药物与靶点之间的相互作用，并设计更具方向性的药物分子。
3. 药物分子库的建立与筛选在药物研发过程中，建立一个可靠、多样性的药物分子库非常重要。
计算机辅助技术可以通过分析已知的活性药物分子结构，设计新的药物分子或改造现有的药物结构，进而建立药物分子库。
同时，计算机辅助筛选（Virtual Screening）技术可以通过预测工具，快速筛选大规模的化合物库，从中筛选出具有潜在活性的合适候选分子。
4. 量化构效关系（QSAR）与定量构效关系（QSPR）研究量化构效关系（QSAR）和定量构效关系（QSPR）是一种通过数学和统计的方法，建立药物分子结构与其生物活性或物化性质之间的关系。
通过分析已有的实验数据，建立模型，可以预测和优化化合物的性质和活性。
这种方法可以在早期药物设计中预测药物的活性，加速药物筛选和开发过程。
计算机辅助药物设计(完整版)
计算机辅助药物设计完整版第1章概论一、药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。
计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。
CADD通过源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。
后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。
（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。
前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。
受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。
后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。
三、计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。
计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。
常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。
计算机辅助药物设计(完整版)
计算机辅助药物设计(完整版)计算机辅助药物设计药物设计是一个十分复杂的过程，涉及到许多方面的知识和技术。
而计算机辅助药物设计技术的出现，为药物设计师带来了许多方便和机遇，大大提高了药物研发的速度和效率。
一、计算机辅助药物设计的意义药物设计是发现、开发和改良药物的过程，其目的是为了使药物更加有效地治疗疾病，并尽量减少其所产生的副作用。
而计算机在药物设计中的应用，主要体现在以下几个方面：1、快速筛选药物设计师可以使用计算机模拟技术来预测药物分子与生物体分子之间的相互作用，从而快速地筛选潜在的药物分子，大大减少了繁琐的实验过程和时间。
2、节约成本计算机模拟技术不仅可以提高药物设计效率，降低药物研发周期，还能够降低研发成本。
由于计算机模拟技术可预测药物的分子结构，因此无需花费大量费用和时间制备反复试验所需的批量药物分子。
3、优化药物分子计算机辅助药物设计还可以优化药物分子结构，使药物分子的生物活性以及药效更加准确、稳定和明显，从而提高药物治疗效果。
二、计算机辅助药物设计技术计算机辅助药物设计技术主要包括分子模拟、药物分子的虚拟筛选和分子对接技术等。
1、分子模拟分子模拟技术是基于计算机数值计算方法来对化学反应进行模拟和预测，分子模拟技术主要包括量子力学计算和分子力学计算两种方法。
其中，量子力学计算可以预测分子中原子和分子间的电子结构、结合能，分子力学计算则可以对大分子体系进行计算，包括构象搜索、分子优化和分子动力学模拟等。
2、药物分子的虚拟筛选药物分子的虚拟筛选可以应用大量的计算机程序来评估分子识别过程和化合物相互作用，从而进行优化。
通过药物分子的虚拟筛选，可以快速评估某个化合物在目标受体中的作用，并预测其与相关受体的亲和力。
药物分子的虚拟筛选还可以快速地确定药物分子的最优化设计方案。
3、分子对接技术分子对接技术是利用计算机模拟技术来预测化合物在蛋白受体中的结合方式和结合能力，从而确定合理的化合物设计方案。
计算机药物辅助设计
计算机药物辅助设计计算机药物辅助设计(Computer-Aided Drug Design,CAD-D)是利用计算机技术和数学算法进行药物设计和分析的一种技术,能够大大提高药物研发效率和准确性,为药物发现、个性化治疗和药物优化提供支持。
CAD-D技术的核心是计算机辅助药物建模(Computer-Aided Drug Modeling,CAD),利用生物分子的结构和动力学特性,通过数学模型和模拟方法,预测药物的作用机制、药物分子与生物分子相互作用的能力、药物的释放和代谢途径等,为药物设计和优化提供基础。
CAD-D技术在药物研发中具有广泛的应用,包括药物分子的结构预测、药物设计、药物筛选、药物优化和药物剂量估计等方面。
例如,通过CAD技术可以快速构建药物分子的三维模型,进行药物相互作用分析和动力学模拟,预测药物的疗效和安全性,从而筛选出具有潜力的药物分子。
此外,CAD-D技术还可以用于个性化治疗,通过预测不同药物分子与生物分子的相互作用,为特定疾病的患者提供最佳的治疗方案。
除了药物设计外,CAD-D技术还可以应用于其他领域,如生物材料建模、生物信息学、药物代谢动力学等。
在生物材料建模中,CAD-D技术可以利用计算机模拟方法设计和优化生物材料的性能,如药物释放系统、生物相容性等。
在生物信息学中,CAD-D技术可以帮助研究人员快速构建复杂的生物信息学数据库,进行基因表达、蛋白质结构预测等。
在药物代谢动力学中,CAD-D技术可以预测药物在生物体内的代谢途径和代谢产物,为药物代谢动力学研究和药物设计提供支持。
总之,CAD-D技术是一种高效、精确的药物研发技术,能够大大提高药物设计和开发的效率和质量,为临床药物开发提供支持。
随着计算机技术和数学算法的不断发展,CAD-D技术将会越来越成熟和普及,为医学发展做出更大的贡献。
计算机辅助药物设计导论
计算机辅助药物设计导论
计算机辅助药物设计是将计算机科学的方法应用于药物设计过程中，以提高药物发现的效率和成功率。
其主要包括分子建模、特征提取、动力学模拟、虚拟筛选等技术。
这些技术通过数学模型和计算机算法，在药物设计过程中发挥重要作用。
分子建模是药物设计的重要环节之一，它通过构建分子结构模型，对分子的性质和活性进行研究预测。
常用的分子建模方法包括分子力学、量子力学、分子对接和分子动力学模拟等。
特征提取是指从海量的分子结构中提取特征，用于评估分子的性质和活性。
常用的特征提取方法包括分子指纹、分子描述符和分子图谱等。
动力学模拟是一种通过计算模拟分子运动和相互作用的方法，用于预测分子的性质和活性。
虚拟筛选是一种通过计算机模拟和分析分子的性质和活性，筛选出潜在药物分子的方法。
虚拟筛选不仅可以提高药物发现的效率，还可以减少实验成本和时间。
综上所述，计算机辅助药物设计是将计算机科学的方法应用于药物设计过程中，以提高药物发现的效率和成功率。
它包括分子建模、特征提取、动力学模拟、虚拟筛选等技术。
这些技术通过数学模型和计算机算法，在药物设计过程中发挥重要作用，是现代药物研究不可或缺的一部分。
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钥锁模型－－－刚性结构
药物和受体相互作用的因素：
疏水键、静电引力、氢键和螯合键－－主要结合力 静电斥力和立体位阻使药物和受体相互排斥
蛋白质所固有的三维结构，决定这些力的结合方式和结合能力
蛋白质分子中氨基酸残基维系着活性部位的特异性排列，尽管只 有少数的氨基酸参与特异性结合，但是远离受点的基团在决定空 间结构中也起一定的作用
二维定量构效关系（2D-QSAR）
1868年Crum-Brown和Fraser发表了QSAR方面的第一个方 程Ф=f（C） 随后的几十年，亲脂性和生物效应、毒性、麻醉活性以及其他 非特异性生物活性的线性关系被发现 20世纪60年代，Hansch-Fujita发现活性与疏水参数、电性 参数和立体参数相关，提出Hansch方程: log(1/C) = -k1π2+k2π+k3+k4ES+kS 注：C为化合物产生指定生物效应物质量的浓度； π 、、ES 分别表示疏水性参数、电性参数和立体参数； k代表各项因素 贡献大小的系数
国内－－中国科学院上海药物研究所和生物物理研究所、中国科学 技术大学计算机分子设计实验室、北京大学化学系、北京军科院等
CADD的作用
大大加速了研制新药的速度，节省了新药开发工作的人力、物 力和财力，因为它从理论的角度出发，可避免以前研究中一定 程度的盲目性，能进行直观的设计，指导人们有目的地开发新 药 以美国Structure Bioinformatics Inc.(SBI)提供的数据为例，平均 每个新靶点需筛选10万个化合物，传统药物设计命中率在0.1～ 0.01％，而以计算机辅助进行药物设计，其命中率可提高到5 ％～20％，可以减少99.9％的费用 应用CADD成功设计出新型药物的例子很多，eg：治疗青光眼 的碳酸酶抑制剂多佐拉米（Dorzolamid）、HIV蛋白酶抑制剂 类抗艾滋病药物扎那米韦（Zanamivir）等，而进入临床研究阶 段的药物更多
O HN O N H O N CH2CH2Cl CH2CH2Cl
嘧啶氮芥
毒性基团
药效基团所产生的生物效应为毒性反应，毒性基团往往存在于癌 细胞的化疗药物中，其毒性选择性越好，则越安全 可能致癌基团： 环氧化合物和可以生成正碳的基团，如芳基、烯基、炔基、环丙基及含
杂原子的类似物
第二节 CADD的理论基础
药物作用的分子药理学基础（受体学说）
受点：
也称结合位点，是配基和受体发生分子间相互作用而结合 的 部位，有着十分复杂的作用和空间特征
诱导契合：
Koshland认为结晶状态的酶受点形状与底物的形状不一定是 互补的，在酶和底物相互作用时，具有柔性或可塑性的酶活性中心 受底物的诱导而发生构象的变化，产生互补性的契合，而且这种构 象的诱导变化是可逆的。 如蛋白质大分子，为柔性结构，可通过自身的变化，开启或关 闭与其他分子结合的部位，从而产生一系列的生物效应。
药效基团
• 亦称药效团，指一系列生物活性分子所共有的、对药物 活性起决定作用的结构特征，如氢键供体和接纳体、正 负电荷和疏水基团为典型的结构特征，常见的有杂原子、 极性官能团、芳香环，如N、O、OH、COOH等
H
H N
SO2NH
R
• 磺胺类抗菌药的药效基团为对氨基苯磺酰胺结构，改变 此结构，则活性将降低或消失
CADD是近年来发展起来的研究与开发新药的一种崭 新技术，以数学、药物化学、生物化学、分子生物学、 分子药理学、结构化学、结构生物学、细胞生物学等 学科为基础，以量子化学、分子力学和分子动力学等 为理论依据，借助计算机数值计算和逻辑判断、数据 库、图形学、人工智能等处理技术，进行合理的药物 设计。
第五章 计算机辅助药物设计
16/03/2005
参考书
仇辍百等. 药物设计学. 北京: 高等教育出版 社,1999, 11 陈凯先等. 计算机辅助药物设计—原理、方法及 应用. 上海: 上海科学技术出版社, 2000, 10. 叶德泳等.计算机辅助药物设计导论. 北京：化学 工业出版社, 2004, 1 徐筱杰等.计算机辅助药物分子设计.北京：化学 工业出版社, 2004,7.
二氢吡啶类钙通道阻断剂（DHPs）与受体的结合活性如下：
Log(1/C) = 7.566+2.238B1o,m-0.479Lm-1.288B1p+1.948m
O，m取代基的最小宽度参数B1增大可使活性增强，但间位取代基的长 度参数L增大则使生物活性减弱 P取代基的长度或最小宽度增加均使生物活性减弱 m可有吸电子基团，但是m的取代基不宜过大，而对位则不应有取代基 另有研究表明，o取代基疏水性大、p位疏水性小对生物活性有利
故推测钙通道阻断剂与受体结合的模型如下：
X(o,m,p) H3CO2C H3C N CO2CH3 CH3
三维构效关系方法（3D-QSAR）
20世纪80年代中期由Cramer提出，以配体和受体
的三维结构为基础，根据分子的内能变化和分子间相
互作用能的变化来定量地分析三维结构与生物活性间 的关系。
分子形状分析法（molecular shape analysis，MSA) 距离几何法（Distance geometry，DG） 比较分子力场分析法（Comparative of Molecular Field Analysis，CoMFA）
药动基团
药物中参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程 的基团，本身不具有显著的生物活性，只决定药物的药动学性质， 当它和药效团组合就很可能产生一个疗效优良的药物 据统计，在临床上进行试验研究的化合物中，大约有1/3因为药 动学性质不适宜而不能发展成为新药，在进入临床研究前作 ADME评价，减少药物开发的风险 药动基团通常是模拟自然界存在的物质，如氨基酸、磷酸基、糖 基等生物代谢基本物质，使药物分子具有类似天然物质被转运的 性质，改变药物在体内的转运，增强靶向性 如氮芥与氨基酸、糖类、甾体、嘌呤、嘧啶或单克隆抗体等结合， 靶向性增强、抗肿瘤活性增强、毒性降低
比较分子力场分析法（CoMFA）
药物分子与受体之间的可逆相互作用主要是通过非共价 结合，如范德华作用、静电作用、氢键作用和疏水作用等实 现的。作用于同一受体的一系列药物分子，它们与受体之间 的各种作用力场应该有一定的相似性。这样，在不了解受体 三维结构的情况下，研究这些药物分子周围的力场分布，并 把它们与药物分子活性定量地联系起来，既可以推测受体的 某些性质，又可以依此建立一个定量模型，设计新化合物， 并定量地预测化合物的活性。Biblioteka 重大突破：计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计将合理药物设计的思路
与方法计算机化，综合和借助多学科的先进技术、
方法和成果，为合理药物设计提供强有力的基本 工具和手段，离开计算机的辅助，合理药物设计
是寸步难行的。
第一节 计算机辅助药物设计概述
Computer-Aided Drug Design（CADD）
药物的化学结构与生物活性的关系（SAR）
概念： 构效关系（SAR): 药物的化学结构和生物活性之间的关系－－－
药物设计学的基础 药物效应动力学－－生物活性的变化使生物系统的状态发生改变 药物代谢动力学－－药物在生物系统内发生的位臵上和分子结构上 的变化 目的： 获得药物的生物活性与其结构间依赖关系的规律，以便能解析和认 识药物的作用机理和作用方式，预测某一化合物的生物活性 意义： 可为有效地研究药物作用规律以及合理地设计新药提供理论依据和 实际指导，如诺氟沙星－－1978年日本杏林公司采用定量构效关系设 计并上市的新药
药物发现
药物开发
药物应用
药物发现
药物筛选 药物分子设计 获取药物分子
临床前研究
普通药理学研究 药效动力学研究 药代动力学研究 毒理学研究
临床研究与应用
I 期临床研究 II期临床研究 III期临床研究 不良反应监测
图1 新药研究的基本过程
Drug Design Process
TRIPOS BIOTECH
N-氧化剂、N-羟胺、胺类及在体内能转化为胺的物质
烷基硫酸酯或磺酸酯 -内酯和醌类 可生成正碳或自由基的某些卤代烷，含卤芳烃及含卤硝基芳烃
－－－有助于我们在设计新分子时避免引入一些可能引起毒性、致 癌、致突变的基团
药效构象 活性构象≠最低能量构象
定量构效关系（QSAR）
利用理论计算和统计分析工具来研究系列化合物结构（二维 结构、三维结构和电子结构）与其生物效应（如药物的活性、 毒性、药效学性质、药物代谢动力学参数和生物利用度等） 之间的关系，结构特征以理化参数、分子拓扑参数、量子化 学指数或结构碎片指数来表示，用数理统计的方法进行数据 回归分析，并以数学模型表达和概括出量变规律 生物效应的大小以产生标准生物效应时药物的摩尔剂量或 摩尔浓度的负对数[log(1/C)]来表示 标准生物效应多采用剂量－效应曲线的敏感部位，如IC50， LD50，ED50
三维药效基团模型
三维结构已知的受体，可以分析受体接合部位的 作用方式和空间特征，建立起药物的三维药效基 团，并根据结构和空间互补的原则，能推断配体 的结构和形状；或根据已知复合物的三维结构直 接分析药效基团
三维结构未知的受体，可以利用分子模型技术， 根据一系列活性分子的结构信息，进行SAR研究， 总结出一些对活性至关重要的原子和基团及其空 间关系，模建3D药效基团模型
CADD的产生
1964年，Hansch建立定量关系，计算机开始介入药物设计领域 －－－计算功能，非真正意义上的辅助 20世纪70年代， CADD产生－－－计算机科学的不断进步以及 量子化学、分子力学、分子动力学与药学学科的渗透，使计算 机科学中的数据库。图形学及人工智能广泛应用于药物分子和 生物大分子的三维结构研究，为构象分析、二者作用模式认定、 机理推测以及构效关系研究等提供了先进的手段和方法 20世纪80年代末特别到了90年代，由于生物大分子结构测定技 术和计算机技术的进步，CADD快速发展，日益成熟－－－ CADD已经从基础理论的研究开始过渡到实际应用的阶段，各 种CADD参与设计的药物已经相继上市或进入临床研究阶段